Universidade Federal de São Paulo
Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias – DIPA
Curso de Pós-graduação: Infecções em Transplantes
Tema:
Aids e TRANSPLANTES
Érika Ferrari
Graziela Lanzara
Sônia Hidalgo
Cristiano Teodoro
Fábio Nogui
Tópicos a serem discutidos
1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+
- Tx Ortotópico de Fígado em Aids
2 – Transplantes em Aids:
- Rim
- Coração
- Medula Óssea
- Xenotransplante
3 – Drogas Imunossupressoras x HAART.
4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.
Racional para Transplantes
em Pacientes HIV+
Graziela Lanzara
www.03_infection.com
Era pré-HAART:
Escassez de órgãos x doença terminal;
-
Progressão da doença com imunossupressores;
-
Centros de transplante renal dos EUA, 1997:
- 88% não transplantariam pacientes HIV+.
Spital A, Transplantation 1998.
Era pós-HAART: a partir de 1997.
Mudança de doença terminal para doença crônica;
- Redução dramática na mortalidade por doenças
relacionadas à AIDS.
(Palella FJ, et al. N Engl J Med 1998)
- Número crescente de pacientes HIV+ candidatos ao
transplante.
(SD, et al. N Engl J Med 2002)
- Grande avanço no entendimento da doença e tratamento.
Era pós-HAART: a partir de 1997.
Mudança de doença terminal para doença crônica;
- Agentes imunossupressores:
- Estudos: reservatórios do HIV.
(Margolis D, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 1999).
- Efeito Terapêutico com a HAART.
(Calabrese LH, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002).
(Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002).
Hoje:
- The United Network for Organ Sharing (UNOS):
- Candidato ao transplante HIV+ assintomático não
deve ser excluído.
- Recentemente:
- Transplante em pacientes com doença avançada:
resultados preliminares encorajadores.
(Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003).
(Calabrese LH, et al. N Engl J Med 2003).
-No Brasil:
- Pacientes HIV+ excluídos.
Segurança e eficácia do transplante em
pacientes HIV+

Cirurgia de grande porte;

Sobrevivência do enxerto;

Interações: HAART x imunossupressores.
Era pré-HAART:

Pacientes sem diagnóstico ou infecção peri-transplante;

Revisão 88 casos Tx renal: 28% desenvolveram AIDS, destes
72% óbito em 37 meses. Entretanto: 75% dos rins tinham função
normal em 31 meses.
(Erice A, et al. Rev Infect Dis 1991).

Revisão 11 casos Tx hepático: 82% desenvolveram AIDS, 27%
óbito. Taxa de sobrevivência em 7 anos = 36%
(Bouscarat, et al. Clin Infect Dis 1994).
Segurança e eficácia do transplante em
pacientes HIV+
Era HAART:

Dados preliminares;

Coorte prospectiva, 14 centros (Roland ME, et al., 2002):

41 pacientes;

22 transplante renal:

•
Doença renal terminal por DM2, HAS ou HIV.
•
19 co-infectados com HCV.
19 transplante hepático:
•

15 co-infectado HCV ou HBV ou ambos.
Follow-up 279 dias.
Impacto da Infecção pelo HIV na Rejeição do Enxerto
- Resposta alterada á estimulação alogênica:

Menos medicação imunossupressiva seria suficiente;

Existe rejeição (Roland ME & Stock PJ, Transplantation 2003);

Anticorpos anti-linfócitos: cautela nos pacientes HIV+
Doenças oportunistas e malignas no pós-transplante
no contexto da infecção pelo HIV.
- Preocupação especial: CMV, EBV, HSV-1, HSV-2, HHV-6 e HHV-8:
(Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001).




Vírus latentes: reativação e replicação;

Vigilância e profilaxia;
CMV:

HIV+: retinite.

Pós-Tx: pneumonite, colite e hepatite.
EBV:

HIV+: linfoma de SNC.

Pós-Tx: doença linfoproliferativa.
HHV- 8: Sarcoma de Kaposi.
Doenças oportunistas e malignas no pós-transplante
no contexto da infecção pelo HIV.

Outros vírus: poliomavírus e HPV:

HPV: alto risco de neoplasias associadas

HAART: não diminuiu incidência de neoplasias anais e cervicais
(Palefsky JM, et al. J Acquir Immune Defic SyndrI 2001).


HIV + Imunossupressão = curso acelerado de neoplasias.
Outras IO:
(Fishman JA & Rubin RH, Transplant Proc 2001).

Fungos:
pneumocistose,
criptococose;

Micobactérias;

Parasitas: toxoplasma, criptosporidium, leishmania.
histoplasmose,
candidíase,
Transplante Ortotópico
de Fígado em
Pacientes HIV+
www.03_infection.com
Causas de Insuficiência Hepática
nos Pacientes HIV+
- Co-infecção:


Hepatite C crônica: 30%

Hepatite B crônica: 9%
Óbitos por Insuf. Hepática: 45% entre 1998-99 x 11,5% em 1991.
(Bica I, et al. Clin Infect Dis 2001).

Curso acelerado da doença hepática.
(Sulkowski MS & Thomas DL, Ann Intern Med 2003).
Causas de Insuficiência Hepática
nos Pacientes HIV+
- Co-infecção HIV-HCV:

CD4+ < 500 = 3x mais chance de cirrose
(PUOTI et al., 2001).

hepatite C = infecção oportunista
(LESENS et al., 1999).

em 10 a 15 anos: 15 a 25% cirrose X 2 a 6%
(ROCKSTROH & SPENGLER., 2004).
Causas de Insuficiência Hepática
nos Pacientes HIV+

Tempo de progressão para cirrose: de 30 anos para 7 anos;
(POL et al., 1998; SOTO et al., 1997).

Carcinoma hepatocelular: idades mais precoces e com tempo de
evolução menor de hepatite C;
(GARCIA-SAMANIEGO et al., 2001).

Taxa de clearance espontâneo do HCV: de 14,3% para 2,5%
(DAAR et al., 2001).
Causas de Insuficiência Hepática
nos Pacientes HIV+

 incidência e progressão
relacionadas ao HCV.
das
doenças
extra-hepáticas
(MONGA et al., 2001).

Risco de hepatotoxicidade ao HAART.
(Sulkowski MS, et al. JAMA 2000).

Transplante: única opção terapêutica insuf. hepática.
Indicações de Transplante de Fígado

“Timing” ideal ainda desconhecido;
(Samuel D. et al., J Hepatol 2003).

Child-Pugh e Meld (Model for end-stage liver disease): não validados
para pacientes HIV-positivos
(Wiesner R, et al. Gastroenterology 2003).
Critérios para Transplante de Fígado
em Indivíduos HIV+

Sem infecção oportunista prévia;

CD4 > 100 céls/mm3
(Roland ME, 2002).

CD4 > 200 céls/mm
(Samuel D. et al., 2003).
Critérios para Transplante de Fígado
em Indivíduos HIV+

HIV RNA < 50 cópias/ml;

Exceção: pacientes com carga viral detectável por intolerância
ao HAART devido hepatotoxicidade.
(Roland ME, 2002).

Aconselhável: genotipagem/fenotipagem pré-transplante para
avaliar o risco de falha terapêutica e opções de esquema de
resgate.
(Samuel D. et al., 2003).
Casuística e Outcome
(Rockstroh JK & Spengler U; Lancet Infect Dis 2004).
Casuística e Outcome

Dados iniciais: sem aceleração do curso do HIV;


Roland ME e Samuel D: CD4 e CV estáveis, sem IO.
Maiores desafios:

recorrência do HCV no pós-Tx;

interações medicamentosas.
Recorrência HBV e HCV no pós-transplante

HBV: profilaxia combinada com HBIg + lamivudina:

Alta eficácia: risco de recorrência < 10%
(Markowitz JS et al., Hepatology 1998).

Resistência á lamivudina: adefovir / tenofovir
(Haydon GH & Mutimer DJ, Cur Op Infect Dis 2003).
Recorrência HBV e HCV no pós-transplante

HCV: maior problema:

Recorrência severa comum após 12 a 25 meses;
(Prachalias AA, et al. Transplantation 2001).

Cirrose: 20% dos casos em 5 anos;
(Soriano V et al., J Viral Hep 2004).

Terapia anti-HCV precoce: 1 a 3m pós-Tx;
(Soriano V et al., 2004).
•
Imunocompetentes: RVS 43% genótipo não-1 e 12%
genótipo 1;
(Lavezzo B, et al. J Hepatol 2002).

Terapia preemptiva??
(Soriano v et al., 2004).
Recomendações do Consenso Internacional (BII)
(Soriano V et al., AIDS 2004)
- Candidatos ao Tx:

sem IO prévia (exceto candidíase esofágica e TB);

CD4 > 100 céls/mm3;

HCV RNA < 200 céls/ml;

opções terapêuticas de HAART futuras;

abstenção de drogas e álcool  6 meses.
Recomendações do Consenso Internacional (BII)
(Soriano V et al., AIDS 2004)

Todo paciente HIV+ em Insuf. Hepática terminal é
candidato ao transplante;

Aqueles com CD4<100: controle HIV deve ser priorizado;

Manejo pré e pós-Tx deve envolver equipe multidisciplinar.
Tópicos a serem discutidos
1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+
- Tx Ortotópico de Fígado em Aids
2 – Transplantes em Aids:
- Rim
- Coração
- Medula Óssea
- Xenotransplante
3 – Drogas Imunossupressoras x HAART.
4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.
Transplante Renal
em AIDS
Erika Ferrari
Causas da Insuficiência Renal
• Aguda:
-
~população em geral
-
Medicamentos:
aciclovir
anfo
B,
foscarnet,
pentamidina,
IDV,
Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21
Causas da Insuficiência Renal
• Crônica (ESRD):
-
HIVAN
-
GN por imuno complexos (caucasianos)
-
Microangiopatia trombótica (caucasianos)
-
HCV  crioglobulinemia
Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29
Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21
HIVAN
-
progressão rápida
-
idade: 20 a 64 anos/homens/UD
-
3a. Causa de ESRD em homens afro-americanos
-
Prevalência: 3,5 a 6,9% (7 a 12%)
-
HAART  mudança de prognóstico
Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29
Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21
HIVAN
-
Dados USRDS (united states Kidney data system):
-
Diálise:
0,3% - 1985
1,5% - 2000
HAART:
-
Melhora da função renal e proteinúria
-
Reversão do dano glomerular e tubular
Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29
Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21
Diálise
• Prognóstico pobre em HIV +
• Ahuja et al:
-
sobrevida em 1 ano: 74%
mortalidade: 2,46 (0,63)
Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21
Transplante Renal
Pré-HAART:
• Poucos relatos
• Sem dados imunológicos
• Status desconhecido
• Rápida progressão do HIV
Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21
Transplante Renal
Pós-HAART:
• 1989 - estudo retrospectivo
• 1043 pacientes
• 1,3% HIV +
• 50% HIV +  óbito 6 meses após o TX
• 50% vivos  seguimento 43 meses
Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,2004:8:214-21
RELATOS
• 1991- Erice et al
• 11 Tx rins
• 75% - função renal normal – 30,7 meses
• 27%  AIDS – 13 meses pós Tx
RELATOS
• Tzakis et al
• 25 casos TOS (5 rim)
• 1981- 1988
• Follow up: 1 a 5 anos
• Impacto: pacientes HIV + evoluíram para AIDS mais
rapidamente do que os não transplantados hemofílicos e
grupo controle.
RELATOS
• Roland et al
• Critérios de Inclusão:
Sem IO prévia
CD4 > 200 céls/mm3
HIV RNA < 50 cópias
• 26 pacientes
Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29
RELATOS
• Média de CD4: 441 céls/mm3 (pós-Tx 436)
• CV indetectável – pré e pós Tx
• Follow up: 314 dias (3-1696)
• 2 óbitos (infecção/rejeição)
• Rejeição aguda: 38%
• 3 perdas de enxerto: rejeição e trombose
• IOS: Candidíase esofágica – sem impacto
Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29
RELATOS
• UCLA –EUA
• 24 Tx – 14 rim
• 17% IO prévia
• 29% Tx rim – co-infecção HCV
• Follow-up: 480 dias
• Óbito: 1 (insuficiência cardíaca)
Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) 73-76
RELATOS
• Nenhuma IO relacionada a Aids
• Rejeição: 71%
• Perda de enxerto: 1
• CD4: 407  255 céls/mm3
• CV: < 75 a 9600 cópias
Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3) 73-76
Protocolo para TX em AIDS
• Critérios de inclusão:
-
Infecção documentada pelo HIV
-
Rim: CD4 > 200 céls/mm3 > 6 meses
-
HIV RNA < 50 cópias por 3 meses
-
Critérios da lista de espera para tx
-
Capaz de assinar TCLE
Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17
Protocolo para TX em AIDS
• Critérios de inclusão:
-
ARV estável > 3 meses
-
Disposição para usar profilaxia: PCP, herpes e fungos
-
Usar proteção de barreira
-
Mulheres: - HCG negativo
Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17
Protocolo para TX em AIDS
• Critérios de exclusão:
-
Nenhuma doença definidora de AIDS ou neoplasia, exceto
candidíase esofágica
-
História de doença por aspergillus ou colonização
-
TB pulmonar ou extra-pulmonar
-
História de infecção fúngica resistente
Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17
Protocolo para TX em AIDS
• Critérios de exclusão:
-
História de coccidioidomicose pulmonar
-
História de influenza ou RSV nos últimos 30 dias
-
História de neoplasia exceto anogenital in situ, tratada com
sucesso e de alta > 5 anos
Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17
Protocolo para TX em AIDS
• Critérios de exclusão:
-
Incapacidade de aderir ao protocolo de IMS e ARV
-
Uso de drogas
-
Doença cardíaca ou pulmonar avançada
-
Gravidez
Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,1:13-17
Transplante Cardíaco
em Aids
RELATOS
• Tzakis et al
• 5 pacientes tx cardíaco
• 4 infectados no tx e um sabidamente positivo pré-tx
• 3 óbitos: IOS (1) e falência cardíaca (2)
• 2 vivos: 2,2 e 6,6 anos pós-tx
Tzakis AG, et al Transplantation,1990,49:354
RELATOS
• 39anos, masculino, AIDS 1992
• IOS: PCP, SK, mac, CMV
• CD4: 20 céls/mm3
• ARV: 1992 azt, 3tc, d4t,RTV
• 1995: insuficiência cardíaca secundária daunorrubicina
lipossomal  dobutamina
Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28
RELATOS
• 2001: avaliação para tx cardíaco
• 04/02/2001 – tx
• Pós-tx: melhora da função cardíaca
•
Sem IOS queda de CD4 < 100 céls/mm3
• Rejeição: vários episódios
Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28
RELATOS
• Outras complicações: piora de ácido úrico, anemia e
recorrência de condiloma anal
• CV indetectável
• 24 meses: atividades normais
Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28
Transplante de Medula Óssea
em Aids
RELATOS
• Razões:
-
Células hematopoiéticas progenitoras não são afetadas
pelo HIV, mas sim sua função
-
HAART: efeito nas reservas hematológicas
Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation,2003, 32:741-748
RELATOS
• ASCT em AIDS
• 19 pacientes
• 3 óbitos: 2 recorrência do linfoma e 1 toxicidade
• 16 pacientes vivos e em remissão
• Seguimento: 27,5 meses
Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation, 2003, 32:741-748
RELATOS
• QT em altas doses x HAART – possível
• Evitar: AZT
• Infecções pós-tx ~ hiv-negativo
• Sem alterações na evolução do HIV
• Indicações: doença recorrente quimio-sensível
Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation, 2003, 32:741-748
Xenotransplante
em Aids
RELATOS
• Xenotransplante em Paciente com HIV avançado
• Xenotransplante: opção para a escassez de órgãos e
resistência a infecções humanas
• Baboons: resistentes a infecção pelo HIV
Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:1582-89
Hamadryas Baboon
ORDER: Primate
FAMILY:Cercopithecidae
GENUS: Papio
SPECIES: hamadryas
RELATOS
• Regime não mieloablativo
• Tratamento na MO do animal: remoção das células capazes
de causar GVHD
• 38 anos, masculino, AIDS avançada sem resposta a TARV
• TMO em 1995
• CV permaneceu baixa por 11 meses
Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:1582-89
RELATOS
• Paciente vivo 8 anos após o TX
• Sem evidências
xenoenxerto
de
transmissão
de
infecções
pelo
• Sem eventos adversos
• Melhora não foi mantida a longo prazo
Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,78:1582-89
Tópicos a serem discutidos
1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+
- Tx Ortotópico de Fígado em Aids
2 – Transplantes em Aids:
- Rim
- Coração
- Medula Óssea
- Xenotransplante
3 – Drogas Imunossupressoras x HAART.
4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.
Drogas Imunossupressoras
x
HAART
Fábio Nogui
Sônia Hidalgo
Período Pré-HAART
•
Poucos relatos;
•
Erice et al: coorte de 88 transplantados, 25 (28%)  aids  20
(80%) faleceram de complicações relacionadas aids após 37
meses de tx.
•
HIV – antes do tx  32 meses para aids
•
HIV + antes do tx  17 meses para aids
(Erice A et al, Rev Infect Dis 13;1991).
Interação entre Drogas
•
Todos os IP: metabolizados pela isoenzima CYP3A4, podendo
induzir e/ou inibir sua atividade;
•
Ciclosporina (CSA), tacrolimus e sirolimus: dividem a
via metabólica;
•
Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo (ITRN):
excretados por via renal e interações baseada no CYP são raras;
•
Inibidores da transcriptase reversa
não nucleosídeo
(ITRNN): metabolizados por via hepática pelo sistema enzimático
CYP.
mesma
(|zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol 66 -2004).
Glicocorticóides
•
Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza os marcadores
imunológicos.
– (Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995).
• CE e ARV:
  Da conc de CE pela inibição do CYP pela ação da delavirdina e IP;
 Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva concentração de prednisolona;
 Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd coadministrado com ITRNN;
 CE em HIV transplantados: exacerba infecções oportunistas,  risco e
desmineralizção óssea e necrose vascular aguda de cabeça de fêmur.
(De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 - 2003).
Ciclosporina
•
Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos para
transportadores p-gp e MRP2;
•
IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2  induzir 
CSA devido alteração do metabolismo ou da atividade
transportadora.
Mecanismo de Ação
•
A elevada atividade da CSA A em suprimir a ativação da célula-t é
alcançada pela formação do complexo ciclosporina a-ciclofilina A que
inibe calcioneurina;
•
Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicação do HIV
por afetar a ativação da célula-t;
•
CSA A:  absorção de IP;
•
In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo intracelular SQV, RTV
e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular.
Experiência Clínica
•
CSA isolada para HIV em vários estágios da doença, contribuiu
para  CD8 e  CD4 no subgrupo-não AIDS;
•
•
(Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988).
Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos tratados com
CSA progrediram para aids e contagem de CD4 manteve-se
inalterada;
•
•
(Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995).
Estudo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial da infecção, CSA
nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rápida
restauração de CD4 e sem elevação de célula-T total.
•
(Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002).
Interações Farmacocinéticas
•
• SQV x CSA:
s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d (150-200 µg/L);
•
após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefaléia, fadiga e
desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd 
para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d  cessaram os
sintomas.
•
AUC c/ SQV foi 4.3 > que a média em 5 controles que receberam a
mesma dose de SQV s/ CSA.
•
•
(Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998).
• EFZ x CSA:
S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 µg/L), após 7d de
iniciar EFZ  80 µg/.
•
(Tseng et al, AIDS 16 – 2002).
TACROLIMUS (TAC)
•
Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A;
•
IP inibem CYP3A e podem induzir  níveis de TAC devido
alterações metabólicas.
Mecanismo de ação:
•
Semelhantes a CSA;
•
Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas
iniciais da ativação de célula-t.
Experiência Clínica
•
HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001;
•
06 tx hepáticos (LTx)  tacrolimus e CE:
2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV);
•
4 tx renais (KTx)  tacrolimus, CE e MMF:
ITRN e ITRNN;
(Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002).
Experiência Clínica
•
Comparando c/ controles (LTx s/ HAART)  dose de tacrolimus foi 16
< nos pacientes c/ HAART;
•
KTx  não houve alteração na dose de tacrolimus;
•
Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd.
comparado c/ o controle;
•
Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é introduzido.
(Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002).
SIROLIMUS
– Mecanismo de Ação:
- Diferente da CSA, TAC e outros imunossupressores;
- Liga-se prot chamada rapamicina que atua no ciclo celular  inibição
da atividade linfocitária;
- Metabolizada CYP3A4.
(Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998).
SIROLIMUS
– Experiência Clínica e Interação Farmacocinética:
- Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose)  significante elevação
sérica de sirolimus;
- IP/delavirdina inibe CYP3A e eleva a concentração de sirolimus.
(Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998).
AZATIOPRINA
•
Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de replicação HIV;
•
AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas, interações
metabólicas hepáticos com ARVs são improváveis.
(Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998).
Micofenolato Mofetil - MMF
•
Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados;
•
Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante de
órgãos sólidos;
•
Reduz a replicãção HIV in vitro;
•
MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo).
(Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000).
Micofenolato Mofetil - MMF
•
In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV);
•
MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente;
•
Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular;
•
MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina.
(Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr 31 - 2002).
Experiência Clinica
•
Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avançada que faliram c/
8 ou mais esquemas ARVs;
•
Não houve mudança significativa de CD4 (117 no inicio  139 na 24ª
sem);
•
Média de queda de CV  0,15 log na 24ª sem;
•
MMF 500 mg 2x/d  declinio de CV 1.09 log;
•
Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª semana.
(Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001).
Muromonab - CD3
•
Ac anti-linfócito: associado a exacerbação da replicação do
HIV;
•
Resposta aloimune é um potente estimulador da
ativação retroviral latente;
•
Não há menção entre interação entre muromonab-cd3 e ARVs.
(Fishman JA, Transplant Proc, 33 - 2001).
CONCLUSÕES
• Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a transplante de
orgãos sólidos:
– ABV e DDI para terapia ARV e glicocorticoide;
– MMF e tacrolimus;
– rapamicina (sirolimus) como imunossupressores.
(Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004).
Tópicos a serem discutidos
1 – Racional para transplantes em pacientes HIV+
- Tx Ortotópico de Fígado em Aids
2 – Transplantes em Aids:
- Rim
- Coração
- Medula Óssea
- Xenotransplante
3 – Drogas Imunossupressoras x HAART.
4 – Aspectos éticos para transplantes em pacientes HIV+.
Cristiano Teodoro
Laboratório de Retrovirologia
Aspectos Éticos para Transplante
em Pacientes HIV+
Ética, Transplante e Aids
- 1997: Questionamento em 248 centros de Transplante nos EUA,
148 responderam:
- 88% Não transplantaria um rim de doador cadáver;
- 91% Não transplantaria um rim de doador vivo.
- Motivos:
- Aids como sentença de morte;
- HIV seria fator prejudicial no pós-transplante;
- Seria desperdiçar um órgão precioso.
[Aaron Spital, Transplantation, 65,1187-1191; 1998].
Ética, Transplante e Aids
2002: Argumentos contra:
- A inclusão do portador de HIV/Aids engordaria a lista de
espera de receptores;
(captação de 4 fígados por milhão de habitantes/anos,
seria necessário 25 a 30);
- Transmissão do vírus associada a sangue contaminado,
ao uso de drogas ilícitas, contato sexual;
- Risco de infecção para a equipe transplantadora;
- Interação medicamentosa prejudicial;
- Custo benefício pode não ser vantajoso.
[Comissão Nacional de Aids, Novembro de 2002].
Ética, Transplante e Aids
- Dúvidas:
- A cirurgia de grande porte e a imunossupressão exacerbam
o HIV?
- Sobrevida do enxerto é comprometida por complicações de
infecções oportunistas e neoplasias relacionadas com o HIV?
- As interações farmacológicas conhecidas entre o HAART e os
imunossupressores impossibilitam seu uso concomitante?
Ética, Transplante e Aids
Ética, Transplante e Aids
Ética, Transplante e Aids
- Os imunossupressores não são mais contra-indicados formalmente
para a população HIV+.
[Margolis D, et al. J A Immune Defic Syndr 1999;21(5):362].
- Pacientes que receberam doses convencionais de ciclosporina(Csa)
para transplante junto com HAART com IP, mostraram maior
aumento na contagem de CD4 em comparação aos controles
históricos.
[Rizzardi GP, et al. J Clin Invest 2002;109(5):681].
- Outras associações de imunossupressores e HAART, como IP´s + Csa,
tacrolimus e sirolimus devem ser utilizadas com cautela.
[Roland ME e Stock Pj, Transplantation 2003;75(4):425].
Ética, Transplante e Aids
- Pontos favoráveis:
- Mortalidade de pacientes com HIV por doença renal terminal(DRT)
esteve elevada no fim da década de 90;
[United States Renal Data System – USRDS USA].
- A sobrevida dos pacientes com AIDS em diálise é baixa;
[Ahuja TS, et al. Am J Kidney Dis 2000;36(3):574].
- O transplante renal pode ser uma opção atraente para reduzir a
morbidade a mortalidade e os altos custos nesta população.
Ética, Transplante e Aids
- Os pacientes co-infectados podem não tolerar os anti-retrovirais
pelo aumento do risco de hepatotoxidade, que pode complicar tanto a
hepatite como a doença de AIDS.
[Sulkowski MS, et al. JAMA 2000;238(1):74].
- Uma proporção maior de pacientes HIV+ está
doença hepática terminal comparado a outras causas.
morrendo de
[Bica I, et al. Clin Infect Dist 2001;32(3):492].
Os pacientes co-infectados HIV/HCV e HIV/HBV tem um curso
acelerado da doença hepática, apresentando altos riscos de cirrose e morte.
[Sulkowski MS e Thomas DL, Ann Intern Med 2003;138(3):197].
O transplante hepático pode ser a única opção para salvar a vida
destes pacientes.
Ética, Transplante e Aids
- Critérios Mínimos de Inclusão em Transplante
para Portadores de HIV/Aids:
1)- Ausência de história de infecção oportunista;
2)- Contagem mínima de CD4 de 200 cel/mm3 6 meses
pré-tx para receptores de rim;
3)- Contagem mínima de CD4 de 100 cel/mm3
pré-tx para receptores de fígado;
6 meses
4)- Carga Viral RNA-HIV menor que 50 cópias/mL 3 meses
pré-tx para ambos.
[Roland ME, et al, 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
2002, abstract 655-M]
Ética, Transplante e Aids
- “Um candidato potencial para transplante de órgãos cujo o
teste para anticorpos contra o HIV seja positivo, porém, que esteja
assintomático, não deve necessariamente ser excluído da lista de
transplante de órgãos”.
[United Network for Orgam Sharing – UNOS].
- “Do ponto de vista ético é totalmente inadequado existir, pelo
grau de conhecimento que se tem do HIV/Aids, qualquer tipo de restrição
aos portadores do HIV/Aids em relação a outros pacientes que têm
patologias de prognóstico pior, do ponto de vista do transplante”.
[Raimundo N. L. Pinto – Reunião da Comissão Nacional de Aids,
Brasília, Novembro de 2002].
Ética, Transplante e Aids
- Em 1988, a constituição Nacional cria o SUS:
artigo 196: “A saúde é um direto de todos e
dever do Estado...”
- “Não há nenhuma restrição legal no Brasil, que impossibilite
qualquer portador do HIV/Aids a ser candidato ao transplante.”
[Consulta Jurídica à Constituição da República Federativa do Brasil.]
- A Saúde dos meus pacientes será a minha primeira
preocupação...
- Não permitirei que concepções religiosas, nacionais,
raciais, partidárias ou sociais intervenham entre
meu dever e meus pacientes...
[Hipócrates].
-“Só aceitar como verdade uma afirmação sobre a
qual se tenha absoluta certeza”- Idea clata et distincta.
[Descartes].
“Nem tudo que se enfrenta pode ser modificado,
Mas nada pode ser modificado até que seja enfrentado”.
Albert Einstein
Cristiano Teodoro Silva
[email protected]
GIV- Grupo de Incentivo à Vida
Tel. 011 5084 0255
E-mail: [email protected]
Home page: www.giv.org.br
Laboratório de Retrovirologia
Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias
Escola Paulista de Medicina - EPM
Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP