Doença de Charcot-Marie-Tooth
(Tipo 1A)
Camila Maria dos Santos Rodrigues
UNIRIO – Medicina
Genética II
07/06/2010
Caso Clínico
Nos últimos anos, J.T., uma mulher de 18 anos de idade,
observou um declínio progressivo na sua força, resistência e
capacidade de correr e andar. Também reclamou de
freqüentes cãibras nas pernas, que pioravam com o frio, e
recentemente, dificuldade de passar por cima de objetos e
de subir escadas. Nega doenças pregressas. Nenhum outro
membro da família teve distúrbios semelhantes. Ao exame,
J.T. estava magra e apresentava atrofia na parte inferior das
pernas, leve fraqueza na extensão e flexão do tornozelo,
ausência de reflexos no mesmo, reflexos patelares
reduzidos, andar eqüino e aumento dos nervos peroneais.
Tinha dificuldade de andar na ponta dos pés e não
conseguia andar com os calcanhares. Os achados no
exame físico foram normais sob os demais aspectos.
Princípios
Heterogeneidade Genética.
Dosagem Gênica.
Recombinação entre seqüências de DNA repetidas.
Principais Características
Fenotípicas
Idade de início: da infância à idade adulta.
Fraqueza distal progressiva.
Perda muscular distal.
Hiporreflexia.
Etiologia e Epidemiologia
Os distúrbios de CMT são um grupo geneticamente
heterogêneo de neuropatias hereditárias que se
caracterizam por polineuropatias motoras e sensoriais
crônicas.
A CMT foi subdividida de acordo com os padrões de
herança, alterações neuropatológicas e características
clínicas.
Etiologia e Epidemiologia
A CMT é uma polineuropatia desmielinizante Autossômica
Dominante com penetrância quase completa.
Prevalência de 15:100.000 e também é geneticamente
heterogênea sem predileção por raça ou sexo.
A CMT 1A representa 70 a 80% da CMT1 e é causada pela
dosagem aumentada do PMP22 secundária à duplicação
desse gene no cromossomo 17.
As mutações “de novo” representam 20 a 33% da CMT1A;
destas, mais de 90% surgem na meiose masculina.
Patogenia
A PMP22 é uma glicoproteína de membrana. No SNP, é
encontrada na mielina compacta. Sua função ainda não foi
elucidada, mas tudo indica que ela exerce função-chave na
compactação da mielina (necessária para a manutenção do
citoesqueleto).
Mutações em PMP22 causam polineuropatia
desmielinizante periférica. Isso decorre da duplicação da
banda p11.2 do cromossomo 17 (aumento da dosagem
gênica em PMP22).
Desse modo, na Meiose pode haver um crossing over
desigual e formação de uma cromátide com duplicação e
outra com deleção recíproca.
Patogenia
O indivíduo que herda uma cromátide com a duplicação terá
três cópias do gene PMP22; assim, terá sua expressão
exacerbada.
Assim, há a INCAPACIDADE DE FORMAR E MANTER A
MIELINA COMPACTA!
O mecanismo pelo qual a expressão exacerbada de PMP22
causa processo patológico ainda é incerto.
Quadro Clínico
A gravidade, o início dos sintomas e a progressão da
doença varia acentuadamente entre as famílias e dentro
delas.
Os sintomas geralmente iniciam nas duas primeiras décadas
de vida; o início depois dos 30 anos é raro.
Há diminuição da densidade da fibra nervosa dependente da
idade.
Os sintomas começam insidiosamente com fraqueza e
atrofia de progressão lenta dos músculos distais da perna e
deterioração sensorial leve (desnervação muscular
secundária à degeneração axonal).
Quadro Clínico
A fraqueza de pés e pernas leva a anomalias da marcha, pé
caído, pés cavos, dedos em martelo e perda do equilíbrio.
Raramente provoca perda da capacidade de andar.
A fraqueza dos músculos intrínsecos das mãos ocorre tarde
no curso da doença e, nos casos graves, causa mão em
garra devido ao desequilíbrio de forças entre os músculos
flexores e extensores.
Outros achados incluem reflexos reduzidos ou ausentes,
ataxia ou tremores, escoliose e nervos periféricos
aumentados e palpáveis.
Diagnóstico
Quadro Clínico e História Familiar.
Estudo Eletrofisiológico: Teste de Velocidade de Condução
Nervosa (NCVs) – Normal > 43m/s e na CMT1A –
Diminuição uniforme das NCVs em todos os nervos e
segmentos dos nervos.
Estudo Patológico: Biópsia de nervo: Casos Leves
(Desmielinização segmentada e Hipertrofia da bainha de
mielina) / Casos Graves (Escassez difusa de mielina) Ambos sem inflamação.
Estudo Genético: Teste Genético detecta a duplicação em
PMP22 – Diagnóstico Confirmatório!
De volta ao Caso Clínico...
O médico solicitou vários estudos, incluindo o NCV. Seu
NCV foi anormal (médio foi de 25 m/s). O resultado de uma
biópsia mostrou uma desmielinização segmentar, com
hipertrofia da bainha de mielina sem evidência de
inflamação. O médico explicou que os resultados eram
fortemente sugestivos de uma neuropatia desmielinizante,
tal como a CMT1A. Sabendo que a causa mais comum para
essa doença é a duplicação PMP22, o médico pediu um
exame para esta duplicação. Esse exame confirmou que J.T.
tinha um alelo duplicado PMP22 e portanto tinha CMT1A.
Tratamento
O Tratamento é focado no controle sintomático, pois
atualmente não existem terapias curativas para CMT1.
A Terapia possui três estágios: Exercícios de musculação e
de alongamento; Uso de órteses e talas de adaptação
especial; Cirurgia ortopédica.
Nos casos mais graves recomendam-se bengalas,
andadores ou até mesmo cadeiras de rodas.
Aconselhar todos os pacientes a evitarem medicamentos
e/ou produtos químicos neurotóxicos.
Aconselhamento Genético
Como a duplicação do PMP22 e a maioria das mutações
pontuais em PMP22 são Autossômicas Dominantes e
(quase) completamente penetrantes, cada filho de um
genitor afetado tem 50% de chance de desenvolver CMT1A.
A expressividade variável da doença, no entanto, torna
impossível predizer a gravidade da mesma.
Referências Bibliográficas
Livro: Genética Médica, Thompson & Thompson, Editora
Saunders Elsevier, Tradução da 7ª Edição.
Livro: Harrison, Medicina Interna, Mac Graw Hill, Tradução
da 17ª Edição, Volume I.
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/genereviews
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