Qual a melhor sequência de tratamento no
câncer da próstata resistente à castração
CPRC
Marcus V Sadi
Disciplina de Urologia
Escola Paulista de Medicina - Unifesp
Câncer da próstata resistente à castração
Sinonímia
Câncer da próstata andrógeno-independente
 Câncer da próstata hormônio-resistente
 Câncer da próstata hormônio-refratário
 Câncer da próstata resistente à castração (termo mais atual)

Tempo após castração para o desenvolvimento do CPRC
é variável
PSA
2 anos
> 5 anos
Progressão metastática
Varcurg 1967:
10% falham tratamento hormonal nos primeiros 6 meses
50% falham tratamento hormonal entre 18-24 meses
Restantes falham tratamento hormonal entre 5->10 anos
Cap resistente a castração - CPRC

CPRC representa um espectro de doença na qual, apesar de
bloqueio androgênico, os pacientes variam desde aqueles
assintomáticos e sem metástases, com somente elevação
do PSA até os gravemente debilitados pelos sintomas e pelo
volume da doença metastática
CPRC : definição na prática clínica

Níveis de testosterona < 50 ng/ml

3 elevações consecutivas do PSA, com intervalo mínimo de
uma semana entre elas, que resulte em aumento ≥50% acima
do nadir

Progressão do PSA após manipulação hormonal secundária


retirada dos antiandrógenos (mínimo de 4 semanas para
flutamida e seis semanas para bicalutamida)
Aumento das lesões ósseas ou aparecimento de novas lesões
ósseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm
Cobeu 25 - 2011
Resposta do PSA à retirada do antiandrogênio
100
flutamida
bicalutamida
acetato de ciproterona
32/40**
80
> 50% de redução
nos níveis de PSA
60
(%)
40
16/57*
8/35*
4/14*
4/12*
20
0
* Duração média da resposta: 3-6 meses
** Duração média da resposta: 14 meses
Paul & Breul 2000
Resposta do PSA a terapia hormonal secundária no câncer
da próstata hormônio refratário (CAPHR)
3 estudos
Bicalutamida 150mg
3 estudos
Corticosteróides
4 estudos
Cetoconazol
4 estudos
Estrogênios
0
20
40
60
80
100
Redução >50% nos níveis de PSA (%)
Duração média da resposta limitada: 2-4 meses
Oh, 2002; Petrylak, 2004; Eisemberger, 2004
Tratamento padrão para o CPRC após falha hormonal:
Docetaxel : TAX 327 e SWOG 9916
TAX 327*
SWOG 99-16
Sobrevida Global - Docetaxel
19 meses
18 meses
Ganho de Sobrevida
(versus mitroxantona)
2.5 meses
2.0 meses
0.76
0.80
P= 0.009
P=0.01
Risco Relativo
*versus Mitoxantrona + Prednisona
CPRC: Indicação de QT 1ª linha
NCCN guidelines



Sintomáticos com metástases : SIM
Assintomáticos com progressão clínica: PROVÁVEL SIM
 progressão radiológica
 PSA-DT < 6meses
Assintomáticos com elevação lenta do PSA ou PS ruim ou
co-morbidades significantes ou muito idoso: NÃO
CPRC: Indicação de QT precoce?

Fatores prognósticos que em análise de sub grupos
demonstraram aumento de sobrevida global:
 pacientes sem dor usaram docetaxel por mais tempo: 27
vs 21 semanas; p=0.0017 e tiveram sobrevida maior HR :
0.73 vs 0.85; p=0.01).
 PSA < 114 e PSA-DT > 55 dias : maior sobrevida
Tratamento no CPRC em 2013?
Sipuleucel
Enzalutamida
Abiraterona
Denosumab
Alfaradin
Cabazitaxel
Docetaxel
Sequência de tratamento no CPRC em 2103
Manutenção do bloqueio androgênico
Retirada do AA
Uso de bifosfonatos (ac. zolendr/denosumab
± manipulação hormonal de 2a linha
Abiraterona
Docetaxel
Abiraterona
Cabazitaxel
Enzalutamida
??
Enzalutamida
Sipuleucel-T
Alfaradin
Principais estratégias medicamentosas no CPRC em 2013
1.
Inibidores dos sinais do RA
 Abiraterona
 Enzalutamida
2.
QT citotóxica
 Docetaxel
 Carbaxitaxel
3.
Imunoterapia
 Sipuleucel-T
4.
Radiofármacos com afinidade óssea
 Alfaradin
Controle androgênico da próstata
T
SHBG
ALBUMINA
5 alfa-R
DHT
DNA
ARE
dimerização
hsp90
RA
promotor
NÚCLEO
CITOPLASMA
mRNA
Câncer da próstata: andrógenos circulantes pré e pós-castração
Estrutura do receptor androgênico
exon 1
Gln
11- 31
Pro
8
exon 2-3- 4
Gly
23
exon 5-6-7-8
617-633: tranferência nuclear
556
623
DL-DNA
5' NH2
666
918
DL-Esteróide
COOH 3'
A-B
PM: 110kd
918 aminoácidos
C
D
homologia: 80%
E
homologia: 55%
Mecanismos de independência hormonal utilizados pelo
receptor androgênico (RA)


RA “independente”: funciona sem o esteróide
RA “promíscuo”: funciona com outros esteróides ou moléculas
não androgênicas

RA “hipersensível”: amplificação para “pegar” qualquer
andrógeno residual ou emitir mensagem para aumento de TDHT

RA com “bypass”: interage com mecanismos de sinalização
celular alterando a função de co-ativadores para fugir do
caminho convencional
“stem cell": outros caminhos para crescimento de células
independentes de andrógeno

Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC após
falha do docetaxel
Estudo/N
Mecanismo
Comparação
AFFIRM - Enzalutamida
2012
N=1199
Inibidor do
Sinal do
Receptor de
Andrógeno
Placebo
Inibidor (CYP17)
da síntese de
andrógenos
Placebo +
Prednisona
15.8 vs 11.2
HR=0.74
p=0.0001
Inibidor do
microtúbulo
Mitoxantrona
+ Prednisona
15.1 vs 12.7
HR=0.70
P= 0.0001
COU-AA-301 Abiraterona +
Prednisona 2011
N=1195
TROPIC - Cabazitaxel
2012
N=755
ALSYMPCA Alfaradin 2011 *
n=922
Sobrevida
mediana
(meses)
18.4 vs 13.6
p
HR=0.63
p=0.0001
Radiofármaco
HR=0.70
emissor de* Somente 60%
Placebo
14.9
vs
11.3
dos pacientes haviam recebido docetaxel p=0.0018
partícula alfa
* 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel
Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no
CPRC pré- docetaxel
Estudo/N
Mecanismo
IMPACT Imunoterapia
Sipuleucel –T 2009 autóloga obtida por
N=512*
leucoferese
(PAP-GMCSF)
COU-AA-302 Inibidor (CYP17) da
Abiraterona +
síntese de andrógenos
Prednisona 2011
N=1088
ALSYMPCA Alfaradin 2011** Radiofármaco emissor
de partícula alfa
n=922
* Assintomáticos ou minimamente sintomáticos
** 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel
Comparação
Sobrevida
mediana
(meses)
P
Placebo
25.8 vs 21.7
HR=0.68
p=0.03
Placebo +
Prednisona
Ainda não
atingido vs
27.2
HR=0.75
P=0.01
Placebo
14.9 vs 11.3
HR=0.70
p=0.0018
NCCN guidelines para CPRC - 2013
CPRC: Dificuldade na identificação da sequência ideal
de drogas
1.
Suporte econômico para estudos de sequência de drogas é menos
comum: geralmente é head to head
 Alternativa : adaptative trial
2.
No de novos agentes que surgem é muito grande e muitas combinações
são possíveis
 resultado pode ser genérico: sugerir qual o melhor sequência mas
não qual a melhor droga
3.
Conhecimento incompleto da ação da droga e da população a ser
utilizada
 novas drogas são testadas inicialmente no "fim da linha"
4.
Mecanismo de resistência cruzada entre as novas drogas não é
conhecido adequadamente
To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel,
cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line:
●
●
Retrospective analysis of treatment
patterns from a large communitybased cohort (McKesson Specialty
Health database) in the US
Sequencing
● DCBZAA : 31% receive
abiraterone in 3rd line
● DAACBZ: only 12% receive
cabazitaxel in 3rd line.
Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79
Como selecionar a melhor terapia para CPRC em 2013?

Resposta inicial ao tratamento androgênico superior a 16
meses é fator preditivo de maior efetividade de
manipulações hormonais subsequentes nos pacientes com
CPRC
Loriot Y. & Al, J Clin Oncol 30, 2012 ( suppl5; abstr 213)
PSA como fator prognóstico nas resposta aos diferentes
tratamentos no CPRC
Sipuleucel-T: sobrevida é maior
quando o PSA < 22 ng/ml
Cabaxitaxel: sobrevida é maior
nos tumores mais agressivos
Schellhammer Et al. Urology 2013
Qual tratamento após falha ao Docetaxel?
Usar Cabazitaxel se:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Doença agressiva (GS alto)
Metástases viscerais
Dor óssea severa
Baixa sensibilidade à hormonioterapia prévia
Fosfatase alcalina elevada
Piora radiológica
PSA-DT curto
Qual tratamento após falha ao Docetaxel?
Não usar Cabazitaxel se:
PS ruim ( muitas comorbidades)
2. Reserva medular pobre
3. Contraindicações à medicação
4. Efeitos colaterais persistentes (neutropenia)
1.
Estudos de associação com inibidores do sinais do receptor
androgênico

RCT já iniciados
 Abiraterona + enzalutamida
 Abiraterona + diferentes Tkis
 Abiraterona + Taxanos (docetaxel e carbaxitaxel)
 Enzalutamida + Taxanos
Toxicidade aceitável?
Opinião dos oncologistas sobre os parâmetros mais importantes na
escolha do tratamento de segunda linha no CPRC em 2103
(20-50)
(60-100)
(100-200)
(200-300)
(400-800)
Qual a sequência ideal de tratamento no CPRC em 2013?
Medicina personalizada!
Diferente da conduta para o tumor metastático sem bloqueio
androgênico anterior, provavelmente não existirá uma conduta
única no CPRC mas sim várias opções individualizadas
Abiraterona Docetaxel Alfaradin
Enzalutamida Sipuleucel Cabazitaxel
Obrigado