Validação de Limpeza
Mónica Pereira
Labesfal, Fresenius Kabi
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Validação de Limpeza
Tópicos
1. Guidelines
2. Aspectos gerais
3. Procedimentos de limpeza
4. Plano de validação
5. Resultados de validação
6. Monitorização e Revalidação
7. FDA warning letters - exemplos
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Validação de Limpeza
Guidelines

EU-GMP, Annex 15: Qualification and Validation

FDA, 21 CFR part 211.67: Equipment cleaning and maintenance

PIC’s - PI 006-3: Recommendations on validation master plan, installation and operational qualification, nonsterile process valudation and cleaning validation, September 2007

FDA: Guide to inspection validation of cleaning processes, July 1993

ICH Q7: Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients, point 12.7

APIC/Cefic Guide: Guidance of aspects of cleaning validation in active pharmaceuticals ingredient plants,
December 2000

APIC/Cefic Guide : Cleaning validation in active pharmaceuticals ingredient manufacturing plants - Policy,
September 1999

EU-GMP: Part I - Chapter 4: Documentation

ICH Q9: Quality Risk Management
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Validação de Limpeza
Aspectos gerais
“Cleaning validation is documented evidence that an approved
cleaning procedure will provide equipment which is suitable
for processing medicinal products.”
EU-GMP, Annex 15
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Validação de Limpeza
Aspectos gerais
A Validação de limpeza...
- é bastante morosa
- necessita de um coordenador/responsável de projecto
- envolve recursos dos vários departamentos: GQ, CQ, Produção e Engenharia
- necessita de muito tempo de CQ e de Produção
- deve ser gerida nas ferramentas de gestão da qualidade (controlos de mudança,
desvios, análises de risco)
- deve ser sempre prospectiva
- consiste em 3 runs de validação
- “Test until clean” não é aceitável
- pode envolver subcontractação (laboratório externo)
- tem custos elevados
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Validação de Limpeza
Aspectos gerais
Equipamentos dedicados
Geralmente

Não é requerida validação de limpeza

Holding times devem ser validados
Depende de:
Produtos de degradação
Equipamentos não dedicados

Validação de limpeza requerida

A validação de etapas intermédias deve
ser discutida (especialmente em
produção de APIs)

Validação para superfícies em contacto
com o produto
Riscos microbiológicos
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Validação de Limpeza
Aspectos gerais
O conceito de bracketing

Pode (e deve) ser aplicado à VL, fundamentamente em:
- Equipamentos (todos os equipamentos ou pior caso?)
- Produtos (qual o produto pior caso?)
Avaliação do risco

Requer equipa multidisciplinar

Facilita muito o esforço de validação

É bom investimento de tempo

Deve ser muito bem fundamentado
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Validação de Limpeza
Aspectos gerais
A complexidade e extensão da validação de limpeza:
- Tipo e forma das superfícies de contacto
- Acessibilidade das superfícies
- Tipo de procedimento de limpeza
- Gama de produtos
- Toxicidade dos produtos
Avaliação do
risco
- Dificuldade de limpeza
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Validação de Limpeza
Aspectos gerais
Validação de limpeza e Qualificação:

A qualificação do equipamento deve ser anterior à validação de limpeza

Durante a qualificação, devem ser discutidos os aspectos relevantes para a limpeza, ex:
- parâmetros CIP (pressão, tempo, tipo/forma do dispersor)
- padrão de dispersão (identificação de sombras)
- tipos de superfície
- resistência aos agentes de limpeza
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Validação de Limpeza
Aspectos gerais
Para equipamentos antigos existem alguns factores de risco que podem
comprometer a limpeza:

Desgaste/rugosidade das superfícies

Tipos de materiais e design não GMP

Inexistência de dados resultantes da qualificação

Desenvolvimento de estudos de qualificação (ex. teste de riboflavina)
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Validação de Limpeza
Procedimento de limpeza
Um bom procedimento de limpeza é:
- escrito
- detalhado
- reprodutível
- documentado
- alvo de formação
O objectivo de um procedimento de limpeza é reduzir o risco de contaminação de:
- Ingrediente(s) activo(s)
- Detergente(s)
- Microorganismos
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Validação de Limpeza
Procedimento de limpeza
Uso de detergentes

Deve ser evitado sempre que possível (recomendação FDA)

Composição quantitativa e qualitativa criteriosamente avaliada (ex. existência de altas
concentrações de surfactantes activos)

Muito difíceis de remover e validar

Influência na biodisponibilidade dos fármacos

Equipamento analítico disponível não adequado à determinação de detergente (TOC é
simples mas pode não ser aplicável)
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Validação de Limpeza
Procedimento de limpeza
A escolha do fornecedor de detergente deve ter em conta os seguintes aspectos:
- Garantia de manutenção da formulação
- Composição conhecida
- Notificação de mudança
- Toxicidade conhecida
- Disponibilidade de método analítico validado
- Comportamento durante a limpeza (ex: último componente a ser removido)
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Plano mestre de validações deve incluir:
-
política de validação de limpeza
-
estrutura organizacional das actividades de validação
-
sumário dos processos, equipamentos e sistemas a validar
-
documentação necessária (protocolos, análises de risco e relatórios)
-
planeamento das actividades de validação
-
desvios e controlos de mudança
-
referência aos documentos associados
-
estratégia de revalidação
-
status de validação
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Critérios para a selecção do produto pior caso:
-
Solubilidade dos APIs
-
Toxicidade dos APIs
-
Actividade farmacológica
-
Sensibilidade analítica
-
Tempo de contacto produto - equipamento
-
Frequência de produção
-
Dificuldade de limpeza
Notas:
As propriedades dos APIs como a solubilidade e a toxicidade devem ser corrigidas com a concentração do API
no produto.
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Critérios de aceitação para o ingrediente activo
Qualitativo
- Visualmente limpo e seco (400µg/100cm2)
Quantitativo (o mais restrito dos seguintes)
- 0,1% da dose terapêutica do produto anterior
- 10 ppm do produto anterior
Substâncias altamente tóxicas (hormonas, citostáticos, penicilinas e outros B-lactâmicos)
- Ausência total de resíduo
Equipamentos dedicados
Nota: Está neste momento em discussão na EMA uma nova forma de calcular os critérios de aceitação, com base
apenas na actividade farmacológica e toxicológica dos APIs. É ainda expectável um esclarecimento, no que diz respeito
ao modo de proceder com substâncias altamente tóxicas.
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Critérios de aceitação para o detergente:
Qualitativo
- Visualmente limpo e seco
Quantitativo
- Toxicológico: ex. NOEL (No observable effect level)
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Critérios de aceitação microbiológicos:

As guidelines de referência não especificam limites

Definidos com base em análise de risco, tendo em conta:
- forma farmacêutica (quais as especificações microbiologicas aplicáveis?)
- matérias primas processadas (promovem ou previnem o crescimento micobiológico?)
- processo de produção e de limpeza (etapas de eliminação/redução de
microorganismos/ endotoxinas?)

As especificações gerais da Farmacopeia Europeia para testes microbiológicos podem servir
de base para a definição dos critérios de aceitação

Geralmente é usado para superfícies o limite de 1 cfu/cm2

Para a água de enxaguamento o limite da Farmacopeia Europeia descrito na monografia do
tipo de água usado na lavagem
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Técnicas de amostragem:
 Indirecta – amostragem por enxaguamento
 Directa – amostragem por swabs
 Outras - Ex. Placas (microbiologia)
Extração (fisico-quimico)
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Amostragem:

Inspecção visual de todas as superfícies antes da amostragem

Amostragem por enxaguamento em todas as superfícies críticas

Sempre que possível, amostragem directa (swabs) em todas as superfícies críticas

Definição das zonas das superfícies críticas a amostrar (ex. Fotos)

As zonas a amostrar devem ser as mais difíceis de limpar (resultante da qualificação)

Formação para a execução do plano de amostragem

Supervisão da amostragem (recomendada)

Execução do plano de amostragem deve ser documentada detalhadamente
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Percentagens de recuperação:

Ambas as técnicas de amostragem utilizadas, directa e indirecta

Não existe nenhum limite de aceitação definido

Aceitável acima de 70%

Não recomendado abaixo de 50%

Correcção dos resultados de contaminação
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Métodos analíticos:

Todos os métodos analíticos usados devem estar validados

Pode ser necessário desenvolvimento analítico para utilização na validação de limpeza

É necessário a determinação do LD e LQ dos métodos analíticos usados

A quantidade de amostras a analisar é normalmente alta – consome muito tempo de
análise
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Métodos analiticos:

HPLC/GC: específico, quantitativo, caro, abrangente

Absorção Atómica: específico, caro, quantitativo, apenas para sistemas iónicos

TLC: específico, semi-quantitativo, barato

TOC: não específico, muito abrangente

pH: não específico, barato, apenas aplicado a sistemas à base de água

Condutividade: não específico, barato, apenas para sistemas iónicos

Métodos imunológicos e biológicos: específicos, caros, aplicação restrita
Preferencialmente devem ser usados métodos selectivos em detrimento dos não
selectivos...
-
Menor risco de obtenção resultados não conformes (falsos)
-
Fornecem mais informação sobre o processo
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Validação de Limpeza
Plano de validação
Holding times
-
Devem ser validados 2 holding times diferentes:
- após o final de produção e o ínicio da limpeza (holding time de sujo)
- após o final da limpeza e o ínicio de nova produção (holding time de limpo)
Holding time de sujo
•
•
•
Idealmente os equipamentos devem ser
limpos imediatamente após o final da
produção
Risco: incrustação da sujidade - resulta
numa maior dificuldade de limpeza
O não cumprimento do holding time de
sujo validado – resulta na necessidade
de monitorizar as superfícies após
limpeza
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Holding time de Limpo
•
O estado de limpo significa sempre “limpo
e seco”
•
Risco: proliferação microbiológica
•
O não cumprimento do holding time de
limpo validado – resulta na necessidade
de repetir a limpeza (completa ou
parcialmente)
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Validação de Limpeza
Resultados
Interpretação de resultados

Resultado não conforme
- desvio e investigação das causas
- necessidade de revisão do procedimento de limpeza
- outras causas, ex: falha na execução do procedimento de limpeza, falha na
amostragem, falha analítica.

Resultado conforme
- deve igualmente ser alvo de avaliação de forma compreensiva no todo e
individualmente (ex: tendências)
- pode também resultar em alterações menores dos procedimentos de limpeza
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Validação de Limpeza
Revalidação e monitorização
Monitorização do estado de limpo:

O estado de limpeza deve ser monitorizado regularmente

A frequência e a extensão da monitorização depende fortemente dos resultados obtidos
durante a validação
do nível de risco associado ao processo de limpeza

Em situações de menor risco a inspecção visual (dupla) após limpeza pode ser suficiente
para monitorizar o estado de limpeza

Idealmente, deve haver uma combinação de detecção analítica e inspecção visual
Revalidação de limpeza:

Alterações no equipamento, na gama de produtos, no processo produtivo, no procedimento
de limpeza e no agente de limpeza

Os respectivos controlos de mudança devem incluir a necessidade de reavaliar a VL

Os processos de limpeza devem ser reavaliados periodicamente, cada 2-3 anos
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Validação de Limpeza
FDA warning letters- Exemplos

“The cleaning validation studies wich were conducted failled to evaluate the removal of all active ingredients and all
cleaning agents. Futhermore the adequacy of analytical methods and sampling methods used to support validation
efforts, needs to be evaluated and documented. “

“For example, cleaning validation was incomplete in that test methods used to analyze cleaning validation samples
lacked validation at the expected concentrations and no swab recovery analysis was performed. The cleaning
validation documents did not include a sampling, test method for analyzing samples, and specification limits.”

“b) the cleaning validation studies for non-dedicated process equipment are deficient or lacking. For example,
- there is no written and approved validation protocol
- the cleaning validation consisted of only a swab sample from process equipment and analyzed for
microbial bioburden
- there are no specifications or justifications for swab sample locations
- Not all process equipment and utensils are included in the cleaning validation
- there is no written and approved final validation report”

“For example,
a) Using your available method validation data, there is no assurance that the current method for
testing (b)(4) residue can adequately evaluate equipment cleanliness.
b) Your cleaning validation studies for non-dedicated equipment do not show that product residues are
decreased to an acceptable level. Specifically, the percent of recovery at (b)(4) % was
arbitrarily
established without supporting data. In addition, the recovery swab studies to validate the swab methods
did not provide sufficient data to demonstrate manual recovery variability.”
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Validação de Limpeza
Obrigada pela vossa
atenção
Mónica Pereira
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