Qual a melhor sequência de tratamento no câncer da próstata resistente à castração CPRC Marcus V Sadi Disciplina de Urologia Escola Paulista de Medicina - Unifesp Câncer da próstata resistente à castração Sinonímia Câncer da próstata andrógeno-independente Câncer da próstata hormônio-resistente Câncer da próstata hormônio-refratário Câncer da próstata resistente à castração (termo mais atual) Tempo após castração para o desenvolvimento do CPRC é variável PSA 2 anos > 5 anos Progressão metastática Varcurg 1967: 10% falham tratamento hormonal nos primeiros 6 meses 50% falham tratamento hormonal entre 18-24 meses Restantes falham tratamento hormonal entre 5->10 anos Cap resistente a castração - CPRC CPRC representa um espectro de doença na qual, apesar de bloqueio androgênico, os pacientes variam desde aqueles assintomáticos e sem metástases, com somente elevação do PSA até os gravemente debilitados pelos sintomas e pelo volume da doença metastática CPRC : definição na prática clínica Níveis de testosterona < 50 ng/ml 3 elevações consecutivas do PSA, com intervalo mínimo de uma semana entre elas, que resulte em aumento ≥50% acima do nadir Progressão do PSA após manipulação hormonal secundária retirada dos antiandrógenos (mínimo de 4 semanas para flutamida e seis semanas para bicalutamida) Aumento das lesões ósseas ou aparecimento de novas lesões ósseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm Cobeu 25 - 2011 Resposta do PSA à retirada do antiandrogênio 100 flutamida bicalutamida acetato de ciproterona 32/40** 80 > 50% de redução nos níveis de PSA 60 (%) 40 16/57* 8/35* 4/14* 4/12* 20 0 * Duração média da resposta: 3-6 meses ** Duração média da resposta: 14 meses Paul & Breul 2000 Resposta do PSA a terapia hormonal secundária no câncer da próstata hormônio refratário (CAPHR) 3 estudos Bicalutamida 150mg 3 estudos Corticosteróides 4 estudos Cetoconazol 4 estudos Estrogênios 0 20 40 60 80 100 Redução >50% nos níveis de PSA (%) Duração média da resposta limitada: 2-4 meses Oh, 2002; Petrylak, 2004; Eisemberger, 2004 Tratamento padrão para o CPRC após falha hormonal: Docetaxel : TAX 327 e SWOG 9916 TAX 327* SWOG 99-16 Sobrevida Global - Docetaxel 19 meses 18 meses Ganho de Sobrevida (versus mitroxantona) 2.5 meses 2.0 meses 0.76 0.80 P= 0.009 P=0.01 Risco Relativo *versus Mitoxantrona + Prednisona CPRC: Indicação de QT 1ª linha NCCN guidelines Sintomáticos com metástases : SIM Assintomáticos com progressão clínica: PROVÁVEL SIM progressão radiológica PSA-DT < 6meses Assintomáticos com elevação lenta do PSA ou PS ruim ou co-morbidades significantes ou muito idoso: NÃO CPRC: Indicação de QT precoce? Fatores prognósticos que em análise de sub grupos demonstraram aumento de sobrevida global: pacientes sem dor usaram docetaxel por mais tempo: 27 vs 21 semanas; p=0.0017 e tiveram sobrevida maior HR : 0.73 vs 0.85; p=0.01). PSA < 114 e PSA-DT > 55 dias : maior sobrevida Tratamento no CPRC em 2013? Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Denosumab Alfaradin Cabazitaxel Docetaxel Sequência de tratamento no CPRC em 2103 Manutenção do bloqueio androgênico Retirada do AA Uso de bifosfonatos (ac. zolendr/denosumab ± manipulação hormonal de 2a linha Abiraterona Docetaxel Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida ?? Enzalutamida Sipuleucel-T Alfaradin Principais estratégias medicamentosas no CPRC em 2013 1. Inibidores dos sinais do RA Abiraterona Enzalutamida 2. QT citotóxica Docetaxel Carbaxitaxel 3. Imunoterapia Sipuleucel-T 4. Radiofármacos com afinidade óssea Alfaradin Controle androgênico da próstata T SHBG ALBUMINA 5 alfa-R DHT DNA ARE dimerização hsp90 RA promotor NÚCLEO CITOPLASMA mRNA Câncer da próstata: andrógenos circulantes pré e pós-castração Estrutura do receptor androgênico exon 1 Gln 11- 31 Pro 8 exon 2-3- 4 Gly 23 exon 5-6-7-8 617-633: tranferência nuclear 556 623 DL-DNA 5' NH2 666 918 DL-Esteróide COOH 3' A-B PM: 110kd 918 aminoácidos C D homologia: 80% E homologia: 55% Mecanismos de independência hormonal utilizados pelo receptor androgênico (RA) RA “independente”: funciona sem o esteróide RA “promíscuo”: funciona com outros esteróides ou moléculas não androgênicas RA “hipersensível”: amplificação para “pegar” qualquer andrógeno residual ou emitir mensagem para aumento de TDHT RA com “bypass”: interage com mecanismos de sinalização celular alterando a função de co-ativadores para fugir do caminho convencional “stem cell": outros caminhos para crescimento de células independentes de andrógeno Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC após falha do docetaxel Estudo/N Mecanismo Comparação AFFIRM - Enzalutamida 2012 N=1199 Inibidor do Sinal do Receptor de Andrógeno Placebo Inibidor (CYP17) da síntese de andrógenos Placebo + Prednisona 15.8 vs 11.2 HR=0.74 p=0.0001 Inibidor do microtúbulo Mitoxantrona + Prednisona 15.1 vs 12.7 HR=0.70 P= 0.0001 COU-AA-301 Abiraterona + Prednisona 2011 N=1195 TROPIC - Cabazitaxel 2012 N=755 ALSYMPCA Alfaradin 2011 * n=922 Sobrevida mediana (meses) 18.4 vs 13.6 p HR=0.63 p=0.0001 Radiofármaco HR=0.70 emissor de* Somente 60% Placebo 14.9 vs 11.3 dos pacientes haviam recebido docetaxel p=0.0018 partícula alfa * 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC pré- docetaxel Estudo/N Mecanismo IMPACT Imunoterapia Sipuleucel –T 2009 autóloga obtida por N=512* leucoferese (PAP-GMCSF) COU-AA-302 Inibidor (CYP17) da Abiraterona + síntese de andrógenos Prednisona 2011 N=1088 ALSYMPCA Alfaradin 2011** Radiofármaco emissor de partícula alfa n=922 * Assintomáticos ou minimamente sintomáticos ** 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel Comparação Sobrevida mediana (meses) P Placebo 25.8 vs 21.7 HR=0.68 p=0.03 Placebo + Prednisona Ainda não atingido vs 27.2 HR=0.75 P=0.01 Placebo 14.9 vs 11.3 HR=0.70 p=0.0018 NCCN guidelines para CPRC - 2013 CPRC: Dificuldade na identificação da sequência ideal de drogas 1. Suporte econômico para estudos de sequência de drogas é menos comum: geralmente é head to head Alternativa : adaptative trial 2. No de novos agentes que surgem é muito grande e muitas combinações são possíveis resultado pode ser genérico: sugerir qual o melhor sequência mas não qual a melhor droga 3. Conhecimento incompleto da ação da droga e da população a ser utilizada novas drogas são testadas inicialmente no "fim da linha" 4. Mecanismo de resistência cruzada entre as novas drogas não é conhecido adequadamente To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel, cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line: ● ● Retrospective analysis of treatment patterns from a large communitybased cohort (McKesson Specialty Health database) in the US Sequencing ● DCBZAA : 31% receive abiraterone in 3rd line ● DAACBZ: only 12% receive cabazitaxel in 3rd line. Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79 Como selecionar a melhor terapia para CPRC em 2013? Resposta inicial ao tratamento androgênico superior a 16 meses é fator preditivo de maior efetividade de manipulações hormonais subsequentes nos pacientes com CPRC Loriot Y. & Al, J Clin Oncol 30, 2012 ( suppl5; abstr 213) PSA como fator prognóstico nas resposta aos diferentes tratamentos no CPRC Sipuleucel-T: sobrevida é maior quando o PSA < 22 ng/ml Cabaxitaxel: sobrevida é maior nos tumores mais agressivos Schellhammer Et al. Urology 2013 Qual tratamento após falha ao Docetaxel? Usar Cabazitaxel se: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Doença agressiva (GS alto) Metástases viscerais Dor óssea severa Baixa sensibilidade à hormonioterapia prévia Fosfatase alcalina elevada Piora radiológica PSA-DT curto Qual tratamento após falha ao Docetaxel? Não usar Cabazitaxel se: PS ruim ( muitas comorbidades) 2. Reserva medular pobre 3. Contraindicações à medicação 4. Efeitos colaterais persistentes (neutropenia) 1. Estudos de associação com inibidores do sinais do receptor androgênico RCT já iniciados Abiraterona + enzalutamida Abiraterona + diferentes Tkis Abiraterona + Taxanos (docetaxel e carbaxitaxel) Enzalutamida + Taxanos Toxicidade aceitável? Opinião dos oncologistas sobre os parâmetros mais importantes na escolha do tratamento de segunda linha no CPRC em 2103 (20-50) (60-100) (100-200) (200-300) (400-800) Qual a sequência ideal de tratamento no CPRC em 2013? Medicina personalizada! Diferente da conduta para o tumor metastático sem bloqueio androgênico anterior, provavelmente não existirá uma conduta única no CPRC mas sim várias opções individualizadas Abiraterona Docetaxel Alfaradin Enzalutamida Sipuleucel Cabazitaxel Obrigado
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