Farm. Denise de S. G. Silveira
Programa
Introdução a Validação
Regulamentação
Metodologia
Tipos de validação
Plano Mestre de Validação
Planos de Qualificação
Bolo da Vó
O que é preciso fazer para que o bolo fique igualzinho
ao da sua Vó?
Da sua Vó !!!
• O que é preciso para fazer este bolo?
Fogão
Degustação
Receita
BOLO
DA VÓ
Cozinha
Fogão
Ingredientes
E se trocarmos a sua avó?
Como fazer um bolo igualzinho ao dela?
Como podemos compensar a troca?
Padronizar: equipamentos, parâmetros, ingredientes,
cozinha
Definir: critérios de aceitação, método específico de
degustação
Convencer a vó a ensinar a fazer o bolo
Como atestar que é possível fazer o bolo
igualzinho ao da vó?
Detalhar tudo
Fazer o bolo
Chamar a família
Tirar fotos e gravar depoimentos
Repetir o ciclo mais duas vezes
E na Indústria Farmacêutica?
Como fazer um medicamento sempre da mesma
forma?
Como provar que é possível fazer um medicamento
sempre da mesma forma?
E na Indústria Farmacêutica?
Uma operação/processo validado assegura a produção
de lotes uniformes que atendem às especificações
requeridas.
A validação por si só não melhora os processos.
Ela pode confirmar ou não, dependendo do caso,
que o processo foi adequadamente
desenvolvido e que se encontra sob controle.
RDC 210/2003
Definições
Por que validar?
Requisito regulatório
Requisito do produto final
Evitar reclamações
Reduzir a dependência de controle e testes (processos
mais robustos)
Aumentar a produtividade (diminuição de retrabalhos)
Dar suporte a novos processos/produtos (entendimento
profundo do processo)
Reduzir custos operacionais
Garantir a segurança e eficácia do produto, bem como a
consistência do processo produtivo
Quando começa e termina a Validação ...
Começa quando surge a necessidade de um novo
processo, equipamento ...
... Termina quando se obsoleta o equipamento,
descontinua-se um produto.
A validação está presente durante todo o ciclo de vida
de um equipamento, processo
Abrangência da Validação
Máquina
Método de análise
Método de fabricação
Manutenção
Qualificação de
equipamentos
Validação de
Métodos
Validação de
limpeza
Calibração
Qualificação
de áreas limpas
Medicamento
com qualidade
Treinamento
Qualificação de
fornecedores
Mão de obra
Materiais
Manutenção
Meio Ambiente
Validação de
processo
Tenho que validar tudo?
Foco nas etapas críticas
Parâmetros críticos
Identificar os parâmetros críticos do processo e a
metodologia de controle dos mesmos
Os parâmetros críticos são aqueles que podem
impactar diretamente na qualidade do produto
Especificar limites de operação e tolerância
Análise de Risco
Finalidade
Não deixar escapar nenhum ponto crítico,
Economia de recursos,
Priorização
Tomar a decisão sobre o processo.
Como identificar riscos?
Análise de desvios, reclamações de mercado,
especificações do produto e através de experiência
com equipamento/processo
Simulação do processo asséptico
“Media Fill”
Conforme USP 29 < 797>
• NPP é considerada manipulação de Médio Risco
• Validação do processo/técnica asséptica
Freqüência : anual
Meio de cultura:
TSB ( caldo caseína-soja )
Controle positivo (promoção de crescimento)
Controle Negativo
Premissas para validação
Garantia de que os resultados são confiáveis
Garantia de que os equipamentos do processo estão
de acordo com as especificações (técnicas e
funcionais)
Garantia de que as instalações e utilidades são
adequadas
Garantia que os operadores e pessoal técnico estão
aptos a executar as tarefas
Todo o processo deve estar ocorrendo com a garantia
de passos anteriores validados e qualificados
Manutenção da condição de validação
Uso Inadequado da Estatística
“Números são como pessoas: torture-os o suficiente e
eles irão lhe dizer qualquer coisa”
O uso inadequado da estatística em “papers” científicos
data de mais de 70 anos
Muitas pesquisas descrevendo erros estatísticos na
literatura médica com taxas de erros variando de 3090%
Literatura biomédica: aproximadamente metade dos
artigos usam métodos estatísticos incorretos
Fonte: Common Statistical Erros - 2005
Ferramentas Estatísticas
“Através da estatística, é possível
qualquer conclusão.”
Isso é verdade somente se a mesma for
mal utilizada
Utilização de ferramentas estatísticas:
Uso correto das ferramentas erradas
Uso errado das ferramentas corretas
Como validar?
Validação de métodos analíticos
Qualificação de equipamentos
Qualificação de áreas e utilidades
Procedimentos
Treinamentos
PMV e protocolos de validação de processo
Plano de manutenção preventiva, calibração, controle
de mudanças, revalidações, política contínua de
qualidade
Tipos de validação de processos
Validação Retrospectiva
Validação Concorrente ou Simultânea
Validação Prospectiva
Validação Retrospectiva
A validação retrospectiva é um ato documentado, baseado
na revisão e análise de registros históricos, atestando que
um sistema, operação, equipamento ou instrumento, já em
uso, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de
funcionamento.
Envolve a verificação da experiência passada da operação,
assumindo-se que a característica, procedimentos e
equipamentos permanecem inalterados.
RDC 204 (2006) – Regulamento Técnico de Boas Práticas de Distribuição e Fracionamento de Insumos
Farmacêuticos
Validação Concorrente ou Simultânea
É realizada durante as operações de rotina.
Todos os processos devem ser monitorados de forma
mais abrangente possível.
A natureza e as especificações dos testes subseqüentes
às operações estão baseadas na avaliação dos
resultados do referido monitoramento
Validação Prospectiva
É baseada na execução do protocolo de validação
previamente definido, que demonstre que um novo
sistema, operação, equipamento ou instrumento,
ainda não operacionalizado, satisfaz as especificações
funcionais e expectativas de desempenho.
Se os resultados forem aceitáveis, o processo é
satisfatório.
Monitoramento x Validação
Monitoramento: testes de verificação onde uma
determinada variável é confrontada em relação a sua
especificação.
Validação: garantir com alto grau de confiança, que as
condições estabelecidas para uma determinada
variável do processo são adequadas para atender aos
requisitos pré estabelecidos, assegurando a
repetibilidade e reprodutibilidade dos resultados
Programa de validação
• Validation Master Plan (VMP) Plano Mestre de Validação
Plano documental e atividades a serem desenvolvidas
• Planos de Qualificação (DQ; IQ; OQ; PQ)
Avaliação do projeto/instalações
• Validação do processo
Assegura a consistência do processo
• Relatório Final
Sumariza os resultados x critérios de aceitação
• Controle de Mudanças
Garante o contínuo “status”de validado
Plano Mestre de Validação
É um documento que sumariza a filosofia, a intenção
e o tratamento que será dado para as atividades do
programa de validação
Primeiro passo para um Programa de Validação
Estabelece prioridades e cronogramas e atribui
responsabilidades por atividade
Define critérios gerais de aceitação:
três lotes consecutivos
“worst case” (pior caso)
3 lotes – Mito ?
Na verdade é insuficiente para estudo estatístico
1 – acidente; 2 – sorte; 3 – perfil (tendência)
Linearidade: 2 pontos sempre uma reta e 3 confirmam
3 lotes podem ser produzidos em um espaço de tempo
razoável
Validação pede uma performance sustentável, com
número de lotes necessários
O que o PMV deve cobrir?
Validação de Processo
Validação de Limpeza
Qualificação de Equipamentos
Qualificação de Instalações e Utilidades
Validação de Sistemas Computadorizados
Validação de Método Analítico
Protocolo x Relatório
Protocolo: plano escrito determinando como a
validação será conduzida, incluindo parâmetros de
testes, características do produto, equipamentos de
produção, e pontos de decisão que constituirão a
aceitação dos resultados dos testes.
Relatório: documento relatando as atividades de
validação e resultados compilados (comparação com
os critérios de aceitação).
Protocolo de Validação
Descrição da operação/processo
Descrição dos equipamentos e instalações
Variáveis a serem monitoradas
Amostras a serem coletadas
Características/atributos e desempenho a serem
monitorados, especificando os métodos analíticos
Limites aceitáveis
Definição de responsabilidades
Descrição dos métodos utilizados para registro e
avaliação dos resultados, incluindo análise estatística
Protocolo de Validação
Pontos críticos da operação/processo
Critérios de aceitação
Tipo de validação a ser conduzida
Treinamentos necessários para o programa de
validação
Qualquer desvio do protocolo de validação deve ser
documentado, investigado e justificado.
Fonte: RDC 204 /2006
Planos de Qualificação
A qualificação visa garantir a confiabilidade dos
resultados fornecidos pelos equipamentos/sistemas,
assim como seu correto funcionamento
O que deve ser qualificado?
Todo o equipamento ou sistema que tem ou pode ter
influência sobre a qualidade do processo
Qualificação de Projeto (QP)
Design Qualification (DQ)
Avaliação da proposta do projeto de instalações,
equipamentos ou sistemas de acordo com a finalidade
pretendida
A conformidade do projeto com as boas práticas de
produção deve ser demonstrada e documentada.
Qualificação de Instalação(QI)
Avaliação da conformidade dos equipamentos,
sistemas e utilidades, instalada ou modificada,com o
projeto aprovado, com as recomendações e/ou com os
requerimentos do fabricante do equipamento.
Qualificação de Operação(QO)
• Conjunto de operações que estabelece que
equipamentos, sistema e utilidades apresentem
desempenho conforme previsto em todas as faixas
operacionais consideradas.
• Na QO serão levantados dados objetivando descrever
as condições de operacionalidade/funcionamento e se
o equipamento ou sistema está operando de acordo
com a documentação do fabricante e o solicitado pela
empresa.
Qualificação de Performance/Desempenho(QP)
• Verificar que os equipamentos, sistemas e utilidades,
quando operando em conjunto são capazes de
executar com eficácia a reprodutibilidade, os métodos
e as especificações definidas no protocolo.
• Instrumentos: QI e Calibração
Balanças , pHmetros, condutivímetros, densímetros
• Equipamentos: QI e QO
Absorção Atômica, rotuladeira, revisor de ampolas
• Sistemas: QI, QO e QP
Sistemas compostos por vários equipamentos (sistema
de purificação de água)
O que garante o contínuo “status” de
validado?
Revalidação
POP’s
Calibração
Manutenção Preventiva
Treinamento
Controle de Mudança bem estruturado
Revalidação
Repetição do processo de validação, periódica ou que
contemple mudanças aprovadas, de modo a garantir
que estas não afetem adversamente as características
das operações/processo nem a qualidade do produto.
Revalidação por Mudança
Revalidação Periódica
Validação: parte integrante do SQ
Assegura que os processos estão sob controle
Diminui os riscos de desvio da qualidade
Diminui os riscos de não conformidades
Diminui a quantidade de testes de controle de
qualidade nas etapas de controle em processo e no
produto terminado
Fonte: RDC 210 - 2003
Referências
Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products- Main
Principles - World Health Organization – WHO Techinical Series –
2003
USP29 - <797> Pharmaceutical Compounding – Sterile Preparations
FDA – Food and Drugs Administration
Quality Management Systems – Process Validation Guidance – Global
Harmonization Task Force – Ed 2 – janeiro de 2004
European Commission – Final version of Annex 15 to the EU Guide to
Good Manufacturing Practice
ANVISA – RDC 210 de 04 de agosto de 2003
ANVISA – RDC 204 de 14 de novembro de 2006