Hiperandrogenismo
Rubens A C Filho
Endocrinologia e Metabologia
Definição:
• É o excesso de hormônios androgênios, ou uma maior ação desses,
produzindo manifestações clínicas como:
•Hirsutismo – Excesso de pêlos androgenizados em áreas sexuais
•Acne
•Oleosidade cutânea
•Irregularidade menstrual – Amenorréia, oligomenorréia
•Infertilidade
•Hipertrofia de clitóris
•Alopécia androgênica
•Voz rouca
•Modificação do padrão de pêlos pubianos (padrão masculino)
Sinais de Virilização
Hirsutismo
Pêlos:
Vellus
Androgênios
•Finos
•Macios
•Não pigmentados
•Predominam por todo o
corpo antes da puberdade
Terminal
•Espesso
•Pigmentados
•Antes da puberdade
no escalpe e sobrancelhas
“É a presença na mulher de pêlos terminais em número aumentado na face,
no tórax, no dorso, na parte inferior do abdome e na região interna das
coxas.”
Unidade Pilo-Sebácea
Testosterona
Dehidrotestosterona
(DHT)
5-Redutase
3-Glucoronídeo
Androstenediol
Androgênio ativo no
folículo
Hirsutismo e Acne
Pêlos escuros, encaracolados e espessos
Hirsutismo
Fontes de Androgênios
Circulantes na Mulher
Supra-Renais
Ovários
50%
Androstenediona
50%
25%
50%
Testosterona
25%
20%
DHEA
80%
5%
SDHEA
95%
Condições que Afetam a
Síntese de SHBG
Aumentam




Hipertireoidismo
Gravidez
Uso de estrogênio
Cirrose hepática
Diminuem





Hipotireoidismo
Uso de
androgênio
Uso de
corticosteróide
Obesidade
Acromegalia
Causas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo












Causas Ovarianas
Síndrome dos ovários policísticos (75%)
Hipertecose
Tumores ovarianos produtores de androgênios
Virilização da gravidez (luteoma)
Causas Supra-Renal
Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%)
Tumores adrenais produtores de androgênios
Síndrome de Cushing
Outras Causas
Idiopático ou hirsutismo familiar (15%)
Hiperprolactinemia (aumento de DHEA)
Feminização testicular incompleta
Estado pós-menopausa
Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol, diazóxido,
minoxidil, fenitoína
Considerações Diagnósticas


Mulher com testosterona normal ou
aumentada e SDHEA aumentada,
aponta para doença supra-renal.
Testosterona aumentada e SDHEA
normal ou pouco aumentada, aponta
para doença ovariana.
Síndrome dos Ovários
Policísticos
Introdução
•Em 1935 Stein e Leventhal descreveram a
associação de ovários policísticos com
amenorréia, hirsutismo e obesidade.
•Anos mais tarde, o aumento da relação
LH/FSH se tornou critério diagnóstico da
síndrome quando associado com ovários
policísticos.
Patogênese
Hiperandrogenismo
Qual a origem do excesso de androgênios?
Adrenais?
Ovários?
Provavelmente os dois
*Kirschner A e cols. J Clin Endocrinol Metab 33:199,1971
Hipóteses



Da estrona
Distúrbio primário na secreção do GnRH
Do aumento dos androgênios
intra-ovariano
Hipótese da Estrona
Androstenediona
Sensibiliza céls. LH
ao GnRH
Aromatase
Hipófise
Adrenais
Ovários
+
Estrona
LH
Contra Hipótese da Estrona


A estrona é um estrogênio fraco e não
se conseguiu alterar a secreção de
gonadotrofinas com a elevação dos
seus níveis
Existem casos de hiperandrogenismo
ovariano com níveis de LH normais
Distúrbio Primário na Secreção do GnRH


Na SOP clássica, o padrão de resposta
das gonadotrofinas ao estímulo com o
GnRH é similar ao de homens
Moderadas elevações na testosterona
plasmática estimulam o aumento da
relação LH/FSH, enquanto grandes
elevações suprimem
Alterações nos Pulsos de GnRH
Hipótese do Aumento dos
Androgênios Intra-Ovariano
Hiperandrogenemia
Elevação dos
Androgênios
Extra-Ovariano
Elevação do
LH
Aumento dos
Androgênios
Intra-Ovariano
Desregulação da
Secreção de
Androgênios
Atresia Folicular
Bloqueio da
Esteroidogênese
Ovariana
Aumento da
Ação do LH
*Barnes R e cols. Ann Intern Med 110:386-399,1989
Atresia Folicular e Parada da
Maturação



É característico na SOP
Um aumento na concentração de
androgênios intra-ovariano pode
resultar como causar a atresia folicular
A administração repetida de pequenas
doses de FSH, reduz os níveis de
androgênios, aumenta o estradiol e
resulta em ovulação
Excesso de Androgênios ExtraOvariano


Altas concentrações são necessárias
para se aumentar os androgênios intraovariano
Mulheres com elevações pequenas de
androgênios não apresentam aumento
dos androgênios intra-ovariano
(ex:hiperplasia adrenal congênita
parcial)
Bloqueio da Esteroidogênese
Ovariana

Defeitos primários na biossíntese de
estrogênios a partir dos androgênios,
resulta em aumento das concentrações
de androgênios intra-ovariano
(ex:deficiência de 3Beta-HSD, 17KSRedutase e de Aromatase)
Desregulação da Esteroidogênese


As mulheres com SOP clássica
apresentam um aumento importante da
17-(OH) Progesterona, Androstenediona
e Testosterona, quando estimuladas
com agonista do GnRH (Nefarelina) Respondem como homens
Ocorre uma desregulação na atividade
da 17-Hidroxilase e 17,20-liase
*Barnes RB e cols. N Engl J Med 320:559-565,1989
Síndromes de Resistência
Insulínica e SOP
• Síndrome HAIR-AN
- Hiperandrogenismo
- Resistência Insulínica
- Acantose Nigricans
Qualquer forma de resistência insulínica severa pode
estar associada com a SOP
Muitas mulheres com SOP têm uma forma de resistência
insulínica, hiperinsulinemia e síndrome metabólica, não
necessariamente associado à obesidade
Síndrome de Resistência Insulínica
Insulina
Alteração da
Sinalização
Músculo
Inflamação
IL6
IL1
TNF
Dislipidemia
Resistina
Aterogênica
Visfatina
< Adiponectina
Fígado
94-102 cm
80-88 cm
♂
♀
+ Adipogênese
HDL Baixo
TG Alto
LDL Peq e Densa
Apo B Alta
> PAI-1
Adiposo
Hiperinsulinemia
Pâncreas
Compensatória
> PA
Acantose Nigricante
Hiperinsulinemia
IGF – 1 livre
IGFBP – 1
Receptores: LH
Insulina
IGF-1
Insulina
SHBG
Teca
Hiperandrogenismo
Ovário
Pode Estar Relacionado:






Síndrome de Cushing
Hiperplasia Adrenal Congênita
Tumores virilizantes do ovário ou
adrenal
Hiperprolactinemia
Hipertireoidismo
Hipotireoidismo
Quadro Clínico
• A SOP se constitui num grupo heterogêneo
de desordens, onde as manifestações clínicas
variam desde a forma chamada clássica, até a
presença isolada de um ou mais dos componentes
da síndrome.
Diagnóstico
Dois ou Mais dos Seguintes Achados após se excluir
outras causas que podem causar quadro semelhante:
-Oligo-ovulação ou Anovulação (Amenorréia ou Oligomenorréia)
-Hiperandrogenemia ou Hiperandrogenismo (manifestações clínicas)
-Ovários policísticos ao ultra-som
Algoritmo para Diagnóstico
-Qualquer 2 das seguintes 3 desordens confirmada:
Oligomenorréia ou amenorréia
Hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopécia) ou
hiperandrogenemia (níveis elevados de testosterona
total ou livre)
Ovários policísticos ao US
-Exclusão das seguintes desordens:
Hiperprolactinemia
Hiperplasia adrenal congênita não-classica
Síndrome de Cushing
Neoplasia secretora de androgênio
Acromegalia
Síndrome dos ovários policísticos
Estudos preliminares
Risco de CA Endométrio
Biópsia de endométrio
se o risco aumentar
Risco de Intolerância à Glicose
TOTG se o riso aumentar
Colesterol, HDL, LDL
e Triglicerídeos de
jejum
Risco de Apnéia Obstrutiva
do sono
Polissonografia se o risco aumentar
Manifestações Básicas
• Distúrbios menstruais
• Hirsutismo e Acne
• Obesidade
Alterações Menstruais
Amenorréia
Distúrbios Menstruais
Oligomenorréia
Hipermenorréia
Anovulação
Ciclo Monofásico
Infertilidade
Hirsutismo
Leve
Hirsutismo
Moderado
Severo
Hiperandrogenismo
Efeitos dos Androgênios nos
Pêlos
Androgênios
Folículo
Piloso
Terminal
Folículo Sebáceo
Produção de Sebo
Pêlos Sexuais
( Acne )
Incidência de Achados Clínicos
em Mulheres com SOP
Infertilidade
Hirsutismo
Amenorréia
Obesidade
Sangramento Funcional
Dismenorréria
Virilização
Menstruação normal
Incidência (%)
Média Variação
74
35-94
69
17-83
51
15-77
41
16-49
29
6-65
23
21
0-28
12
7-28
*Goldzieher JW Progress in Infertility 2nd ed 1975
Diagnóstico
• Difícil, porque nem todas as pacientes têm a
síndrome típica
• As mulheres com SOP são clinicamente
indistinguíveis de outras com síndromes que
cursam com excesso de androgênios
Diagnóstico



História
Exame físico detalhado
Laboratório
História






Crescimento de pêlos próximo a
puberdade, o que pode não ser
progressivo
Irregularidade menstrual
Infertilidade
Aumento de peso
Familiares com Diabetes tipo 2?
Episódios de Hipoglicemia
Exame Físico




Obesidade - aspecto da obesidade
Localização dos pêlos - diferenciar
de hipertricose
Sinais de virilização
Estrias - aspecto destas
Laboratório













FSH
LH
Estradiol
Estrona
DHEAS
Testosterona total
Testosterona livre
Androstenediona
Prolactina
17 (OH) progesterona
Glicemia jejum
Insulina jejum
Homa-IR (G X Ij / 22,5) – Glicose em mmol
Avaliação do Laboratório
• Testosterona total normal não exclui hiperandrogenismo
• Testosterona >350ng/dL indica tumor virilizante e se
>200ng/dL é sugestivo
• DHEAS >800ug/dL (basal) sugere tumor supra-renal
• LH/FSH aumentado
• E1/E2 aumentado
• Homa-IR aumentado (>3) – Resistência insulínica
Investigação com Imagens


O achado ultra-sonográfico de ovários
policísticos somente ocorre em cerca de
50% das pacientes
A tomografia, assim como a ultrasonografia e a ressonância magnética,
podem ajudar na localização de lesões
de ovário, supra-renais e outros locais
Diagnóstico Diferencial







Síndrome de Cushing
Hiperplasia Adrenal Congênita
Tumores Produtores de Androgênios
Tumores Produtores de Estrogênio
Hipertecose Ovariana
Hiperprolactinemia
Hiper e Hipotireoidismo
Tumor Virilizante em Menina
de 2 anos de Idade
Tratamento
Objetivos - Um ou mais:
1- Supressão da produção androgênica supra-renal e ou
ovariana
2- Alteração do binding dos androgênios com as
proteínas plasmáticas
3- Dificultar a conversão periférica de precursores
androgênicos para androgênios ativos
4- Inibição da atividade androgênica no tecido alvo
Hirsutismo e Acne





Espironolactona (anti-androgênico)
Acetato de Ciproterona (antiandrogênico, tem efeito progestágeno)
Flutamida (anti-androgênico não
esteróide) 250mg 2 X dia + Estrogênio
e Progesterona
Cetoconazole
Prednisona
Anovulação



Citrato de Clomifeno - 50 a 100mg/dia
por 5 dias - Esteróide sintético, age nos
receptores de estrogênio no hipotálamo
- Aumenta o GnRH
GnRH em pulsos - induz a ovulação
hCG
Na Resistência Insulínica e
Hiperandrogenismo



Mudança hábitos de vida (alimentação,
atividade física, interromper fumo)
Emagrecimento, ou pelo menos redução da
circunferência abdominal
Metformina – Melhora a hiperinsulinemia,
melhora acantose nigricante e pode induzir
ovulação – Regulariza a menstruação
naquelas com mudança de hábitos
Cirurgia

Praticamente não se indica, mas pode
ser tentada em pacientes que não
conseguiram ovular com métodos
farmacológicos - Trabalhos recentes em
que se usou a laparoscopia, muitas
pacientes passaram a ovular
espontaneamente e outras passaram a
responder ao clomifeno.