228/536 Terapia oncológica - Resumo (conceitos básicos, histórico, fotossensibilizantes e mecanismo de ação)
Terapia fotodinâmica no tratamento do câncer
de pele: conceitos, utilizações e limitações
Photodynamic therapy in the skin cancer treatment: concepts, utilizations and limitations
Eduardo Rodrigues da Silva1, Elisabete Pereira dos Santos2 & Eduardo Ricci-Júnior2
RESUMO – Terapia Fotodinâmica (TFD) é uma modalidade promissora para o tratamento de lesões cutâneas
pré-cancerosas e cancerosas. TFD é baseada na combinação de um fotossensibilizante que se acumula seletivamente no tecido alvo e luz visível, resultando em fotodano e subsequente morte celular. Intensas pesquisas nas
áreas básica e clinica ao redor do mundo levaram à aprovação da TFD para o tratamento de câncer de pele do tipo
não-melanoma como, por exemplo, o carcinoma de células basais (CCB), o carcinoma de células escamosas
(CCE) e a Síndrome de Bowen (SB). Lesões pré-cancerosas como a queratose aquitínica (QA) têm sido tratadas
com sucesso por essa terapia. O artigo resume os conceitos básicos da TFD, incluindo histórico, conhecimento
dos fotossensibilizantes, fontes de luz para iluminação, mecanismos envolvidos na destruição das células cancerosas, bem como, as indicações e limitações do tratamento fotodinâmico dos cânceres de pele.
PALAVRAS-CHAVE – Câncer de pele, fotossensibilizantes, Terapia Fotodinâmica.
SUMMARY – Photodynamic Therapy (PDT) is a promising modality to pre-cancerous and cancerous cutaneous
lesions treatment. PDT is based on the combination by photo sensitizer which is selectively accumulated in the
target tissue and illumination of the lesion with visible light, resulting in photo damage and subsequent cell death.
Intensive basic and clinical research culminated in the worldwide PDT approval to non-melanoma skin cancer
treatment such as basal cell carcinoma, scamous cell carcinoma and Bowen’s syndrome. Pre-cancerous lesions like
actinic keratoses have been successfully treated through the PDT. The article summarizes the basic PDT concepts
including historical, photo sensitizers, light sources, mechanisms involved in PDT-mediated cancerous cell
destruction, as well as the indications and limitations in photodynamic skin cancers’ treatment.
KEYWORDS – Skin cancer, photo sensitizers, photodynamic therapy.
INTRODUÇÃO
O
câncer de pele pode ser definido como multiplicaçõesdesorganizadas de células que apresentam um
crescimento autônomo e perda da diferenciação celular. Este tipo de célula evolui independentemente dos
mecanismos que normalmente controlam a proliferação e a diferenciação celular, transformando o organismo em uma espécie de hospedeiro de células neoplásicas. Os agentes causadores das neoplasias podem ser
físicos (radiação solar), químicos (tabaco) ou biológicos (vírus do papiloma), sendo responsáveis por modificações genéticas das células que se multiplicam sem
controle (14,43).
O número mundial de mortes por câncer em 2007 foi
de 7,9 milhões de pessoas(43). No Brasil, em 2008, o Instituto Nacional do Câncer - Inca registrou a incidência de
aproximadamente 470.000 casos, sendo o tipo mais incidente, o câncer de pele do tipo não-melanoma, com 115.000
casos. Em seguida, o câncer de próstata, com 49.530 casos; mama, com 49.500; pulmão, com 27.270; cólon e
1
reto, com 26.990; estômago, com 21.800 e o câncer de
colo de útero, com 18.670(19).
A incidência de câncer de pele tem aumentado rapidamente durante as últimas décadas devido à exposição excessiva à luz solar, especialmente à UVB, reconhecidamente carcinogênica para o homem(17,23) e à diminuição da camada de ozônio e já reconhecida protetora contra as radiações UVB. Os cânceres de pele mais disseminados são os
cânceres do tipo não melanoma, denominados de carcinoma de células basais (CCB), carcinoma de células escamosas (CCE), Síndrome de Bowen (SB) e Sarcoma de Kaposi
(SK)(44). O CCB, CCE, SB e SK são classificados como
cânceres do tipo não melanoma por serem menos agressivos ao organismo(3). Os melanomas podem exigir tratamentos mais complexos devido à agressividade e potencial
poder metastático. Atualmente, um dos tratamentos mais
utilizados no controle e cura do câncer de pele do tipo não
melanoma é a Terapia Fotodinâmica (TFD). A terapia envolve reações de fotossensibilização cutânea, com eliminação das células cancerosas, seguida de cicatrização tecidual, com excelente resultado estético para o paciente35.
Data do aceite: 08/7/2009
Mestrando e 2Docente do Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas da FF-UFRJ,
Laboratório de Desenvolvimento Galênico (LADEG), Departamento de Medicamentos,
Faculdade de Farmácia, Centro de Ciências da Saúde,
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ),
Av. Brigadeiro Trompowski s/nº, Cidade Universitária, Rio de Janeiro, RJ, Brasil - 21941-970
Rev. Bras. Farm., 90(3): 211-217, 2009
211
Histórico e evolução da Terapia Fotodinâmica
A TFD é uma modalidade terapêutica atual para tratamento de várias doenças, entre elas o câncer. A terapia envolve a combinação de luz visível, fármacos fotossensibilizantes e oxigênio molecular tecidual. Isoladamente, o fármaco e a luz não causam danos nos tecidos. Entretanto,
estes dois componentes, em presença de oxigênio tecidual,
produzem formas reativas do oxigênio que são tóxicas para
as células(3,20).
Historicamente, o uso da luz e de fotossensibilizantes
em seres humanos data do Egito antigo onde, há 4.000
anos, tratava-se vitiligo combinando-se a ingestão de plantas e a exposição à luz solar. O sucesso do tratamento era
resultado de uma reação fotoquímica, mediada por psoralenos presentes nas plantas(34). Estudos sistemáticos das
reações de fotossensibilização foram iniciados apenas no
final do século XIX por Oscar Raab (1900) que investigou
o efeito dos corantes eosina e acridina, ambos fotossensibilizantes, sobre uma cultura de paramécios (protozoários), percebendo que, em presença de luz, os microrganismos eram inativados(31,34). Em 1903, Tappeiner empregou uma solução de eosina e luz para tratar câncer de pele
e observou uma redução no tamanho do tumor(31). MeyerBetz (1912) estudou o efeito fotossensibilizante sistêmico
de porfirinas em humanos, injetando no próprio corpo hematoporfirina. A subsequente exposição de algumas partes
do seu braço à luz visível produziu forte reação de eritema
solar, indicando que a hematoporfirina possui efeito fotossensibilizante. Anos mais tarde, em 1950, Schwartz descobriu que o efeito colateral observado por Meyer-Betz não
era devido à hematoporfirina, eliminada rapidamente do
organismo e sim, devido a uma mistura de derivados diméricos e oligoméricos facilmente formados durante a purificação do composto(13). Em 1925, Policard avaliou a fototoxicidade de porfirinas em tecido canceroso após injeção e
acúmulo do fotossensibilizante no tecido. Em 1960, Lipson empregou, pela primeira vez, uma combinação de derivados de hematoporfirina e luz para tratar câncer de
mama(12,41). Em 1976, iniciaram-se os primeiros estudos
clínicos em pacientes com câncer de bexiga tratados com
hematoporfirina injetável e levando a TFD, como uma ferramenta promissora para o tratamento moderno do câncer(12,41).
A TFD tem se mostrado eficaz no tratamento dos cânceres de bexiga, pulmão, cabeça, pescoço e esôfago. Além
disso, é considerada o tratamento ideal para muitos casos
de câncer de pele do tipo não-melanoma(11,36). Outras indicações para a TFD são, por exemplo, a degeneração macular (síndrome oftálmica), psoríase, artrite reumatóide
(doença autoimune), parasitoses cutâneas (Leishmaniose),
acne severa e a periodontite(11,16,30).
No Brasil, a experiência clínica da TFD iniciou-se em
São Paulo e envolveu a colaboração do Instituto de Física
de São Carlos, da Universidade de São Paulo, do Hospital
Amaral Carvalho, em Jaú e da Escola de Medicina da Universidade de São Paulo, em Ribeirão Preto(3). O grupo estabeleceu contatos com grupos de pesquisa nos Estados
Unidos e na Rússia para dar início às atividades de Terapia
Fotodinâmica no Brasil. Os fotossensibilizantes usados são
o Photogem® (derivado da hematoporfirina produzida na
Rússia) para os casos de injeção sistêmica e o ácido aminolevulínico (ALA) para as aplicações tópicas. Diversos
tipos de câncer foram tratados, entre eles, o câncer bucal,
212
o carcinoma de nasofaringe e de pele(3). Atualmente existem várias clínicas médicas e hospitais nos grandes centros urbanos com infraestrutura, equipamentos e profissionais qualificados para realizar a TFD para o tratamento
e cura do câncer de pele.
A pesquisa na área de TFD é multidisciplinar envolvendo profissionais de várias áreas. A Tabela I resume os profissionais envolvidos na equipe de TFD.
TABELA I
Multidisciplinaridade da equipe que compõe a TFD e suas
funções (3)
Profissional
Função
Médico
Diagnóstico das lesões e indicação do tratamento
Enfermeiro
Administração dos fotossensibilizantes,
acompanhamento, cuidados e atenção
Farmacêutico
Preparo das formulações tópicas ou sistêmicas,
transporte e conservação
Físico
Desenvolvimento das fontes de luz: lasers e LEDs
Biólogo e Bioquímico
Entendimento da ação da luz nos sistemas biológicos
Químicos
Síntese de novos fotossensibilizantes
Mecanismo de ação
A TFD envolve dois componentes individualmente nãotóxicos que são utilizados juntos para induzir lesões no tecido canceroso de uma maneira oxigênio-dependente, ou
seja, a combinação da luz visível com um fotossensibilizante, na presença de oxigênio molecular tecidual, produzindo agentes citotóxicos letais que podem eliminar as células cancerosas(30,37).
O tratamento consiste em administrar o fotossensibilizante e, após um intervalo de tempo para acúmulo no tecido tumoral, irradia-se com luz visível a lesão cancerosa(4).
O fotossensibilizante pode ser administrado por via intravenosa ou cutânea (tópica)(12) e a luz visível é aplicada em
um comprimento de onda específico, que coincide com o
comprimento de onda de absorção máxima do fotossensibilizante(16) (Fig. 1). As reações fotobiológicas restringemse ao local de acúmulo do fotossensibilizante que são expostas à luz visível(11,12). A seletividade da TFD é produzida
pelo direcionamento preferencial do fotossensibilizante para
o tecido alvo e pela habilidade de se ativar o fotossensibilizante por iluminação sítio específica. Dessa forma, a TFD
permite a destruição seletiva dos tumores enquanto mantém intacto o tecido adjacente normal(37).
O processo fotodinâmico inicia-se quando o fotossensibilizante, no estado fundamental, absorve um fóton de
luz e sofre decaimentos sequenciais que resultam em reações de transferência de energia intramolecular, originando
FIG. 1 - Principais etapas da Terapia Fotodinâmica(11).
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o estado tripleto excitado, capaz de reagir com o oxigênio
molecular tecidual (tripleto), ocorrendo transferência de
energia intermolecular. O oxigênio molecular absorve energia e origina o oxigênio singlete (1O2) que é citotóxico(11,38).
As reações de fotooxidação via oxigênio singlete são as
responsáveis pela eliminação das células cancerosas.
O sucesso da TFD tópica depende basicamente de três
fatores principais: dose de luz, via de administração e do
acúmulo do fotossensibilizante no tecido alvo. O comprimento de onda da luz, tempo de iluminação e a área a ser
iluminada são fatores importantes para determinação da dose
de luz. A administração tópica é a mais frequentemente recomendada para tratamento de lesão cutânea pré-cancerosa e cancerosa. O ácido aminolevulínico (ALA) ou metilaminolevulinato (MAL) deve ser administrado no local da
lesão, utilizando um veículo farmacêutico adequado (creme) e posterior oclusão do local. Após síntese da protoporfirina IX (PpIX) (fotossensibilizante) in situ e acúmulo
cutâneo, efetua-se a iluminação com fonte de luz visível.
Os fotossensibilizantes, como o Photofrin® solução injetável, também podem ser administrados pela via intravenosa.
Após acúmulo no tecido alvo, efetua-se a TFD seguindo
protocolo pré-estabelecido.
Resposta biológica
A TFD induz a produção de agentes citotóxicos, como
o oxigênio singleto, que rapidamente destroem as células
neoplásicas; essa resposta é afetada in vivo pela complexidade dos sistemas biológicos. Diversos alvos celulares podem ser afetados durante a TFD, incluindo a mitocôndria,
lisossomos, membranas plasmáticas, retículo endoplasmático, aparelho de Golgi e o núcleo e a morte celular pode
ocorrer por necrose ou apoptose (morte celular programada)(8,37). A eficácia da TFD no tratamento do câncer - ou
seja, a extensão do fotodano e da citotoxicidade - é multifatorial e depende do tipo de fotossensibilizante, da concentração do ativo e da sua localização intra ou extracelular, da dose de luz, do tempo entre a administração do ativo, da exposição à luz e da disponibilidade de oxigênio tecidual(12,41). Esses fatores podem modular três processos independentes que contribuem para a eficiência da destruição do tumor pela TFD: morte celular tumoral por apoptose (morte celular programada) ou por necrose, isquemia
pela destruição da vasculatura no tumor e a ativação da
resposta imune contra as células tumorais remanescentes(8,10,41) (Fig. 2).
FIG. 2 - Mecanismo de ação da TFD na eliminação das células cancerosas(10).
Fotossensibilizantes e iluminação
Fotossensibilizantes são compostos que absorvem ener-
Rev. Bras. Farm., 90(3), 2009
gia da luz em comprimentos de onda específicos e utilizam
essa energia para induzir reações de fotooxidação na presença de oxigênio molecular em outras moléculas que não
absorvem energia(10,38). A principal característica dos fotossensibilizantes é a habilidade de se acumular no tecido
tumoral e gerar agentes citotóxicos para induzir o efeito
fotobiológico desejado(37). Um fotossensibilizante ideal apresenta diversas propriedades que podem ser divididas em:
• físico-químicas: alta pureza química, alto coeficiente
de absorção de luz; baixa tendência à agregação no meio
aquoso;
• fotofísicas: alto rendimento de produção de oxigênio
singlete capaz de eliminar as células cancerosas;
• farmacológicas: direcionamento seletivo e eficiente
para o tecido canceroso; eliminação rápida do organismo e
baixa toxicidade sistêmica;
• fototerapêuticas: destruição preferencial de células
cancerosas; ausência de efeitos adversos, mínima toxicidade no escuro e citotoxicidade apenas na presença de luz;
ausência de potencial mutagênico ou carcinogênico(37,41,44).
Os fotossensibilizantes podem ser classificados em famílias, de acordo com sua estrutura química, conforme
apresentado na Tabela II.
TABELA II
Classificação dos fotossensibilizantes (1)
Famílias de Fotossensibilizantes
Derivados da Porfirina
Hematoporfirina, Benzoporfirina e Ácido 5-aminolevulínico
e Metil-aminolevulinato
Derivados da Clorofila
Clorinas e Bacterioclorinas
Corantes
Ftalocianinas e Naftalocianinas
Apesar dos fotossensibilizantes naturais serem abundantes na natureza e os sintéticos de fácil produção, existem poucos disponíveis no mercado para uso terapêutico
devido à falta de estudos clínicos. Os principais fotossensibilizantes disponíveis comercialmente, as indicações clínicas e o país onde o ativo foi aprovado para o uso na TFD
estão apresentados na Tabela III.
As porfirinas constituem a 1a geração de fotossensibilizantes. Os medicamentos disponíveis no mercado à base
de porfirinas são o Photofrin®, Photosan® e Photogem®1.
Photofrin® (Fig. 3) (Axcan Pharma, Inc.) foi o primeiro
fotossensibilizante aprovado para uso na TFD do câncer e
é utilizado em diversos países nos tumores de garganta,
boca, nariz e pele(1). O Photofrin® tem como princípio ativo uma mistura complexa de oligômeros de hematoporfirina. O Photofrin® apresenta elevado tempo de meia-vida plasmática (250h). O fotossensibilizante apresenta acúmulo na
pele ocasionando fotossensibilização cutânea, vantajosa no
tratamento do câncer de pele, exigindo, entretanto, que o
paciente permaneça protegido da luz durante 6 semanas(23).
O acúmulo do Photofrin® no tecido canceroso ocorre, em
aproximadamente 48h após a injeção do fotossensibilizante. No tecido tumoral, devido à sua alta permeabilidade, o
acúmulo do fotossensibilizante é mais rápido que no saudável, provocando, eventualmente, a necessidade de hospitalização do paciente dois dias antes da iluminação. Ape213
TABELA III
Nomes comerciais dos medicamentos utilizados na TFD,
indicação clínica e países onde os medicamentos
foram aprovados(1,7,39)
Medicamento
Indicação clínica
Países
Levulan , Kerastick ,
Metvix ®
Queratose actínica
União Européia
Photofrin®, Photogem®,
Photosan®
Esôfago de Barrett
Unão Européia,
EUA
Photofrin®
Displasia cervical
Japão
Levulan®, Metvix®
Carcinoma de
células basais
Carcinoma de células
escamosas
União Européia
Photofrin®
Câncer cervical
Japão
Photofrin®
Câncer endobronquial
Canadá, Dinamarca,
Finlândia, França,
Irlanda, Japão,
Reino Unido, EUA
Photofrin®
Câncer esofágico
Canadá, França,
Alemanha, Japão,
Reino Unido, EUA
Photofrin®
Câncer gástrico
Japão
Foscan ®
Câncer de cabeça,
pescoço e pele
não-melanoma
União Européia
Photofrin®
Câncer de Bexiga
Canadá
Photosens®
Cânceres de pele
não-melanoma e mama
Rússia e Índia
®
®
FIG. 4 -Ácido aminolevulínico (ALA) pró-fármaco sendo bioconvertido à Protoporfirina
IX (fotossensibilizante endógeno) com atividade fotossensibilizante(39).
FIG. 3 - Fórmula estrutural do dímero do Photofrin® (39).
sar do incômodo da proteção contra a luz, essa desvantagem é pequena quando comparada aos efeitos colaterais
dos métodos clássicos de tratamento de câncer, como a
quimioterapia e radioterapia. O Photofrin® é comercializado na forma extemporânea, sendo reconstituído com solução aquosa de 5% de dextrose ou com 0,9 % de cloreto de
sódio (31,8mL para 75mg de porfirina de sódio). A solução
resultante, de pH entre 7 e 8, deve ser usada imediatamente(39). No entanto, o Photofrin® apresenta algumas limitações, como baixa absorção no comprimento de onda de
600-800nm e, portanto, com necessidade de doses altas de
luz, baixa seletividade pelas células neoplásicas e sensibilização sistêmica do paciente por 4 a 12 semanas.
Levulan® e Kerastick® contêm o ácido aminolevulínico
(ALA) que atualmente é o ativo mais utilizado no tratamento do câncer de pele não-melanoma, utilizado na TFD tópica. O ALA é um pró-fármaco que é convertido enzimatica214
FIG. 5 - Ciclo de bioconversão enzimática do ALA (pró-fármaco) para PpIX
(fotossensibilizante)(22). Excesso de ALA é bioconvertido para PpIX. Formulações contendo ALA podem ser acrescidas de EDTA que inibe a enzima ferroquelatase proporcionando acúmulo de PpIX.
mente em Protoporfirina IX (PpIX) in situ (Fig. 4) pelo
ciclo bioquímico do HEME (Fig. 5).
A conversão ALA para PpIX ocorre de 3 a 6h após a
administração tópica da formulação, correspondendo ao
período de latência para se efetuar a TFD(5,42). O ALA é
uma molécula hidrofílica e de baixo peso molecular capaz
de penetrar na pele, ou seja, a formulação difunde para o
estrato córneo, podendo alcançar a epiderme e derme. As
formulações tópicas de ALA contêm 20% do ativo, além de
dimetilsulfóxido (DMSO) e anestésico local. O DMSO,
desde que abaixo de 20%, pode ser utilizado como promotor de penetração cutânea para o ALA. Um anestésico local
é utilizado para reduzir a sensação de ardência provocada
durante a TFD. O ALA pode ser também administrado pelas vias oral e intravenosa, ocorrendo fotossensibilização
sistêmica, situação em que o paciente deve ficar protegido
da luz direta durante vários dias. A administração tópica do
ALA a 20% é vantajosa para que seja evitada a fotossensibilização sistêmica. Entretanto, por ser uma substância ácida, causa desconforto e ardência(5,42) que podem ser reduzidos pelo desenvolvimento de formulações de uso tópico
contendo promotores de penetração cutâneos mais eficientes do que o DMSO. Os promotores, como ácido oléico, aumentam eficientemente a penetração cutânea do ALA
e, consequentemente, pode-se reduzir a concentração do
pró-fármaco na formulação, mantendo-se o mesmo efeito
fotossensibilizante(33). O custo do tratamento utilizando ALA
ainda é elevado, porque os medicamentos são importados.
A modificação química do ALA fez surgir um derivado
metilado denominado metil-aminolevulinato (MAL) (Fig. 6)
ou Metvix® na forma de creme contendo 16% de ativo(28).
O MAL é um éster do ALA com maior lipofilia e capacidade
de penetração cutânea(28).
Rev. Bras. Farm., 90(3), 2009
Fig. 6 - Metil-aminolevulinato (MAL)(27).
O MAL é também um pró-fármaco e sua conversão a
PpIX in situ ocorre pelo ciclo do HEME. A conversão de
MAL a PpIX ocorre 3h após a aplicação do creme sobre a
lesão(2,32,40). Após o período de produção e acúmulo da
PpIX no tecido alvo, efetua-se a TFD, que consiste da
remoção do curativo oclusivo, lavagem do local com solução salina para remoção do creme e aplicação de luz
visível (570-670 nm) na dose de 75 J/cm2 sobre a superfície da lesão(28).
Os sucessos obtidos com os atuais fotossensibilizantes
não impediram a pesquisa para o desenvolvimento de novos fotossensibilizantes(37). Os problemas com as hematoporfirinas e seus derivados levaram ao desenvolvimento da
segunda família de fotossensibilizantes, as ftalocianinas.
Esses compostos apresentam a vantagem de serem puros,
eficientes geradores de oxigênio singleto e apresentarem
alta absorção entre 650 a 800nm, que é a faixa de comprimento de onda onde ocorre máxima transmitância da luz
pelos tecidos e, portanto, a mais utilizada no tratamento de
cânceres de pele. Além disso, apresentam alta seletividade
para tecidos tumorais e rápida eliminação do organismo, o
que minimiza a fotossensibilização sistêmica(11,24,36). Muitas
ftalocianinas estão em fase de estudos clínicos e futuramente estarão disponíveis para o tratamento de diversos
tipos de cânceres por TFD. Photosens® é um fotossensibilizante de segunda geração aprovado na Rússia para uso na
TFD. Trata-se de uma mistura de derivados de alumínio
ftalocianina sulfonada (Fig. 7), efetivos no tratamento de
diversos tipos de cânceres(1,7).
Fig. 8 - Foscan® (nome comercial) ou meta-tetra hidroxifenilclorina(39).
As fontes de luz utilizadas na iluminação dos tecidos
tumorais após acúmulo do fotossensibilizante são lâmpadas de luz fluorescente, lasers de baixa potência e LEDs
(do inglês Light Emitting Diodes), ou Diodo Emissor de
Luz.
As lâmpadas foram as primeiras fontes de iluminação.
Elas produzem luz não-coerente com o componente térmico nocivo que pode ser eliminado por filtros. A vantagem
das lâmpadas está relacionada com o baixo custo do sistema de iluminação, entretanto, a luz emitida apresenta vários comprimentos de onda. Os lasers foram escolhidos
como fontes de iluminação porque produzem luz coerente
e comprimento de onda monocromática que permitem o
cálculo da dose de luz(26), importante para a definição os
protocolos experimentais da TFD. Além disso, o laser pode
apresentar fibras ópticas que facilitam o direcionamento da
luz para os locais de iluminação(29). A desvantagem dos lasers é o alto custo do equipamento. Por serem equipamentos mais simples e baratos, os LEDs têm sido utilizados,
preferencialmente, como fontes de luz para a TFD.
Os comprimentos de luz utilizados na TFD devem estar
na faixa de 400 a 800nm, faixa conhecida como Janela
Terapêutica, onde há máxima transmitância tecidual da luz.
Nessa faixa, os componentes teciduais não absorvem e há
penetração da luz no tecido. O fotossensibilizante acumulado na pele é capaz de absorver luz visível e provocar
fotodano. Os comprimentos de onda abaixo de 400nm têm
baixa transmitância tecidual e são prejudiciais aos tecidos.
Aplicações
FIG. 7 - Alumínio ftalocianina disulfonada(25).
As clorinas pertencem à terceira família de fotossensibilizantes. Foscan® é o nome comercial da meta-tetra hidroxifenilclorina (Fig. 8), um derivado sintético das clorinas também utilizado para o tratamento de câncer cutâneo(2). Após administração intravenosa e acúmulo da metatetrahidroxifenilclorina durante 96h, efetua-se a TFD. Contudo, a fotossensibilidade cutânea, causada pelo Foscan® é
apenas ligeiramente menor que a provocada pelo Photofrin®. Devido à sua hidrofobicidade, a meta-tetra hidroxifenilclorina é formulada em polietilenoglicol 400:etanol:água,
(3:2:5, v:v:v) para usos clínicos. O Foscan® é comercializado na forma de propilenoglicol:etanol, (6:4, v:v) sendo
dissolvido em veículo aquoso antes da administração(39).
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As aplicações da TFD no tratamento e cura de lesões
cutâneas estão limitadas à queratose actínica e cânceres do
tipo não-melanoma, como o CCB, CCE e SB. O dermatologista deve diagnosticar através de exames o tipo de lesão
pré-cancerosa ou cancerosa e indicar o tratamento mais
adequado.
A queratose actínica (QA) é decorrente da exposição à
luz solar, principalmente, à radiação ultravioleta (UV), podendo originar o câncer de células escamosas da pele com
potencial formação de metástases(6,21). As lesões cutâneas
são superficiais e aparecem na face, pescoço, braço e mãos.
O tratamento consiste na aplicação tópica de ALA (Levulan®) em solução a 20% seguida da TFD utilizando luz vermelha (ë= 415 nm, 100-150 J/cm2), 3 a 6h após(10,21). A QA
pode ser tratada também com MAL. O creme contendo
16,6% de MAL é aplicado sobre a lesão e, após um período
de 3h para produção e acúmulo da PpIX, efetua-se a remoção do curativo, remoção da formulação pela lavagem do
215
local com soro fisiológico, secagem e iluminação com luz
visível (630nm, 37 J/cm2)(32).
O Carcinoma de Células Basais (CCB) é o mais comum dos cânceres de pele(40). Ele se origina a partir das
células basais da epiderme(9,40). As lesões causadas pelo
CCB são clinicamente distinguíveis em lesões pigmentadas, nodulares e superficiais. As lesões superficiais são
as que mais respondem ao tratamento por TFD. O tratamento é feito por aplicação de creme contendo ALA a
20% e iluminação utilizando luz vermelha na dose de 100
J/cm2 (2,18). O CCB pode ser tratado utilizando Photofrin®
injetável, 1mg/Kg e, após 48h para acúmulo do ativo na
lesão cancerosa, efetua-se a iluminação utilizando luz vermelha na dose de 215 J/cm2 com total regressão das lesões(38). Entretanto, a falta de seletividade causa fotossensibilização sistêmica e o paciente deve ficar protegido
da luz direta por semanas. Atualmente, o CCB pode também ser tratado com MAL que tem penetração cutânea
superior ao ALA.
O Carcinoma de Células Escamosas (CCE) é uma forma de câncer do tipo não-melanoma originário de queratinócitos epiteliais e seus apêndices(15). O CCE pode surgir a partir de excesso de exposição à radiação ultravioleta ou de lesões pré-existentes, tais como, a queratose actínica, Síndrome de Bowen, papulosis bowenoíd e a eritroplasia de Queyrat. As lesões primárias e superficiais
causadas pelo CCE são totalmente tratáveis por TFD tópica. Entretanto, o CCE é agressivo e pode originar metástases. O tratamento das lesões envolve a administração cutânea de ALA e bioconversão em PpIX no período
de 3 a 6h(1,2). Após acúmulo local do fotossensibilizante,
efetua-se a TFD. O tratamento de CCB pode ser feito
com administração intravenosa de Photofrin® ou Foscan®
e, após o período de acúmulo no tecido lesado, efetua-se
a iluminação(2).
A Síndrome de Bowen (SB) é um carcinoma de células escamosas intraepidermal e pode ocorrer em qualquer parte da pele(6). O tratamento é feito por aplicação
tópica de creme com ALA a 20% e, após 4h, efetua-se
iluminação utilizando luz vermelha na dose de 125 J/cm2
ou com injeção intravenosa de Photofrin®, 1-2 mg/Kg,
após 48h, para acúmulo do fotossensibilizante no tecido
tumoral e iluminação com luz vermelha na dose de 150
J/cm2 (2).
CONCLUSÃO
As numerosas experiências clínicas têm mostrado que
TFD é efetiva e segura para o tratamento do câncer de pele
do tipo não melanoma. Uma das grandes vantagens da TDF
é a possibilidade de administração tópica, permitindo destruição do tecido canceroso e poupando o tecido periférico
normal. A administração do fotossensibilizante na forma de
creme sobre a lesão cutânea e posterior iluminação do local
com luz visível, torna a terapia seletiva. A aplicação tópica
das formulações evita procedimentos invasivos, como a
administração intravenosa dos fotossensibilizantes com risco
de fotossensibilização sistêmica. A TFD permite o tratamento simultâneo de várias lesões cancerosas pela aplicação do fotossensibilizante sobre o tecido alvo e posterior
iluminação com luz visível. Lesões em locais, como os lábios, nariz, olhos e orelhas são de difícil tratamento por
serem áreas sensíveis e esteticamente importantes. As ci216
rurgias, apesar de eficientes, podem causar cicatrizes e
mutilações, enquanto que, a TFD permite a eliminação do
câncer dessas áreas com excelente recuperação estética.
Formulações de uso tópico com o ALA e MAL, prófármacos mais utilizados na TFD do câncer de pele, são
muito promissores, entretanto, o tratamento é de alto custo porque os medicamentos são importados. A pesquisa e o
desenvolvimento de novos fotossensibilizantes são promissores e muitos centros de pesquisa estão realizando a busca de novos ativos que possam ser utilizados na TFD do
câncer de pele. Outra área promissora envolve o desenvolvimento de novos sistemas de liberação para a administração tópica dos fotossensibilizantes. Os farmacêuticos que
atuam na área de Tecnologia Farmacêutica contribuem pesquisando novos sistemas de liberação que melhorem a penetração e o acúmulo dos fotossensibilizantes nas lesões
cancerosas, melhorando a eficácia da TFD.
A pesquisa na área de TFD deve ser feita com trabalhos
colaborativos entre médicos, enfermeiros, farmacêuticos,
biólogos, químicos e físicos. O desenvolvimento de fontes
de luz que se ajustem às diversas superfícies a serem iluminadas pode melhorar a efetividade da terapia. Atualmente, equipamentos mais simples e baratos, como os LEDs
estão sendo desenvolvidos, contribuindo para melhorar a
efetividade e a disseminação da TFD. Outra área importante é a pesquisa para o entendimento dos mecanismos bioquímicos da ação fotodinâmica nas células. A variedade em
um mesmo modelo experimental com diferentes tipos de
tumores de pele oferece a possibilidade para explorar os
componentes moleculares e celulares responsáveis pele eliminação das células cancerosas.
A TFD tem um futuro promissor em dermatologia no
tratamento do câncer de pele do tipo não-melanoma, porque oferece seletividade, poucos efeitos adversos, altas taxas de cura e excelentes resultados estéticos das áreas afetadas.
AGRADECIMENTOS
Ao Programa Farmácia Universitária da Faculdade de
Farmácia da UFRJ e à FAPERJ (Fundação Carlos Chagas
Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro –
Aux. Inst.).
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