Data: 27/03/2014
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Cobertura
TEMA: ERITROPOETINA NO TRATAMENTO DA ANEMIA EM PACIENTE
PORTADOR DE DOENÇA ONCOLÓGICA
Sumário
1.
Resumo executivo ....................................................................................... 2
1.1
2.
Recomendação ..................................................................................... 2
Análise da solicitação .................................................................................. 3
2.1 Pergunta clínica estruturada. .................................................................... 3
2.2 Contexto ................................................................................................... 3
2.3 Descrição da tecnologia a ser avaliada .................................................... 3
Advertências ................................................................................................... 4
3.
Busca da evidência .................................................................................... 5
4.
Resultados da Revisão da literatura ........................................................... 5
5.
Recomendações ......................................................................................... 7
6.
Referências ................................................................................................. 8
1
1.
RESUMO EXECUTIVO
A anemia é muito comum no paciente oncológico, com prevalência
variável de acordo com o tipo de neoplasia e influenciada pelo
tratamento quimioterápico. A proporção de pacientes anêmicos com
tumores sólidos aumenta mais de 50% após quimioterapia isolada ou
associada à radioterapia. O tipo de anemia mais comum associado às
neoplasias é a anemia das doenças crônicas, que se caracteriza por
atuação das células tumorais sobre o sistema imune, levando à ativação
dos macrófagos, aumento da expressão de várias citocinas (como o
fator de necrose tumoral) síntese insuficiente de eritropoetina endógena,
supressão da diferenciação da célula precursora de eritrócitos e
alterações do metabolismo do ferro.
1.1 RECOMENDAÇÃO
• Os agentes estimuladores da eritropoiese não devem ser utilizados em
pacientes oncológicos com anemia não associada a quimioterapia;
• Não há racional terapêutico para o uso da eritropoetina nos casos de
anemia grave que requeiram correção imediata visto que os agentes
estimuladores de eritropoiese têm sua ação em semanas ou meses. Da
mesma forma, não há racional terapêutico plausível quando se detecta
como fator preponderante para o desenvolvimento da anemia fatores
como
deficiência
de
folato,
deficiência
de
ferro,
hemólise
ou
sangramento de qualquer etiologia.
• O uso da eritropoetina não está recomendado como primeira opção no
tratamento sintomático da anemia induzida por quimioterapia. A exceção
fica para os casos cujo tratamento quimioterápico possa resultar em
anemia grave com possibilidade de impacto negativo na sobrevida em
pacientes com contraindicação para transfusões sanguíneas.
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2.
ANÁLISE DA SOLICITAÇÃO
2.1 PERGUNTA CLÍNICA ESTRUTURADA.
População: Portador de doença oncológica
Intervenção: Eritropoetina humana recombinante
Comparação: Manejo clínico
Desfecho primário: Eficácia e segurança
2.2 CONTEXTO
A anemia é muito comum no paciente oncológico, com prevalência
variável de acordo com o tipo de neoplasia e influenciada pelo
tratamento quimioterápico. A proporção de pacientes anêmicos com
tumores sólidos aumenta mais de 50% após quimioterapia isolada ou
associada à radioterapia. O tipo de anemia mais comum associado às
neoplasias é a anemia das doenças crônicas, que se caracteriza por
atuação das células tumorais sobre o sistema imune, levando à ativação
dos macrófagos, aumento da expressão de várias citocinas (como o
fator de necrose tumoral) síntese insuficiente de eritropoetina endógena,
supressão da diferenciação da célula precursora de eritrócitos e
alterações do metabolismo do ferro.
2.3 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA
A eritropoetina é uma glicoproteína responsável pela estimulação da
formação de eritrócitos, atuando como fator hormonal de estimulação
mitótica e diferenciação e aumentando a formação de eritrócitos a partir
dos precursores do compartimento celular de origem.
A eritropoetina humana é produzida principalmente pelos rins, sendo sua
biossíntese e sua secreção estimuladas pela diminuição da oxigenação
dos tecidos, ou diminuição na quantidade de glóbulos vermelhos. A
Eritropoetina Humana Recombinante contém 165 aminoácidos e é
obtida por tecnologia de DNA recombinante. Possui um peso molecular
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de 34K Dalton e é produzida por células CHO (células de ovário de
hamster chinês), nas quais o gene da eritropoetina humana foi
transfectado. O produto contém uma sequência de aminoácidos idêntica
à da eritropoetina natural (endógena).
De acordo com a bula, constam as seguintes indicações para tratamento
da anemia:
o Em pacientes com insuficiência renal (antes ou durante a
diálise);
o Em pacientes com câncer que fazem quimioterapia;
o Em pacientes com AIDS que utilizam a zidovudina (AZT);
o Em pacientes que sofrerão algum tipo de cirurgia;
o Em outras causas de anemia.
ADVERTÊNCIAS
•
Se houver desenvolvimento de hipertensão arterial deve-se excluir a
sobrecarga de fluidos e receitar drogas anti-hipertensivas, de
preferência vasodilatadores periféricos, antes da redução do "peso
seco", já que esta poderá dar lugar à elevação do hematócrito e da
viscosidade.
•
Se ocorrer encefalopatia devido à hipertensão arterial aguda (com ou
sem convulsões), deve ser realizado tratamento antihipertensivo
agressivo e o tratamento com a alfaepoetina deverá ser interrompido.
Logo após, controlada a hipertensão, se recomendado o tratamento
com alfaepoetina, a sua administração somente deverá ser
restabelecida com baixas doses (15-20 U.I./Kg, três vezes por
semana) e sob controle médico e monitoração rigorosa da
hemoglobina e da pressão sanguínea. Se a hipertensão arterial
permanecer sob controle, o tratamento poderá continuar até que a
hemoglobina atinja valores de 10-12g/dL.
•
Uso para pessoas de mais de 65 anos de idade: Não existem
estudos clínicos, em quantidade suficiente, para se estabelecer a
segurança e a eficácia da alfaepoetina em idosos.
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•
Crianças: Não existem estudos clínicos, em quantidade suficiente,
para se estabelecer a segurança e eficácia de alfaepoetina em
crianças.
3.
BUSCA
DA EVIDÊNCIA
•
Site da revista eletrônica UpToDate; (1)
•
Busca manual, site da NICE;(2)
•
Bases de dados pesquisadas: Biblioteca Virtual em Saúde – BVS
(LILACS, MEDLINE e Biblioteca Cochrane), Pubmed.
4.
RESULTADOS DA REVISÃO DA LITERATURA
Diferentemente do que ocorre com os pacientes renais crônicos, não há
protocolo específico regulando a liberação dos análogos de eritropoetina
para o tratamento de pacientes portadores de doenças oncológicas.
As evidências atuais questionam a segurança do uso dos análogos da
eritropoetina em pacientes portadores de câncer devido ao temor de que
este medicamento induza progressão da doença, aumento de eventos
tromboembólicos e redução da sobrevida.
Em 2012, Tonia et al(4) publicaram uma revisão sistemática sobre o
papel dos estimulantes da eritropoiese em portadores de neoplasia com
anemia grave. Esta revisão da Cochrane incluiu 91 ensaios clínicos
randomizados, totalizando 20.102 participantes. O estudo demonstrou
que a eritropoetina e outros estimulantes da eritropoiese podem reduzir
de forma significativa a necessidade de hemotransfusão (RR 0,65; IC
95% 0,62 a 0,68), no entanto aumenta a mortalidade (HR 1,17; IC 95%
1,06 a 1,29) e os episódios de tromboembolismo venoso (RR 1,51; IC
95% 1,34 a 1,74). Não houve evidências suficientes para concluir a
propósito do papel da eritropoetina sobre o crescimento tumoral. A
revisão concluiu que os estimuladores da eritropoiese aumentam o risco
de tromboembolismo venoso e não alteram a mortalidade ou a
progressão da doença.
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Quanto aos valores alvo para a correção da anemia, estes não são
baseados em resultados de estudos especificamente desenhados para
avaliar a segurança dos análogos da eritropoetina. Em 2009, Winquist et
al. publicaram um estudo clínico randomizado envolvendo pacientes
portadores anemia e câncer de próstata. Foi detectado aumento do risco
de eventos tromboembólicos quando houve correção excessiva da
anemia para níveis de hemoglobina de 14mg/dl (11). Em consequência
deste resultado e outros alertas publicados pelo próprio FDA(8),
atualmente recomenda-se que sejam mantidos valores de hemoglobina
entre 10 e 12mg/dl.
As diretrizes internacionais são congruentes quanto às indicações para o
uso dos agentes estimuladores de eritropoiese em pacientes portadores
de doença oncológica. De acordo com a American Society of Clinical
Oncology (ASCO)(5), publicadas em 2010, os agentes estimuladores da
eritropoiese não devem ser utilizados em pacientes oncológicos com
anemia não associada a quimioterapia. A exceção fica para o paciente
portadores de doença mielodisplasica leve. Estas recomendações
também são adotadas pela National Comprehensive Cancer Network
(NCCN), pela American Society of Hematology e pelo FDA.(6–8) Além
disso, não há racional terapêutico para o uso da eritropoetina nos casos
de anemia grave que requeiram correção imediata visto que os agentes
estimuladores de eritropoiese têm sua ação em semanas ou meses. Da
mesma forma, não há racional terapêutico plausível quando se detecta
como fator preponderante para o desenvolvimento da anemia fatores
como
deficiência
de
folato,
deficiência
de
ferro,
hemólise
ou
sangramento de qualquer etiologia.
Por fim, o National Institute of Health and Care Excellence (NICE), em
fevereiro de 2014, publicou uma atualização sobre as recomendações
do uso de eritropoetina ou darbopoetina para o tratamento da anemia
em pacientes oncológicos. As recomendações versam sobre o
tratamento da anemia induzida pela quimioterapia ou radioterapia. De
acordo com a NICE os análogos da eritropoetina não estão indicados
para o tratamento da anemia associada ao tratamento do câncer, exceto
nas seguintes situações:
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• Os análogos de eritropoetina estão recomendados em associação
com a reposição de ferro intravenoso em mulheres portadoras de
câncer de ovário que estejam recebendo quimioterapia baseada
em platina e tenham nível de hemoglobina igual ou inferior a
8g/100ml. O uso de eritropoetina não deve excluir a possibilidade
de utilizar transfusões sanguíneas, caso necessário.
• O uso de análogos de eritropoetina deve ser considerado em
associação com a reposição de ferro endovenoso em pacientes
que possuam contra indicação para transfusões sanguíneas e
cujo tratamento quimioterápico possa resultar em anemia grave
com possibilidade de impacto negativo na sobrevida.
• Para os pacientes que não se encaixam em nenhuma das duas
situações citadas acima, mas que estão em uso de análogos da
eritropoetina, a decisão de interromper ou continuar a medicação
deve ser tomada em conjunto com o paciente.
5.
RECOMENDAÇÕES
• Os agentes estimuladores da eritropoiese não devem ser utilizados em
pacientes oncológicos com anemia não associada a quimioterapia;
• Não há racional terapêutico para o uso da eritropoetina nos casos de
anemia grave que requeiram correção imediata visto que os agentes
estimuladores de eritropoiese têm sua ação em semanas ou meses. Da
mesma forma, não há racional terapêutico plausível quando se detecta
como fator preponderante para o desenvolvimento da anemia fatores
como
deficiência
de
folato,
deficiência
de
ferro,
hemólise
ou
sangramento de qualquer etiologia.
• O uso da eritropoetina não está recomendado como primeira opção no
tratamento sintomático da anemia induzida por quimioterapia. A exceção
fica para os casos cujo tratamento quimioterápico possa resultar em
anemia grave com possibilidade de impacto negativo na sobrevida em
pacientes com contraindicação para transfusões sanguíneas.
7
6.
REFERÊNCIAS
1
1.
Role of erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anemia in
patients with cancer. Uptudate [Internet]. 2014; Available from:
http://www.uptodate.com/contents/role-of-erythropoiesis-stimulating-agents-inthe-treatment-of-anemia-in-patients-withcancer?source=search_result&search=erythropoietin+anemia+cancer&selectedTi
tle=1%7E150
2.
Epoetin alfa, epoetin beta and darbepoetin alfa for cancer treatment-induced
anaemia. Natl Inst Heal Clare Excell [Internet]. 2014; Available from:
http://publications.nice.org.uk/epoetin-alfa-epoetin-beta-and-darbepoetin-alfafor-cancer-treatment-induced-anaemia-ta142
3.
Bula Eritropoetina. Available from:
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransaca
o=6131332013&pIdAnexo=1719231
4.
Tonia Thomy, Mettler Annette, Robert Nadège, Schwarzer Guido, Seidenfeld
Jerome, Weingart Olaf, Hyde Chris, Engert Andreas, Bohlius Julia.
Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database of
Systematic Reviews. Cochrane Libr Issue 12, Art No CD003407 DOI
101002/14651858CD003407.
5.
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American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology
clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult
patients with cancer. J Clin Oncol. 2010 Nov 20;28(33):4996–5010.
6.
Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidenfeld J, Arcasoy MO, Spivak JL, et al.
American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology
clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult
patients with cancer. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4045–59.
7.
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https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/pr
ofessionals/physician_gls/pdf/anemia.pdf
8.
Steensma DP. Is anemia of cancer different from chemotherapy-induced anemia?
J Clin Oncol. 2008 Mar 1;26(7):1022–4.
9.
Memento terapêutico: Eritropoetina. Fundação Oswaldo Cruz [Internet].
Available from:
http://www.fiocruz.br/bio_eng/media/bulas/biofarmacos/BM_BUL_010_00_B_1
90555_Aepo.pdf
8
10.
Side effects of androgen deprivation therapy. Uptodate [Internet]. Available
from: http://www.uptodate.com/contents/side-effects-of-androgen-deprivationtherapy?source=search_result&search=cancer+prostata+anemia&selectedTitle=2
~150
11.
Winquist E, Julian JA, Moore MJ, Nabid A, Sathya J, Wood L, Venner P, Levine
M J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):644-6. doi: 10.1200/JCO.2008.20.4966. Epub
2008 Dec 22. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of epoetin alfa
in men with castration.
9