XXII SEMANA ACADÊMICA DA MATEMÁTICA
Modelos Matemáticos da Dinâmica do HIV
Geovani Nunes Grapiglia1 , Kleberson Hayashi Angelossi2 , Rogério Luis Rizzi3
1
Colegiado do Curso de Matemática - Centro de Ciências Exatas e Tecnológicas da
Universidade Estadual do Oeste do Paraná
Caixa Postal 711 - 85819-110 - Cascavel - PR - Brasil
{geovani_mat, klebersonbinho, rogeriorizzi}@hotmail.com
Resumo. A AIDS ocorre como conseqüência da infecção pelo HIV. Este vírus ataca
e destrói progressivamente as principais células do sistema imunológico, as células T
CD4+. Com o passar do tempo, a morte dessas células leva a falência do sistema
imunológico, deixando o indivíduo portador do vírus sem defesas frente a doenças
infecciosas, as quais acabam levando-o à morte. Neste trabalho construímos alguns
modelos matemáticos que descrevem a dinâmica da infecção pelo HIV, e a partir deles realizamos simulações numérico-computacionais a fim de analisar o impacto da
droga-terapia no curso natural da infecção.
Palavras Chaves. Modelagem matemática, dinâmica do HIV, simulação numérica.
1. Introdução
Em 1981, verificou-se nos Estados Unidos uma epidemia de doenças oportunistas, que
eram assim chamadas porque só acometiam pessoas cujo sistema imunológico estava
muito debilitado. Com o aumento do número de mortes devido a essas doenças, os cientistas concluíram que elas eram manifestações de uma nova doença, caracterizada pela
deteriorização do sistema imunológico. Essa nova doença recebeu o nome de Síndrome
da Imunodeficiência Adquirida - AIDS (do inglês, Acquired Immune Deficiency).
A AIDS se espalhou rapidamente nos Estados Unidos e era verificada principalmente entre homens homossexuais, hemofílicos, usuários de drogas intravenosas e seus
parceiros heterossexuais. Essas observações sugeriram que a AIDS era uma doença infecciosa, e que sua transmissão ocorria pelo contato com sangue ou secreções genitais.
Diante desses fatos, teve então início a busca pelo seu agente causador. A descoberta deuse em 1983, quando em um trabalho conjunto, cientistas do Institut Pasteur, na França,
e do National Institute of Health, nos Estados Unidos, demonstraram que a AIDS era
causada por um vírus. Posteriormente esse vírus passou a ser chamado de vírus da imunodeficiência humana, ou simplesmente HIV (do inglês, human imunodeficiency virus).
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Uma vez dentro do organismo humano, o HIV ataca as células do sistema
imunológico. Com o passar do tempo, a destruição dessas células acaba comprometendo
gravemente a habilidade do organismo combater doenças, levando-o ao estado conhecido como AIDS. Nessa fase, o indivíduo infectado passa a ser acometido por diversas
doenças que normalmente eram controladas pelo seu sistema imunológico. É devido a essas doenças que o indivíduo portador do HIV acaba vindo a óbito. Atualmente, a infecção
pelo HIV é tratada pela administração de dois tipos de drogas. Essas drogas impedem que
as células TCD4+ sejam infectadas pelo HIV. Este trabalho objetiva analisar o impacto da
droga-terapia no curso natural da doença do HIV, utilizando modelos matemáticos.
Inicialmente apresentamos fundamentos biológicos do sistema imunológico, do
HIV, bem como o mecanismo das drogas que são utilizadas no tratamento contra esse
vírus. Em seguida, o modelo básico da dinâmica do HIV é construído, e a partir dele
são obtidos os modelos que incorporam a droga-terapia. Por fim, realizamos simulações
numérico-computacionais com esses modelos para se investigar a possibilidade de erradicação do vírus pela droga-terapia.
2. Fundamentos Biológicos
O Sistema imunológico é o conjunto de células responsáveis por defender o organismo
humano de agentes causadores de doenças, tais como bactérias e vírus. Esses agentes e
as substâncias que eles produzem recebem o nome de antígenos (Ag). Cabe ao sistema
imunológico se opor à entrada de antígenos, eliminar aqueles que já estejam inseridos no
organismo e neutralizar seus efeitos nocivos.
Os principais agentes do sistema imunológico são as células TCD4+, TCD8+ e
as células B. As células TCD4+ e TCD8+ são assim chamadas por serem produzidas no
Timo e possuírem em suas membranas, respectivamente, as proteínas CD4 e CD8. Por
sua vez, as células B recebem esse nome por terem origem na medula óssea, cujo nome
em inglês é Bone marrow.
Há dois tipos de resposta imunológica contra os antígenos: a resposta imune celular e a resposta imune humoral. Ao penetrar no organismo humano, um antígeno entra
em contato com diversas células. Algumas delas são capazes de prender fragmentos desse
antígeno em suas membranas, e são denominadas células apresentadoras de antígenos APC (do inglês, Antigen Presenting Cells).
A ação do sistema imunológico tem início quando as células TCD4+ são ativadas
pelo contato com as APC. Assim que é ativada, essa célula passa a se reproduzir (processo
chamado de expansão clonal) e a produzir e liberar diversas substâncias, denominadas
citocinas. A resposta imune celular ocorre quando as citocinas interagem com as células
TCD8+. Essa interação resulta na ativação das células TCD8+, que então passam a atacar
e destruir as células já infectadas pelo antígeno.
Por outro lado, o contato dessas citocinas com as células B transforma essas células em plasmócitos, os quais iniciam a produção dos anticorpos (Ac) capazes de neutralizar os efeitos nocivos do antígeno. Essa reação é a chamada resposta imune humoral.
Assim, nota-se que as células TCD4+ são fundamentais ao sistema imunológico adaptativo, uma vez que elas comandam, por meio das citocinas, tanto a resposta imune celular
quanto a resposta imune humoral. (Figura 1)
O vírus da imunodeficiência humana, HIV, é um retrovírus de forma esférica e que
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Figura 1: Funcionamento do Sistema Imunológico adaptativo (SAVI; SOUZA,
1999).
possui envelope externo do qual se elevam as espículas. Internamente o HIV apresenta o
capsideo, o material genético (RNA) e as enzimas essenciais à sua reprodução, que são: a
transcriptase reversa, a integrase e a protease. Dentre as proteínas que compõe o envelope
externo do HIV, há uma, denominada gp-120, que permite a esse vírus se ligar às proteínas
CD4, justamente aquelas que recobrem a membrana das células TCD4+ . Esse fato torna
essas células o principal alvo do HIV.
Uma vez fixado à membrana da célula TCD4+, o HIV lança no interior da célula
o seu material genético , bem como as enzimas transcriptase reversa, protease e integrase.
Pela ação da transcriptase reversa, um filamento duplo de DNA é produzido a partir do
RNA viral. Em seguida esse filamento de DNA adentra o núcleo da célula e, com o
auxilio da integrase, se liga ao DNA celular, formando o chamado pro-vírus. Esse provírus passa então a produzir RNA viral, o qual vai para o citoplasma e lá sintetiza todas
as proteínas que irão compor o novo vírus. Neste momento entra em ação a enzima
protease, auxiliando a síntese das proteínas que formarão a capsula externa do novo vírus,
inclusive a gp-120. Terminado o processo de formação do novo vírus, ele então brota pela
superfície da célula. (Figura 2).
Figura 2: Ciclo de vida do HIV (SILVA, 2005).
Um único vírus e capaz de produzir inúmeras cópias de si em uma célula TCD4+.
Acredita-se que a saída dessas partículas virais torna a membrana da célula mais permeável, permitindo a entrada de quantidades excessivas de cálcio e água que acabam por
provocar a morte da célula (Abbas, 2005). Como as células TCD4+ são essenciais ao
sistema imunológico, a morte delas por ação do HIV deixa-o incapaz de agir de forma
eficiente contra os agentes causadores de doenças.
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O curso da doença do HIV pode ser acompanhado medindo-se a quantidade de
células TCD4+ e de vírus presentes no sangue. Assim, a dinâmica da infeção pode ser
subdividida em três fases:
• 1a fase: Alguns dias após a primeira exposição, o vírus se reproduz de forma
abundante. Por outro lado, há uma queda brusca da quantidade de células TCD4+
e o indivíduo passa a apresentar uma série de sinais e sintomas, tais como febre e
cefaléias. A medida que a infecção avança o sistema imunológico passa a reagir
ao HIV controlando parcialmente a produção viral. Esse controle é refletido pelo
retorno do numero de células TCD4+ a um nível próximo ao normal, e pela queda
da quantidade de vírus a níveis baixos em um período de aproximadamente 10
semanas após a infecção;
• 2a fase: Durante esse período da doença, o sistema imunológico permanece competente contra os antígenos, e poucas manifestações clínicas da infecção pelo HIV
são detectadas. Em razão disso, essa fase também recebe o nome de fase assintomática. Entretanto, a destruição das células TCD4+ continua, e o número dessas
células no sangue declina de modo progressivo. Essa fase da infecção dura em
média 10 anos.
• 3a fase: A fase final da doença do HIV é a AIDS, e ocorre quando a densidade das
células TCD4+ (que normalmente gira em torno de 1000 células/mm3 de sangue)
atinge níveis abaixo de 200 células/mm3 de sangue. Nessa fase, devido a fragilidade de seu sistema imunológico, o indivíduo passa a ser acometido por infecções
oportunistas, e tipos raros de câncer. (Figura 3).
Figura 3: Evolução natural da infecção por HIV (PERELSON et. al., 1993).
Assim que o HIV foi identificado como a causa da AIDS, cientistas do mundo
inteiro iniciaram a busca por terapias para essa doença. Atualmente o tratamento da
infecção por HIV consiste na administração de dois tipos de drogas: os inibidores de
transcriptase reversa e os inibidores de protease. Os inibidores de transcriptase reversa
impedem a ação da transcriptase reversa e conseqüentemente a produção do DNA viral
a partir do seu RNA. Dessa forma, embora consiga entrar na célula, o vírus torna-se incapaz de fazê-la produzir cópias de si. Por sua vez, os inibidores de protease anulam
os efeitos dessa enzima, impedindo a produção da proteína gp-120. Sem essa proteína
os novos vírus gerados não conseguem se fixar na membrana das células TCD4+, e por
conseguinte são incapazes de infectá-las.
3. Modelo Básico da Dinâmica do HIV
Vimos que as fases da infecção por HIV estão associadas à variação da quantidade de
células TCD4+ e de vírus, presentes no sangue do indivíduo infectado. Em razão disso, a
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dinâmica da infecção pode ser representada matematicamente modelando-se a dinâmica
das populações de células TCD4+ e de vírus. A fim de obter tal modelo, considera-se
então três populações: a de células TCD4+ sadias (T ), a de células TCD4+ infectadas (I)
e a de vírus livres (V ).
Nós admitimos que as células sadias são produzidas pelo Timo a uma taxa constante s, se multiplicam por expansão clonal a uma taxa pT e morrem a uma taxa dT . Os
vírus livres infectam as células sadias a uma taxa kV T proporcional ao produto de suas
populações. Os vírus livres são removidos do sistema a uma taxa uV . Por sua vez, as
células infectadas morrem, devido a ação do vírus, a uma taxa cI. Supõe-se ainda que,
cada célula infectada libera N novos vírus ao morrer. Combinando as dinâmicas das células sadias, das células infectadas e dos vírus livres, obtemos o modelo básico da dinâmica
do HIV:
 dT

 dt = s + pT − dT − kV T
dI
=
kV T − cI
(1)
dt

 dV
=
N cI − uV
dt
4. Modelos que Incorporam Outras Hipóteses
A partir do modelo (1) é possível obter outros modelos mais realísticos, modificando as
hipóteses utilizadas na sua construção ou considerando outras mais. Um primeiro
melho
T
,
ramento pode ser obtido substituindo o termo pT pelo termo logístico pT 1 − T max
em que T max é o nível máximo da população de células sadias. Sem essa substituição, a
população de células TCD4+ sadias poderia crescer indefinidamente, o que é um absurdo,
já que existem limites biológicos para esse crescimento. O modelo resultante é:







dT
dt
dI
dt
dV
dt
T
= s + pT 1 − T max
− dT − kV T
=
kV T − cI
=
N cI − uV
(2)
Por sua vez, o modelo (2) pode ser usado como base, para se modelar a ação do
tratamento anti-viral. Por exemplo, no caso de um tratamento baseado na aplicação de um
inibidor de transcriptase reversa, sabe-se que esse tipo de droga impede que o vírus infecte
novas células. Assim, denotando por D a eficiência dessa droga, podemos modelar sua
ação no organismo substituindo em (2), o termo kV T pelo termo (1 − D)kV T :







dT
dt
dI
dt
dV
dt
T
= s + pT 1 − T max
− dT − (1 − D) kV T
=
(1 − D) kV T − cI
=
N cI − uV
(3)
Nota-se então que se D é tomado igual a 1, segue que (1 − D)kV T = 0, o que
corresponde ao bloqueio total da infecção pelo inibidor.
Além da monoterapia com um inibidor de transcriptase reversa, também é possível modelar o tratamento com um inibidor de protease. Essa droga faz com que as
células infectadas passem a produzir vírus não-infectantes. Assim, para modelar a ação
do inibidor de protease, considera-se as seguintes populações: a de células TCD4+ sadias, T ; a de células TCD4+ infectadas pelo HIV, I; a de vírus infectante, V1 ; e a de
vírus não infectante, V2 . Seja P a eficiência do inibidor de protease. Sabe-se que, quanto
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maior for essa eficiência P , menor será o número de vírus infectantes produzidos pelas
células infectadas e, conseqüentemente, maior será o número de vírus não-infectantes gerados por essas células. Supondo-se ainda que os vírus não infectantes sejam eliminados
pelo sistema imunológico da mesma forma que os vírus infectantes. Acrescentando essas
hipóteses ao modelo (2) obtemos o seguinte modelo:











dT
dt
dI
dt
dV1
dt
dV2
dt
T
= s + pT 1 − T max
− dT − kV1 T
=
kV1 T − cI
=
(1 − P ) N cI − uV1
=
P N cI − uV2
(4)
Nesse modelo, tomando-se P = 1, segue (1 − P )N cI = 0, isto é, as células
infectadas passam a produzir somente vírus não infectantes.
Finalmente, combinando as hipóteses dos modelos (3) e (4), obtém-se um modelo que descreve um tratamento baseado na administração de ambos os inibidores, o de
protease e o de transcriptase reversa:











dT
dt
dI
dt
dV1
dt
dV2
dt
T
= s + pT 1 − T max
− dT − (1 − D) kV1 T
=
(1 − D) kV1 T − cI
=
(1 − P ) N cI − uV1
=
P N cI − uV2
(5)
5. Simulações Numérico-Computacionais
A fim de analisar o impacto da droga-terapia no curso natural da doença do HIV, realizamos simulações com os modelos tratados nas seções anteriores, utilizando o método
Runge-Kutta de 4a ordem implementado em Matlab e o software Modellus (Teodoro,
2000). Inicialmente, consideramos a evolução natural da doença descrita pelo modelo
(2). As condições iniciais e os parâmetros usados foram retirados de Perelson et. al.
(1993) e estão descritos na tabela 1. A figura 4 mostra o comportamento das populações
de células sadias e vírus livres, simulado para um período de 2 anos após o inicio da
infecção.
Figura 4: Dinâmica das células TCD4+ e dos vírus livres gerada pelo modelo (2).
Comparando os gráficos da figura 4 com a figura 3, percebe-se grande semelhança
entre o comportamento previsto pelo modelo e o curso natural da infecção pelo HIV, no
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Tabela 1: Parâmetros e Condições Iniciais
Parâmetros
s
p
T max
d
k
c
N
u
Condições Iniciais
T (0)
I(0)
V (0)
10/dia × mm3
0,03/dia
1500/mm3
0,02/mm3
2,4 ×10−5
0,24/dia
230
2,4/dia
1000/mm3
0/mm3
0.001/mm3
período considerado. Inicialmente ocorre uma queda brusca da quantidade de células
TCD4+ sadias, acompanhada por um crescimento exponencial da quantidade de vírus
livres no sangue, o que corresponde a primeira fase da infecção A seguir observa-se a
recuperação das células sadias e uma queda da carga viral. As populações então se estabilizam e assim permanecem até o fim do período considerado, comportamento esse que
pode ser associado a fase assintomática da infecção.
Para analisar o impacto da droga - terapia no curso da doença do HIV, utilizamos
os modelos (3), (4) e (5). Admitimos que o tratamento seja iniciado com o indivíduo já
na fase assintomática da infecção. Assim, tomamos como condições iniciais o ponto de
equilíbrio não-trivial do modelo (2):
T (0) =
I(0) =
V (0) =
sN
u
+
u
Nk
kV (0)T (0)
c
(p−d)
− N k2pu
k
T max
= 434, 4/mm3
= 7, 8/mm3
= 179, 4/mm3
A figura 5 mostra o resultado obtido com o modelo (3), utilizando um inibidor de
transcriptase reversa com eficiência de 50% por um período de 2 anos.
Figura 5: Tratamento usando inibidor de transcriptase reversa com 50% de eficiência.
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Verifica-se inicialmente uma queda da quantidade de vírus acompanhada de uma
elevação da quantidade de células TCD4+ sadias a um nível próximo ao inicial. Em
seguida ocorre um rápido crescimento da população de vírus e uma leve queda da quantidade de células sadias. Por fim, dá-se a estabilização de ambas as populações em níveis
superiores aqueles de antes do início da droga-terapia.
Considerando o modelo (4), e utilizando por 2 anos um inibidor de protease com
eficiência de 50%, obtém-se resultado similar ao obtido com o inibidor de transcriptase
reversa, como mostra o gráfico abaixo (Figura 6):
Figura 6: Tratamento usando inibidor de protease com 50% de eficiência.
Por fim, simulando com o modelo (5) o uso simultâneo dos dois tipos de inibidores
obtém-se a queda da carga viral a um nível indetectável, supondo uma eficiência de 35%
para ambos os inibidores, conforme mostra a figura 7.
Figura 7: Tratamento baseado no uso simultâneo dos dois tipos de inibidores.
Note que, para os tratamentos que usam uma única droga, mesmo supondo uma
eficiência de 50% para os inibidores, os modelos (3) e (4) indicam a permanência do vírus
no organismo em níveis detectáveis. Por outro lado, segundo o modelo (5), utilizando-se
os dois inibidores simultaneamente, bastaria que ambos tivessem uma eficiência de 35%
para que a carga viral fosse reduzida a níveis indetectáveis. Esses resultados sugerem
que o uso simultâneo dos inibidores é mais bem sucedido contra o HIV se comparado
a monoterapia, o que de fato acontece. Recentemente inibidores de protease tem sido
usados com dois tipos diferentes de inibidores de transcriptase reversa, sendo que na
maioria dos pacientes submetidos a esse tratamento, a quantidade de vírus no plasma
diminuiu e manteve-se indetectável por vários anos (Abbas, 2005).
Apesar do sucesso da droga-terapia na redução da carga viral e recuperação do
sistema imunológico, a longo prazo, o tratamento contínuo acaba por induzir o surgi-
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mento de vírus resistentes aos medicamentos, além de desencadear graves efeitos colaterais (Rosenberg, Davidian e Banks, 2006). Diante disso, a Interrupção Estruturada
do Tratamento surge como uma alternativa para minimizar os efeitos adversos da drogaterapia. Ela consiste na alternância entre períodos de uso das drogas e períodos de suspensão do tratamento. Para investigar a viabilidade dessa estratégia de tratamento, por meio
do modelo (5) simulamos o uso da droga-terapia combinada com inibidores com 35% de
eficiência por um período de 300 dias. Neste momento suspendemos o tratamento, isto é,
considerando os inibidores com eficiência de 0%.
5000
T
V
4500
4000
populações
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0
100
200
300
400
500
tempo (dias)
600
700
800
Figura 8: Simulação com Interrupção Estruturada do Tratamento.
Note na Figura 8 que mesmo após a interrupção do tratamento, a carga viral ainda
se manteve indetectável por um período de quase 100 dias. Esse fato abre a possibilidade
do controle da carga viral sem a necessidade do tratamento contínuo.
Simulamos, então, a Interrupção estruturada do tratamento ainda com o modelo
(5) considerando a seguinte sequência:
1. Tratamento por 300 dias;
2. Suspensão por 100 dias;
3. Tratamento por 500 dias;
4. Suspensão por 136 dias;
5. Tratamento por 500 dias;
6. Suspensão por 134 dias.
No resultado observado na figura 9, verifica-se nesse caso o controle da carga
viral, a qual se mantém indetectável, exceto por breves picos, nunca superiores a 500
cópias por ml3 , os quais são interrompidos justamente pela retomada do tratamento.
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1500
T
V
populações
1000
500
0
0
500
1000
1500
tempo (dias)
2000
2500
Figura 9: Simulação com variação entre o tratamento e a Interrupção Estruturada
do Tratamento.
6. Conclusão
Neste trabalho, com base em alguns fatos sobre o sistema imunológico e o vírus da imunodeficiência humana - HIV, construímos modelos matemáticos que descrevem o curso
natural da doença do HIV e o impacto da droga-terapia. Utilizando esses modelos, inicialmente simulamos a monoterapia com os inibidores de transcriptase reversa e protease,
bem como o uso simultâneo dessas drogas. Concluímos que o uso simultâneo dos dois
tipos de inibidores é uma melhor estratégia contra o HIV se comparado a monoterapia,
resultado este que está de acordo com o que é observado nos pacientes submetidos a
esses dois tipos de tratamento. Por outro lado, simulamos a Interrupção Estruturada do
Tratamento, e constatamos a viabilidade dessa estratégia para manutenção da carga viral
a níveis baixos sem a necessidade do tratamento contínuo. Esses resultados são exemplos da utilidade dos modelos matemáticos na compreensão da dinâmica do HIV, e no
desenvolvimento de regimes de tratamentos mais eficazes contra esse vírus.
Referências
Abbas, A. K., Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular. 2005. Rio de Janeiro.
Tradução de Claudia Reali.
Guedes, C. de L. C. Simulação Numérica de Modelos determinísticos da Dinâmica do
HIV. Instituto de Matemática e Estatística da USP. 2002. Dissertação.
Perelson, A. S., Kirschner, D. E.,De Boer, R. Dynamics of HIV infection of CD4+ T
cells. 1993. Math. Biosci.
Savi, M. A., Souza, T. R. A. Dinâmica da interação entre o sistema imunológico e o vírus
HIV. Revista Militar de Ciencia e Tecnologia, XVI, n. 3, pg 15 - 26. 1999.
Belarmino da Silva, L. Modelos Determinísticos da Dinâmica do HIV. Instituto de
Matemática e Estatística da USP. 2005. Monografia.
Teodoro, V. D. Modellus. http://modellus.fct.unl.pt/. Consultado na Internet em: 2008.
Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade Nova de Lisboa.