UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC
CURSO DE FARMÁCIA
NAYARA MARIA BERNHARDT
AVALIAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE GLIBENCLAMIDA 5 MG (SIMILAR)
DISTRIBUÍDOS PELA PREFEITURA MUNICIPAL DE ARARANGUÁ/SC FRENTE AO
REFERÊNCIA DAONIL®
CRICIÚMA, JUNHO DE 2009
UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC
CURSO DE FARMÁCIA
NAYARA MARIA BERNHARDT
AVALIAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE GLIBENCLAMIDA 5 MG (SIMILAR)
DISTRIBUÍDOS PELA PREFEITURA MUNICIPAL DE ARARANGUÁ/SC FRENTE AO
REFERÊNCIA DAONIL®
Trabalho de Conclusão de Curso, em formato de artigo,
apresentado para a obtenção do grau de Farmacêutico,
do Curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul
Catarinense – UNESC, para o cumprimento parcial
desta.
Professor Orientador: Giordana Maciel Dário.
CRICIÚMA, JUNHO DE 2009
AVALIAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE GLIBENCLAMIDA 5 MG (SIMILAR)
DISTRIBUÍDOS PELA PREFEITURA MUNICIPAL DE ARARANGUÁ/SC FRENTE AO
REFERÊNCIA DAONIL®
*
1
BERNHARDT, Nayara Maria ; DÁRIO, Giordana Maciel
1
*Acadêmica Farmácia, Professora do Curso de Farmácia, Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC
Criciúma, SC, Brasil
RESUMO
Em virtude dos altos índices de Diabetes, o Sistema Único de Saúde (SUS) fornece gratuitamente
medicamentos hipoglicemiantes, passando a existir a necessidade de oferta de produtos nas quantidades
adequadas, adquiridos por um valor razoável (em processo licitatório), sem que seja perdido o
compromisso de garantir os padrões de qualidade. A partir disto, este trabalho propôs avaliar a qualidade
dos comprimidos de Glibenclamida fornecidos gratuitamente pela prefeitura municipal de Araranguá/SC,
®
comparando com o medicamento referência (Daonil ). O teste de doseamento para ambos determinou
que a quantidade de ativo apresentou-se de acordo com os limites preconizados, bem como os testes
relacionados ao aspecto, dimensões e peso médio. No entanto, diferentemente do esperado, pôde-se
observar que o medicamento referência obteve resultados não aceitáveis para resistência mecânica. Para
o teste de desintegração, onde ambos os medicamentos apresentaram-se dentro do limite estabelecido
para Glibenclamida, o produto referência desintegrou-se em tempo bem menor que o produto similar,
sendo este um fato questionável. Este estudo torna-se, deste modo, um instrumento importante tanto na
qualificação dos fornecedores, no processo de licitação, bem como na promoção à saúde pública, que
visa assegurar a dispensação de medicamentos com qualidade, o que é imprescindível para a eficácia do
tratamento.
UNITERMOS: Comprimidos; Glibenclamida; Controle de qualidade; Medicamento similar; Sistema Único
de Saúde; Araranguá/SC.
ABSTRACT
Given the high rates of Diabetes, the Brazilian public health system provides hypoglycemic
medications gratuitously and needs to offer products in the adequate quantities, acquired at a reasonable
value (in a bidding process), without breaking its commitment to guarantee quality standards. From this,
this study proposes to evaluate the quality of Glibenclamide tablets provided gratuitously by the prefecture
®
of Araranguá/SC, comparing to the reference medication (Daonil ). The assay test for both medications
determined that the amount of active is presented in accordance with the limits prescribed, as well as the
tests related to appearance, size and average weight. However, differently from expected, it was noted that
the reference medication did not obtain acceptable results to mechanical resistance. For the disintegration
test, in which both medications were presented in the established limit of Glibenclimide, the reference
medication disintegrated in a much smaller time than the similar product, which is a questionable fact.
Thus, this study becomes an important tool in the qualification of suppliers in the bidding process, as well
as in the promotion of public health, which seeks to ensure the dispensing of medicines with quality, which
is essential for the effectiveness of the treatment.
KEYWORDS: Tablets; Glibenclamide; quality control; similar medication; Brazilian public health system;
Araranguá/SC
*
Correspondente: N. M. Bernhardt. Curso de Farmácia. Av. Universitária, 1105 - Bairro Universitário - C.P. 3167 CEP: 88806-000 - Criciúma - SC
INTRODUÇÃO
Com o advento do mundo moderno
surgem várias mudanças no estilo de vida das
pessoas de todo o mundo principalmente em seus
hábitos alimentares, práticas de exercícios físicos
e no crescente consumo de tabaco que são
decorrentes dos processos de industrialização,
urbanização e globalização intensa da indústria de
alimentos. Como conseqüência destas mudanças,
surge uma série de doenças crônicas que afetam
de maneira gradativa e crescente a população
tanto em países desenvolvidos como aqueles em
fase de desenvolvimento, tornando-se a principal
causa de incapacidade e mortalidade em todo o
mundo, dentre elas: doenças cardiovasculares,
obesidade, doenças respiratórias, câncer e
diabetes (OPS, 2008a; OPS, 2008b).
O Diabetes é uma doença na qual o
pâncreas deixa de produzir insulina de maneira
suficiente para regular a glicemia com eficácia.
Uma característica comum do Diabetes não
controlado é a hiperglicemia, que pode evoluir a
sérias lesões em vários tecidos, em especial os
vasos sangüíneos. Pode ser classificada como
Diabetes do tipo 1, quando há ausência da
produção ou esta é insuficiente levando a quadros
de poliúria, polidipsia, perda de peso, fadiga,
alterações visuais e apetite constante, ou Diabetes
do tipo 2, quando o organismo não utiliza a
insulina de maneira eficaz, sendo que grande
parte das pessoas que possuem o diabetes do tipo
2 são sedentários e apresentam sobrepeso
corporal. E além das complicações à saúde dos
portadores da doença, há sérias conseqüências
econômicas não somente aos pacientes e suas
famílias, mas também para os sistemas de saúde
e, consequentemente seus países (WHO, 2006).
Estima-se que entre os anos de 2005 e
2015 a China perderá cerca de 558 milhões de
euros devido a doenças cardiovasculares,
acidentes vasculares cerebrais e Diabetes.
Cálculos realizados pela Organização Mundial de
Saúde (OMS) indicam que no mundo há mais de
180 milhões de pessoas com Diabetes, sendo que
este número tende a aumentar ainda mais que seu
dobro até o ano de 2030 e ainda, caso não sejam
tomadas medidas urgentes o número de mortes,
nos próximos 10 anos por Diabetes aumentará
mais de 50%. Esses dados tornam-se mais
preocupantes quando prevêem que entre os anos
de 2006 e 2015 haverá um aumento de 80% dos
casos de morte por Diabetes nos países em
desenvolvimento.
Estima-se
que
5,9%
(10.940.000)
da
população
brasileira,
considerando um total de 184 milhões de
brasileiros, são portadores de Diabetes, de acordo
com dados do IBGE (Instituto Brasileiro de
Geografia e Estatística) referentes a dezembro de
2007 (WHO, 2006; SBD, [200_?]).
Para que esses números tornem-se
menos assustadores é importante que sejam
tomadas medidas urgentes como, por exemplo, ter
um peso corporal normal e realizar atividades
físicas freqüentemente. Isso em muitos casos
deve ser associado ao uso de insulina exógena ou
de hipoglicemiantes orais, como as Sulfoniluréias
(WHO, 2006; MARTINS e col., 2007).
As
Sulfoniluréias
ocasionam
a
hipoglicemia por meio do estímulo das células
pancreáticas para a liberação de insulina, ou
através do aumento da sensibilidade dos tecidos
periféricos à insulina. Portanto, estes fármacos
são ineficazes em pacientes que retiraram o
pâncreas ou que não possuem insulina endógena,
sendo então indicado no tratamento do Diabetes
tipo 2 (não insulino-dependente). As Sulfoniluréias
também estimulam a liberação de somatostatina e
podem suprimir a secreção de glucagon. Em geral,
são bem toleradas, apresentando como efeitos
indesejáveis o aumento de peso (no caso de
obesos), distúrbios gastrintestinais (relatado em
cerca de 3% dos pacientes), podendo ocorrer
erupções cutâneas alérgicas e a lesão da medula
óssea, caso raro, porém grave. Esta classe de
fármacos pode ser dividida em duas gerações de
acordo com a estrutura química; sendo a
Glibenclamida, pertencente à segunda geração,
considerada mais potente (FUCHS e col., 2004;
GOODMAN e GILMAN, 2006).
A
Glibenclamida
(1-{4-[2-(5-cloro-2metoxibenzamido)etil]benzenossulfonil}-3-ciclo-1
hexiluréia, MM 494,01 g mol ), ou, como é
conhecida na América do Norte,
Gliburida,
representada na Figura 1, é um agente
hipoglicemiante oral e uma das substâncias mais
utilizadas em diversos países da classe das
Sulfoniluréias (CLARKE, 1986; UNITED STATES
PHARMACOPEIAL CONVENTION, 2001; FUCHS
e col., 2004; GOODMAN e GILMAN, 2006;
O''NEIL, 2006).
Figura 1. Estrutura química da Glibenclamida.
Sua matéria-prima é em forma de pó
cristalino branco, ou quase branco. É praticamente
insolúvel em água e éter etílico, solúvel em
dimetilformamida, pouco solúvel em etanol,
metanol e clorofórmio, dissolvendo-se em
soluções diluídas de hidróxidos alcalinos. Seu pKa
é de 5,3 e a DL50 em ratos e camundongos é
superior: a 20 g/Kg por via oral; 12,5 g/Kg por via
intra peritonial e 20 g/kg por via subcutânea
(FARMACOPÉIA
BRASILEIRA,
1988-2004;
O''NEIL, 2006; SWEETMAN, 2007).
Encontrada
na
forma
farmacêutica
comprimidos, a Glibenclamida é usualmente
administrada em dose única diária, sendo que, a
recomendação inicial da dose para adultos é de
2,5 a 5 mg para a forma não micronizada, sendo
relatadas indicações de até 20 mg diários. Para a
forma
farmacêutica
com
Glibenclamida
micronizada, a dose é de 1,5 a 3 mg diários com
um máximo de 12 mg diários. As diferentes doses
ocorrem
pelo
fato
de
alguns
países
comercializarem comprimidos com o fármaco
micronizado,
o
que
aumenta
a
sua
biodisponibilidade (SWEETMAN, 2007).
O
desenvolvimento
de
formas
farmacêuticas é um aspecto muito trabalhoso para
o tecnologista tanto no aperfeiçoamento de
medicamentos já tradicionais, como nos casos de
estudos
de
desenvolvimento
de
novas
terapêuticas. Dentre as formas farmacêuticas, os
comprimidos são considerados os mais complexos
pelos vários parâmetros que devem ser avaliados
durante e até mesmo antes da produção destes,
fatores estes que provavelmente condicionarão as
características da forma farmacêutica (AULTON,
2005; PRISTA e col., 2008).
Dentre todas as formas farmacêuticas que
são administradas oralmente, aquelas que
possuem forma sólida (comprimidos ou cápsulas)
são as mais utilizadas pelo fato de permitirem que
o fármaco seja administrado em uma única
dosagem exata com variação mínima de
conteúdo. Nesta forma farmacêutica existe a
possibilidade de mascarar sabores desagradáveis
que o fármaco possa ter; apresenta menor custo
(quando
comparada
com
outras
formas
farmacêuticas orais); admitindo perfis de
dissolução variados, como os de liberação
retardada ou gastro-resistentes; têm grande
estabilidade química, microbiológica e mecânica
(CLARKE, 1986; LACHMAN e col., 2001; PRISTA
e col., 2008).
Para que se torne possível a produção de
comprimidos, existem atualmente as seguintes
técnicas: compressão direta e a compressão com
granulação como etapa prévia, por via úmida ou
por via seca. A granulação visa, de modo geral,
transformar pós cristalinos ou amorfos em uma
massa unitária/agregados sólidos com resistência
e porosidade desejada, que torna mais adequado
o enchimento da matriz da máquina compressora
(SOARES e PETROVICK, 1999; PRISTA e col.,
2008).
A granulação por via úmida tem como
principal diferencial a adição de um líquido ao pó
em misturadores ou malaxadores para a obtenção
de uma massa úmida adequada para a
granulação. A quantidade de líquido a ser
adicionado é determinante, onde um excesso
pode gerar uma massa com aderência em
demasia, levando mais tempo para secar por
completo; enquanto a quantidade de líquido
insuficiente torna o grânulo friável com liberação
de pó. Esta massa úmida é então submetida a
uma pressão mecânica através de uma superfície
perfurada (tamises), com diâmetro de malha prédeterminado. Após obter o granulado realiza-se o
processo de secagem. Quando já estiverem
secos, os grânulos então são misturados a seco
com o restante dos componentes da formulação
(adjuvantes como: desintegrantes, lubrificantes,
deslizantes e corantes) para que posteriormente
sejam submetidos à compressão (SOARES e
PETROVICK, 1999; JATO, 2001; AULTON, 2005;
PRISTA e col., 2008).
Já a compressão direta consiste na
maneira mais simples de reduzir tempo e custos
(sua principal vantagem) pelo fato de ter uma
minimização de operações envolvidas no seu
processamento que envolve apenas as operações
de mistura de pós e a compressão; não havendo
contato com calor e umidade que acarreta em
maior estabilidade química que, no entanto, pode
exigir mais testes de qualidade antes de seu
processamento. Contudo, esta técnica não se
aplica a toda e qualquer formulação, sendo
necessário o uso de aglutinantes especiais e para
enchimento da matriz, com propriedades de
fluidez e compressibilidade, que costumam ter um
custo mais elevado que os adjuvantes tradicionais.
Apesar disso, o fato de haver menos operações
envolvidas durante o processo de compressão,
quando comparada à via úmida, a via direta pode
tornar-se compensatória no quesito custo, não
deixando então de ser vantajoso o seu emprego
(LIEBERMAN e col., 1990, JATO, 2001; AULTON,
2005; PRISTA e col., 2008).
Independente da via empregada, esta
deve garantir a produção de medicamentos de
qualidade, e até mesmo com baixo custo para a
distribuição à população, de modo que garantam
sua eficácia em relação à doença a ser tratada. No
caso do Diabetes, e das principais patologias que
acometem a população, o fácil acesso aos
medicamentos necessários para realização de
tratamento específico é garantido através do seu
fornecimento gratuito pelo SUS (Sistema Único de
Saúde).
Com o intuito de minimizar problemas
referentes à acessibilidade aos medicamentos por
todos, vigora na Constituição Brasileira desde
1988 no seu artigo 196 que “A saúde é direito de
todos e dever do Estado [...]” e a Lei Orgânica n.º
8.080/90, de maneira explícita, define que está
inclusa no campo de atuação do SUS a realização
de ações de assistência terapêutica integral,
inclusive a farmacêutica. Este direito que garante
o acesso às ações e serviços para promover
disponibilidade, uso racional, sustentabilidade,
qualidade e acesso aos medicamentos, deve ser
consolidado por meio de políticas sociais (BRASIL,
1988; BRASIL, 1990).
Por meio dessas políticas e baseado na
Resolução do Conselho Nacional de Saúde n.º
338, de 6 de maio de 2004, que estabeleceu a
Política Nacional de Assistência Farmacêutica, o
Departamento de Assistência Farmacêutica da
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos
Estratégicos
do
Ministério
da
Saúde
(DAF/SCTIE/MS) disponibiliza à sociedade
brasileira um instrumento racionalizador e de
orientação ao planejamento das ações de saúde e
de assistência farmacêutica no SUS no Brasil: a
Relação Nacional de Medicamentos Essenciais
(RENAME) que, apesar de não constituir uma lista
que estabelece padrões para o SUS, servirá de
base ao desenvolvimento tanto tecnológico quanto
científico, às novas listas estabelecidas a nível
estadual e municipal de atenção à saúde e ainda,
à produção de medicamentos no país
(WANNMACHER, 2006; BRASIL, 2007b).
A OMS define que Medicamentos
Essenciais são aqueles que atendem às
necessidades prioritárias de cuidados da saúde da
população de modo que devem ser escolhidos por
meio de critérios de eficácia, segurança,
conveniência, qualidade e comparação de custo
favorável; devendo estar sempre disponíveis,
dentro das possibilidades de funcionamento dos
sistemas de saúde, em quantidades adequadas,
em dosagem apropriada, com qualidade e a preço
que todos possam custear (WHO, 2002).
Para
a
construção
da
lista
de
Medicamentos Essenciais no Brasil, a seleção dos
medicamentos leva em consideração as doenças
prevalentes e de relevância para a população, as
condições organizacionais dos serviços de saúde,
a capacitação e experiência dos profissionais, a
qualidade dos medicamentos registrados e
disponíveis no país, e os recursos financeiros
reservados para a saúde. Caso seja colocada em
prática de modo efetivo, o impacto da adoção de
tal política é de manejar medicamentos mais
eficazes, mais seguros, de menor custo e,
consequentemente, garantindo maior acesso à
população. Algumas das conseqüências políticas
da lista modelo é a adoção desses medicamentos
para as doações por organismos internacionais e
para ressarcimento dos custos de prescrição por
seguros-saúde de alguns países (OMS, 2002).
A aplicação cotidiana desta prática traz
vantagens que incluem: (a) melhora de qualidade
da prescrição, levando a melhores desfechos de
saúde; (b) menor ocorrência de erros de
medicação; (c) melhor aproveitamento dos
recursos e menores custos por meio de compra
em escala maior, e simplificação dos sistemas de
abastecimento; (d) distribuição e; (e) reembolso.
Esta tática compõe
um
dos
princípios
fundamentais da política farmacêutica nacional por
ajudar a estabelecer prioridades em todos os
aspectos do sistema farmacêutico; sendo aplicável
aos setores público e privado, nos diferentes
níveis do sistema de atenção à saúde. Políticas de
medicamentos essenciais, na realidade, objetivam
promover o uso racional de medicamentos,
acesso,
sustentabilidade,
qualidade
e
disponibilidade (OMS, 2002).
O
fluxograma
que
envolve
o
abastecimento do setor farmacêutico é bastante
complexo, envolvendo tanto laboratórios nacionais
quanto transnacionais, fornecedores de insumos
farmacêuticos (fármacos, excipientes, material de
embalagem e acondicionamento), distribuidores,
farmácias (de rede e independentes) e o mercado
institucional; além do grande número de
especialidades farmacêuticas no mercado e os
problemas referentes à segurança e qualidade
destas (REIS e PERINI, 2008).
Já o desabastecimento de medicamentos
afeta a segurança do processo assistencial e
aumenta a probabilidade de erros de medicação.
De modo geral, as despesas com assistência à
saúde são aumentadas devido ao emprego de
alternativas de preço mais elevado. No setor
público,
de
uma
maneira
geral,
o
desabastecimento está relacionado à má gestão
dos planejadores de assistência farmacêutica e/ou
à ausência de planejamento (REIS e PERINI,
2008).
No
processo
de
aquisição
de
medicamentos espera-se que estes tenham,
acima de tudo, qualidade que engloba os
seguintes aspectos: eficácia, efetividade e
adequabilidade às doenças prevalentes do serviço
de saúde ou da população a que se pretende
atender (que devem ser previamente solucionadas
por um bom processo de seleção e padronização);
e ainda o estabelecimento do nível de exigência
de qualidade desejado e do que pode ser
efetivamente feito durante o processo de
aquisição. Como as compras de medicamentos no
serviço público são realizadas através de licitação
e pelo menor preço, a qualidade dos produtos
adquiridos tem
sido tema de bastante
preocupação, uma vez que, com freqüência são
ofertados produtos de baixa qualidade (JOHNSON
e BOOTMAN, 1994 apud LUIZA e col., 1999;
MELO, 2006)
O número de registros de medicamentos
no Brasil, em uma estimativa que abrange todas
as categorias, é de cerca de 11.000, sendo 840 de
medicamentos genéricos e 7.600 de similares
(BRASIL, 2003a).
Deve-se entender como medicamento
similar aqueles que possuem o mesmo fármaco, a
mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica
do medicamento de referência, devendo ser
realizados testes de biodisponibilidade relativa e
equivalência
farmacêutica.
A
equivalência
farmacêutica, realizada em laboratório, serve para
comprovar se o similar tem o mesmo princípio
ativo, na mesma dosagem e forma farmacêutica
(comprimido, cápsula, pomada, etc.) que o
medicamento de referência. A biodisponibilidade
relativa determina a quantidade e em quanto
tempo um princípio ativo atinge a corrente
sanguínea,
depois
de
administrado,
em
comparação com um produto de referência; de
forma que medicamento de referência deve ser
aquele inovador, cuja eficácia, segurança e
qualidade foram comprovadas cientificamente, por
ocasião do registro no Ministério da Saúde. São os
medicamentos que, de maneira geral, encontramse no mercado há bastante tempo e têm uma
marca (BRASIL, 2003b; BRASIL, 2007a).
Os problemas que mais vêm preocupando
o
mercado
brasileiro
no
tocante
aos
medicamentos similares envolvem: (a) a extrema
disparidade no quesito qualidade das indústrias de
medicamentos que, numa tentativa de uniformizar
a qualidade, por meio da imposição de critérios, foi
implantado nesta década, o Programa Nacional de
Inspeção das Indústrias Farmacêuticas e
Farmoquímicas (PNIIFF) que se atém apenas a
aspectos estruturais que acabam não se tornando
suficientes para que se obtenha total garantia da
qualidade; (b) a insegurança quanto aos produtos
que possuem componentes químicos iguais,
mesma formulação, processo de preparo e dose,
administrados nas mesmas condições, e, portanto,
teórica e biofarmaceuticamente equivalentes,
sejam também de maneira efetiva bioequivalentes,
ou seja, que tenham equivalente ação terapêutica.
Mesmo em países desenvolvidos há certa
dificuldade ao realizar estas avaliações, seja pela
indigência das metodologias empregadas, seja
pela necessidade de avaliações repetidas através
do tempo sem ser possível então, assegurar tal
bioequivalência de maneira precisa (LEVY, 1995
apud LUIZA e col., 1999).
De acordo com o exposto no decorrer
deste texto é possível perceber que a
possibilidade dos medicamentos fornecidos
gratuitamente pelos postos de saúde não serem
eficazes é de extrema gravidade para a saúde
pública; onde estão inseridos os postos de
medicamentos
de
distribuição
gratuita
(medicamentos essenciais) para várias doenças
inclusive do Diabetes que é um importante
problema de saúde pública e a quarta principal
causa de morte da população adulta em Santa
Catarina. No município de Araranguá, O Diabetes
é a terceira principal causa de mortalidade (25,6%)
e sendo ainda, causa de internação (6,4%) em
pacientes com mais de 65 anos, segundo dados
de Sistema de Internação Hospitalar de 2006
(BRASIL, 2006-2007)
Diante dos altos índices de Diabetes e a
consequente necessidade de fornecimento de
medicamentos a todos que procurem tratamento
pelo SUS, que adquire estes medicamentos por
licitação por um baixo custo, é importante que este
mantenha o compromisso com esta população
garantindo a qualidade de seu medicamento de
modo que, trabalhos como este, em parceria com
universidades, podem se tornar um instrumento
importante tanto na qualificação de fornecedor, no
processo licitatório, bem como na promoção de
saúde.
Realizado no mês de maio de 2009, este
estudo teve como objetivo realizar a avaliação da
qualidade de comprimidos de Glibenclamida 5 mg
similar (Lote: 90061; Validade: 01/2011) fornecidos
gratuitamente pelo sistema público de saúde de
Araranguá, comparando com a qualidade
apresentada pelo seu medicamento referência
amostra grátis (Lote: 802857; Validade: 04/2010)
obtido em Farmácia Comunitária que atende a
região; ambos os medicamentos (similar e
referência) possuem formulações diferentes – de
acordo com dados de suas bulas.
METODOLOGIA
Os critérios considerados para o Controle
de Qualidade dos comprimidos em estudo foram:
características organolépticas, peso médio,
resistência mecânica (friabilidade, dureza) e
doseamento. Para o cumprimento destes ensaios
foram utilizados aproximadamente 80 comprimidos
de
cada
amostra
de
comprimidos
de
Glibenclamida (referência e similar).
- Características Organolépticas
Aspectos Visuais: Inclui a quantificação de um
determinado número de propriedades tais como:
tamanho, a forma, a cor, a presença ou ausência
de cheiro, rugosidade da superfície, defeitos
físicos (LACHMAN e col., 2001).
- Dimensões:
Definida em conjunto com o ajuste de
dureza, a espessura está intimamente relacionada
com a pressão exercida no processo de
compressão. O ajuste de diâmetro/espessura foi
avaliado com auxílio de paquímetro eletrônico
digital (Worker) devidamente calibrado (MOISÉS,
2006).
- Peso Médio
O peso médio foi determinado com auxílio
de pinça, vidro-relógio e balança analítica (Quimis,
modelo Q-500L 210C) devidamente calibrada,
onde
foram
pesados
individualmente
20
comprimidos para que então fosse determinado o
peso médio, sendo que não poderiam ser
toleradas mais que duas unidades fora dos limites
preconizados. Estes comprimidos foram avaliados
de acordo com critérios pré-determinados, os
quais relacionam o peso médio obtido para os
comprimidos com seus limites de variação
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988-2004).
- Resistência Mecânica
Friabilidade: Neste teste utilizou-se pinça,
béquer, balança analítica e friabilômetro (Nova
Ética, modelo 300) - cilindro com 20 cm de
diâmetro e 4 cm de espessura, que gira em torno
de seu próprio eixo. O cilindro contém um suporte
que recolhe os comprimidos a cada rotação,
levando-os a uma altura pré-determinada de onde
eles caem repetidamente com as rotações
consecutivas. Um número de 20 comprimidos foi
submetido a uma rotação de 25 rpm por 5
minutos sendo a tolerância máxima de 1,5% de
perda de seu peso. Transcorrido este tempo é
possível calcular a resistência ao atrito e choque.
Para realização do cálculo da porcentagem de
friabilidade
não
foram
considerados
os
comprimidos lascados ou aqueles que se
separaram em duas camadas (FARMACOPÉIA
BRASILEIRA, 1988-2004).
Dureza: Determina a resistência mecânica do
comprimido ao esmagamento com o uso de
durômetro a uma pressão continuada. O limite
mínimo para teste de dureza em comprimidos é
entre 3 e 4 Kgf para valores obtidos com aparelho
que exerce pressão por meio de mola espiral,
sendo este o durômetro Nova Ética, modelo 298
(FARMACOPÉIA
BRASILEIRA,
1988-2004;
ANSEL e col., 2005).
- Desintegração
Foi determinado o tempo em que um
comprimido se desfez em meio aquoso aquecido a
37°C +/- 1°C, num sistema em movimento
(ascendente
e
descendente),
pretendendo
produzir os mesmos efeitos sofridos pelo
comprimido após ser ingerido, e no percurso boca,
estômago e intestino. O limite de tempo baseia-se
no critério específico para o teste de
desintegração dos comprimidos de Glibenclamida
que é de, no máximo, 15 minutos. Neste método o
equipamento utilizado foi o desintegrador Nova
Ética,
modelo
301
AC
(FARMACOPÉIA
BRASILEIRA, 1988-2004; MOISÉS, 2006).
- Doseamento
Determina o quanto de princípio ativo está
presente na formulação com auxílio de vidrorelógio, balão volumétrico, balança analítica,
espátula, gral, pistilo, espectrofotômetro Fento 700, béquer, agitador, água purificada, ácido
clorídrico e metanol. A técnica consiste em: pesar
e
pulverizar
20
comprimidos.
Transferir
quantitativamente, para balão volumétrico de 200
mL, quantidade de pó, exatamente pesada,
equivalente a cerca de 20 mg de glibenclamida.
Adicionar 4 mL de ácido clorídrico 0,5 M e agitar.
Adicionar 100 mL de metanol e submeter ao
banho de ultra-som por 15 minutos e, em seguida,
agitar mecanicamente por mais 15 minutos.
Completar
o
volume
com
metanol
e
homogeneizar. Filtrar. Pesar, exatamente, cerca
de 50 mg de glibenclamida padrão e transferir
para balão volumétrico de 50 mL, dissolver em 35
mL de metanol e submeter ao banho de ultra-som
por 15 minutos. agitar mecanicamente mais 15
minutos. Completar com metanol. Transferir 5 mL
desta solução para balão volumétrico de 50 mL,
adicionar 1 mL de ácido clorídrico 0,5 M e agitar.
Completar
o
volume
com
metanol
e
homogeneizar. Medir as absorbâncias das
soluções resultantes em 300 nm utilizando a
mistura de ácido clorídrico 0,5 M e metanol (1:49)
para ajuste zero. Calcular o teor de Glibenclamida
nos comprimidos a partir das leituras obtidas
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, [1995?]).
Todas as etapas de avaliação dos
comprimidos de Glibenclamida 5 mg de referência
e seu similar foram realizadas no Laboratório de
Controle de Qualidade (localizado no bloco S) da
Universidade do Extremo Sul Catarinense
(UNESC).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Após a realização da pesquisa que fez o
levantamento da qualidade de comprimidos de
Glibenclamida
distribuídos
pela
Prefeitura
Municipal de Araranguá/SC foram obtidos os
resultados descritos na Tabela 1.
Tabela 1. Resultados dos testes físicos e químico
realizados com os comprimidos de Glibenclamida
referência e seu similar.
Parâmetros
Especificações
(respect.)
Glib.
Referência
Glib.
Similar
Aspecto
Referência:
oblongo
Similar: circular
Quando triturado
pó livre de
sujidades
De acordo
De acordo
Dimensões
(milímetros)*
Fica a critério da
indústria
(C)10,27/
(L)5,22/
(E)2,75
(D)6,08 /
(E)2,62
Dureza Média
> 3 Kgf/cm2
4,825
Kgf/cm2
5,65
Kgf/cm2
Peso médio
160 mg ± 7,5%
(148 a 172 mg)
/
100 mg ± 7,5
% (92,5 a 107,5
mg)
164
mg
99,3 mg
Parâmetros
Especificações
(respect.)
Glib.
Referência
Glib.
Similar
Friabilidade
Média (%)
< 1,5 %
5,2408
%
0,0947 %
0,33
min.
4,08 min.
96
%
94
%
Desintegração
Doseamento
(%)
* Diâmetro (D),
comprimento (C)
15 minutos
90 - 110 %
largura
(L),
espessura
(E),
- Características Organolépticas
Antes de dar início aos ensaios foram
analisadas as características organolépticas dos
comprimidos de Glibenclamida, bem como
avaliação da sua embalagem externa (blister) que
estavam completas, e os comprimidos não se
apresentavam quebrados.
Quanto à forma física, o medicamento
referência apresentou formato oblongo com sulco
central em ambas as faces, enquanto o similar tem
seu formato circular com sulco central em uma de
suas faces – estando de acordo com o descrito em
suas bulas, sendo um critério determinado pelas
indústrias de modo individualizado; suas
superfícies
não
possuíam
quaisquer
irregularidades (rugosidade ou defeitos físicos),
sendo aprovados para o exame de superfície
(PRISTA e col., 2008).
Quando triturados, os comprimidos
apresentaram seu pó livre de sujidades, inodoro e
de cor branca estando em conformidade com a
monografia da matéria prima Glibenclamida,
indicando que não houve contaminação da
matéria
prima
com
partículas
estranhas
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, [1995?]).
- Dimensões
A
medição
das
dimensões
dos
comprimidos foi de acordo com o seu formato:
para o formato oblongo foram medidos largura,
comprimento e espessura; já o circular teve
medidos seu diâmetro e espessura. De acordo
com a tabela de resultados as dimensões dos
comprimidos avaliados seguiram um padrão, sem
que houvesse diferença representativa entre as
amostras. As dimensões (diâmetro/espessura) dos
comprimidos são fatores importantes que indicam
padrão de pressão e enchimento de matrizes; o
diâmetro determina o tamanho do punção, a
relação entre as medidas determinam seu peso
(MOISÉS, 2006).
- Peso Médio
Para o ensaio de determinação de peso
médio, não mais do que 2 das 20 unidades
pesadas poderão ter valores superiores ou
inferiores que o da faixa de variação (±7,5% para
comprimidos com peso médio entre 80 e 250 mg)
e nenhuma unidade poderá ter o dobro dos
valores da faixa de variação. Foi feita uma
estimativa de pesos médios para ambos
comprimidos de modo que o medicamento similar
teve seu peso estimado em 100 mg, enquanto o
referência foi estimado em 160 mg. A partir desta
estimativa calculou-se o limite de variação dos
pesos dos comprimidos, conforme descrito na
Tabela 1 (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 19882004).
Estes critérios de variação de peso devem
ser seguidos com o intuito de não causar prejuízos
à saúde do consumidor, uma vez que o peso do
comprimido está diretamente relacionado à dose
de fármaco contida na forma farmacêutica, assim
o comprimido que tiver variação de peso pode não
apresentar a dose declarada de princípio ativo, o
que fere gravemente uma das principais
vantagens dos comprimidos que é sua
uniformidade de conteúdo, sem superdose (que
leva a toxicidade) ou dose abaixo daquela que
produz efeito terapêutico (BURLIM, 2007 apud
SILVA, 2008).
A tabela de resultados mostra que tanto a
Glibenclamida medicamento referência quanto o
similar tiveram peso médio satisfatório, levando-se
em consideração que todos estavam dentro da
faixa de tolerância preconizada pela Farmacopéia
Brasileira (1988-2004), o que demonstra que o
processo de fabricação, no quesito peso médio,
encontra-se adequado sugerindo que houve
correto preenchimento do punção inferior/matriz e
regulagem da máquina compressora (MOISÉS,
2006; GENNARO e col., 2000).
- Resistência Mecânica
Os testes de resistência mecânica, como
friabilidade e dureza, visam demonstrar a
resistência dos comprimidos à ruptura quando
estes sofrem golpes ou fricção durante os
processos
de
revestimento,
embalagem,
transporte, armazenagem, entre outros.
No teste realizado no friabilômetro o
medicamento similar apresentou um desgaste de
0,0947%, sendo considerada uma perda aceitável
de acordo com os limites pré-estabelecidos,
supondo que os mesmos foram produzidos com
força de compressão adequada para resistir aos
impactos da manipulação dos processos de
obtenção e do transporte. O mesmo não pôde ser
observado em relação ao medicamento referência,
que apresentou uma perda de 5,242%. O alto
índice percentual registrado pode ser justificado
pelo fato de um dos comprimidos não ter resistido
ao teste, lascando, o que indica falhas no
processo de obtenção, como: baixa pressão
exercida pela máquina compressora no momento
da compressão, a quantidade de aglutinante não
ser a ideal, adesividade imprecisa dos grânulos,
umidade excessiva, tamanho de partícula não era
o
ideal,
entre
outros
(FARMACOPÉIA
BRASILEIRA, 1988-2004).
Os problemas anteriormente elucidados
para o medicamento referência podem ser
responsáveis também pela dureza encontrada no
mesmo medicamento. Embora a dureza média
dos comprimidos respeite o limite mínimo descrito
na literatura, entre 3 e 4 Kgf, seus valores
encontram-se muito próximos destes limites, o que
pode interferir de maneira negativa neste aspecto.
Os comprimidos devem ser suficientemente duros
a ponto de resistir à quebra durante a embalagem,
o transporte ou a manipulação convencional, o
que não ocorreu com o medicamento referência
que se quebrava ao retirá-lo do blister. Contudo a
dureza deve ser o suficiente para que seja
possível partir o comprimido com os dedos,
quando for necessário tomar uma dose parcial, o
que foi possível ser observado com o
medicamento
similar
(FARMACOPÉIA
BRASILEIRA, 1988-2004; ANSEL e col., 2005).
- Desintegração
Quanto à desintegração, ambos os
medicamentos apresentaram-se dentro do limite
estabelecido para Glibenclamida (15 minutos),
sendo que o produto referência desintegrou-se em
tempo bem menor (0,33 minutos) quando
comparado ao produto similar (aproximadamente
4 minutos).
Estes tempos de desintegração
podem ser justificados pelas diferenças entre as
formulações e pelo tipo de via utilizada:
compressão com etapa prévia de granulação (por
via seca ou úmida) ou compressão direta
(FARMACOPÉIA
BRASILEIRA,
[1995?];
SHARGEL e YU, 1999 apud BAPTISTA, 2005;
STORPIRTIS e col., 1999 apud BRANDÃO, 2006;
SAUSEN, 2007).
Estudo realizado por Baptista (2005) com
o medicamento referência indicou que o tempo
total de desintegração obtido foi de 2 minutos, este
resultado quando comparado ao do presente
estudo sugere que os aspectos dureza e
friabilidade das amostras avaliadas foram
possivelmente
alterados
pela
porosidade
demasiada destes comprimidos que, por isso,
acabam absorvendo mais rapidamente a umidade
e, portanto, ficam mais susceptíveis a
desintegração. Este fato pode ser confirmado por
outro estudo que aborda o seguinte aspecto: em
se tratando de comprimidos armazenados sob
condições apropriadas de umidade, a força de
compressão (dureza) não alterou o tempo de
desintegração. Já quando em ambientes mais
secos, ou em ambientes mais úmidos, o tempo de
desintegração foi influenciado pela força de
compressão e pela umidade. Isto demonstra que o
modo de transporte e armazenamento do
medicamento referência pode ser outro fator que
interferiu negativamente nos resultados dos testes
realizados neste estudo e, portanto na qualidade
dos comprimidos (BAPTISTA, 2005; CHAUD e
col., 2005).
Entretanto, o fato de o medicamento
referência apresentar um tempo menor para que
fosse totalmente desintegrado não significa um
aspecto negativo, uma vez que para o tratamento
do Diabetes espera-se uma ação rápida. No
entanto, o tempo de desintegração adequado não
implica no satisfatório perfil de dissolução do
mesmo medicamento, sendo importante que o
conjunto de avaliações seja satisfatório em relação
aos critérios para forma farmacêutica.
- Doseamento
Com relação ao teor de princípio ativo, o
ensaio mostrou que os comprimidos de
Glibenclamida cumpriram com os limites
determinados pela literatura, variando entre 96 e
94% para medicamento referência e similar
respectivamente, apresentando homogeneidade
da mistura dos pós e, consequente garantia da
dose terapêutica estabelecida (5 mg), uma
característica essencial da qualidade em produtos
farmacêuticos que é a constância da dose na
formulação
dos
comprimidos
a
serem
administrados nos pacientes. Portanto, neste
quesito, o produto atende o que se espera no
momento do uso: ação farmacológica e níveis
toxicológicos sejam mantidos em níveis aceitáveis.
Isto mostra que o medicamento similar adquirido
pelo sistema de saúde local contém a dose dentro
dos limites preconizados, não comprometendo a
saúde dos usuários do sistema público de saúde
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, [1995?]; AULTON,
2005).
CONCLUSÃO
O presente trabalho apresentou um estudo
abordando a necessidade de distribuição de
medicamentos de qualidade e com baixo custo a
população que sofre de Diabetes, o que torna
trabalhos como este um instrumento importante
tanto na qualificação dos fornecedores, no
processo de licitação bem como na promoção da
saúde pública.
Dentre as análises realizadas, o teste de
doseamento para ambos, determinou que a
quantidade de ativo apresentou-se de acordo com
os limites preconizados, bem como os testes
relacionados ao aspecto, dimensões e peso
médio. No entanto, diferentemente do esperado,
pôde-se observar que o medicamento referência
obteve resultados não aceitáveis para resistência
mecânica.
A porosidade pode ser considerada uma
causa provável das não-conformidades obtidas
para os comprimidos em estudo e este fato pode
ser decorrente dos processos de fabricação e
formulação inadequados. A umidade apresentada
pelo produto é outro fator que age interferindo na
liberação do fármaco contido na dose unitária,
podendo
alterar
o
resultado
terapêutico.
Ressalta-se a importância de definir ainda
na pré-formulação as condições ideais para a
fabricação do medicamento relacionando ao
ambiente onde serão preparados e produzidos, ao
modo que serão embalados, ao local de
armazenamento e às condições oferecidas no
momento do transporte, de modo que, tanto a
dureza quanto a umidade do comprimido não
interfiram na taxa de liberação do fármaco e na
friabilidade que este possa apresentar, não
alterando
negativamente
os
resultados
terapêuticos desejados.
Deste modo, foi possível perceber que o
sistema público de saúde local conseguiu unir
aspectos de qualidade, dentro dos parâmetros
aqui avaliados, com o possível baixo custo na
compra deste medicamento.
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UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC
CURSO DE FARMÁCIA
NAYARA MARIA BERNHARDT
AVALIAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE GLIBENCLAMIDA 5 MG (SIMILAR)
DISTRIBUÍDOS PELA PREFEITURA MUNICIPAL DE ARARANGUÁ/SC FRENTE AO
REFERÊNCIA DAONIL®
CRICIÚMA, JUNHO DE 2009
UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC
CURSO DE FARMÁCIA
NAYARA MARIA BERNHARDT
AVALIAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE GLIBENCLAMIDA 5 MG (SIMILAR)
DISTRIBUÍDOS PELA PREFEITURA MUNICIPAL DE ARARANGUÁ/SC FRENTE AO
REFERÊNCIA DAONIL®
Projeto de Trabalho de Conclusão de Curso apresentado
à disciplina de TCCII, do Curso de Farmácia da
Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC,
para o cumprimento parcial desta.
Professor Orientador: Giordana Maciel Dário.
CRICIÚMA, JUNHO DE 2009
INTRODUÇÃO
Com o advento do mundo moderno surgem várias mudanças no estilo de vida das pessoas de
todo o mundo principalmente em seus hábitos alimentares, práticas de exercícios físicos e no crescente
consumo de tabaco que são decorrentes dos processos de industrialização, urbanização e globalização
intensa da indústria de alimentos. Como conseqüência destas mudanças, surge uma série de doenças
crônicas que afetam de maneira gradativa e crescente a população tanto em países desenvolvidos como
aqueles em fase de desenvolvimento, tornando-se a principal causa de incapacidade e mortalidade em
todo o mundo, dentre elas: doenças cardiovasculares, obesidade, doenças respiratórias, câncer e
diabetes (OPS, 2008a; OPS, 2008b).
O Diabetes é uma doença na qual o pâncreas deixa de produzir insulina de maneira suficiente
para regular a glicemia com eficácia. Uma característica comum do Diabetes não controlado é a
hiperglicemia, que pode evoluir a sérias lesões em vários tecidos, em especial os vasos sangüíneos. Pode
ser classificada como Diabetes do tipo 1, quando há ausência da produção ou esta é insuficiente levando
a quadros de poliúria, polidipsia, perda de peso, fadiga, alterações visuais e apetite constante, ou
Diabetes do tipo 2, quando o organismo não utiliza a insulina de maneira eficaz, sendo que grande parte
dos diabéticos do tipo 2 são sedentários e apresentam sobrepeso corporal. E além das complicações à
saúde dos portadores da doença, há sérias conseqüências econômicas não somente aos pacientes e
suas famílias, mas também para os sistemas de saúde e, consequentemente seus países (WHO, 2006).
Estima-se que entre os anos de 2005 e 2015 a China perderá cerca de 558 milhões de
euros devido a doenças cardiovasculares, acidentes vasculares cerebrais e Diabetes. Cálculos realizados
pela Organização Mundial de Saúde (OMS) indicam que no mundo há mais de 180 milhões de pessoas
com Diabetes, sendo que este número tende a aumentar ainda mais que seu dobro até o ano de 2030 e
ainda, caso não sejam tomadas medidas urgentes o número de mortes, nos próximos 10 anos por
Diabetes aumentará mais de 50%. Esses dados tornam-se mais preocupantes quando prevêem que entre
os anos de 2006 e 2015 haverá um aumento de 80% dos casos de morte por Diabetes nos países em
desenvolvimento. Estima-se que 5,9% (10.940.000) da população brasileira, considerando um total de 184
milhões de brasileiros, são portadores de Diabetes, de acordo com dados do IBGE (Instituto Brasileiro de
Geografia e Estatística) referentes a dezembro de 2007 (WHO, 2006; SBD, [200_?]).
Para que esses números tornem-se menos assustadores é importante que sejam tomadas
medidas urgentes como, por exemplo, ter um peso corporal normal e realizar atividades físicas
freqüentemente. Isso em muitos casos deve ser associado ao uso de insulina exógena ou de
hipoglicemiantes orais, como as Sulfoniluréias (WHO, 2006; MARTINS et al., 2007).
As Sulfoniluréias ocasionam a hipoglicemia por meio do estímulo das células
pancreáticas para
a liberação de insulina, ou através do aumento da sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina.
Portanto, estes fármacos são ineficazes em pacientes que retiraram o pâncreas ou que não possuem
insulina endógena, sendo então indicado no tratamento do Diabetes tipo 2 (não insulino-dependente). As
Sulfoniluréias também estimulam a liberação de somatostatina e podem suprimir a secreção de glucagon.
Em geral, são bem toleradas, apresentando como efeitos indesejáveis o aumento de peso (no caso de
obesos), distúrbios gastrintestinais (relatado em cerca de 3% dos pacientes), podendo ocorrer erupções
cutâneas alérgicas e a lesão da medula óssea, caso raro, porém grave. Esta classe de fármacos pode ser
dividida em duas gerações de acordo com a estrutura química; sendo a Glibenclamida, pertencente à
segunda geração, considerada mais potente (FUCHS, WANNMACHER, FERREIRA, 2004; GOODMAN,
GILMAN, 2006).
A Glibenclamida (1-{4-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]benzenossulfonil}-3-ciclo-hexiluréia, MM
494,01 g mol-1), ou, como é conhecido na América do Norte, Gliburida, representada na Figura 1, é um
agente hipoglicemiante oral e uma das substâncias mais utilizadas em diversos países da classe das
Sulfoniluréias (CLARKE, 1986; UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, 2001; FUCHS,
WANNMACHER, FERREIRA, 2004; GOODMAN, GILMAN, 2006; O''NEIL, 2006).
Figura
2.
Estrutura
química
da
Glibenclamida,
-1
metoxibenzamido)etil]benzenossulfonil}-3-ciclo-hexiluréia, MM 494,01 g mol .
1-{4-[2-(5-cloro-2-
Sua matéria-prima é em forma de pó cristalino branco, ou quase branco. É praticamente insolúvel
em água e éter etílico, solúvel em dimetilformamida, pouco solúvel em etanol, metanol e clorofórmio,
dissolvendo-se em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos. Seu pka é de 5,3 e a DL50 em ratos e
camundongos é superior: a 20 g/kg por via oral; 12,5 g/kg por via intra peritonial e 20 g/kg por via
subcutânea (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988-2004; O''NEIL, 2006; SWEETMAN, 2007).
Encontrada na forma farmacêutica comprimidos, a Glibenclamida é usualmente administrada em
dose única diária, sendo que, a recomendação inicial da dose para adultos é de 2,5 a 5 mg para a forma
não micronizada, sendo relatadas indicações de até 20 mg diários. Para a forma farmacêutica com
Glibenclamida micronizada, a dose é de 1,5 a 3 mg diários com um máximo de 12 mg diários. As
diferentes doses ocorrem pelo fato de alguns países comercializarem comprimidos com o fármaco
micronizado, o que aumenta a sua biodisponibilidade (SWEETMAN, 2007).
O desenvolvimento de formas farmacêuticas é um aspecto muito trabalhoso para o tecnologista
tanto no aperfeiçoamento de medicamentos já tradicionais, como nos casos de estudos de
desenvolvimento de novas terapêuticas. Dentre as formas farmacêuticas, os comprimidos são
considerados os mais complexos pelos vários parâmetros que devem ser avaliados durante e até mesmo
antes da produção destes, fatores estes que provavelmente condicionarão as características da forma
farmacêutica (AULTON, 2005; PRISTA, ALVES, MORGADO, 2008).
Dentre todas as formas farmacêuticas que são administradas oralmente, aquelas que possuem
forma sólida (comprimidos ou cápsulas) são as mais utilizadas pelo fato de permitirem que o fármaco seja
administrado em uma única dosagem exata com variação mínima de conteúdo. Nesta forma farmacêutica
existe a possibilidade de mascarar sabores desagradáveis que o fármaco possa ter; apresenta menor
custo (quando comparada com outras formas farmacêuticas orais); admitindo perfis de dissolução
variados, como os de liberação retardada ou gastro-resistentes; têm grande estabilidade química,
microbiológica e mecânica (CLARKE, 1986; LACHMAN, LIEBERMAN, KANIG, 2001; PRISTA, ALVES,
MORGADO, 2008).
Para que se torne possível a produção de comprimidos, existem atualmente três técnicas
disponíveis: compressão direta, granulação por via úmida ou granulação por via seca. A granulação visa,
de modo geral, transformar pós cristalinos ou amorfos em uma massa unitária/agregados sólidos com
resistência e porosidade desejada, que torna mais adequado o enchimento da matriz da máquina
compressora (SOARES, PETROVICK, 1999; PRISTA, ALVES, MORGADO, 2008).
A granulação por via úmida tem como principal diferencial a adição de um líquido ao pó em
misturadores ou malaxadores para a obtenção de uma massa úmida adequada para a granulação. A
quantidade de líquido a ser adicionado é determinante, onde um excesso pode gerar uma massa com
aderência em demasia, levando mais tempo para secar por completo; enquanto a quantidade de líquido
insuficiente torna o grânulo friável com liberação de pó. Esta massa úmida é então submetida a uma
pressão mecânica através de uma superfície perfurada (tamises), com diâmetro de malha prédeterminado. Após obter o granulado realiza-se o processo de secagem. Quando já estiverem secos, os
grânulos então são misturados a seco com o restante dos componentes da formulação (adjuvantes como:
desintegrantes, lubrificantes, deslizantes e corantes) para que posteriormente sejam submetidos à
compressão (SOARES, PETROVICK, 1999; JATO, 2001; AULTON, 2005; PRISTA, ALVES, MORGADO,
2008).
Já a compressão direta consiste na maneira mais simples de reduzir tempo e custos (sua principal
vantagem) pelo fato de ter uma minimização de operações envolvidas no seu processamento que envolve
apenas as operações de mistura de pós e a compressão; não havendo contato com calor e umidade que
acarreta em maior estabilidade química que, no entanto, pode exigir mais testes de qualidade antes de
seu processamento. Contudo, esta técnica não se aplica a toda e qualquer formulação, sendo necessário
o uso de aglutinantes especiais e para enchimento da matriz, com propriedades de fluidez e
compressibilidade, que costumam ter um custo mais elevado que os adjuvantes tradicionais. Apesar
disso, o fato de haver menos operações envolvidas durante o processo de compressão, quando
comparada à via úmida, a via direta pode tornar-se compensatória no quesito custo, não deixando então
de ser vantajoso o seu emprego. (LIEBERMAN et al., 1990, JATO, 2001; AULTON, 2005; PRISTA,
ALVES, MORGADO, 2008).
Independente da via empregada, esta deve garantir a produção de medicamentos de qualidade, e
até mesmo com baixo custo para a distribuição à população, de modo que garantam sua eficácia em
relação à doença a ser tratada. No caso do Diabetes, e das principais patologias que acometem a
população, o fácil acesso aos medicamentos necessários para realização de tratamento específico é
garantido através do seu fornecimento gratuito pelo SUS (Sistema Único de Saúde).
Com o intuito de minimizar problemas referentes à acessibilidade aos medicamentos por todos,
vigora na Constituição Brasileira desde 1988 no seu artigo 196 que “A saúde é direito de todos e dever do
Estado [...]” e a Lei Orgânica n.º 8.080/90, de maneira explicita, define que está inclusa no campo de
atuação do SUS a realização de ações de assistência terapêutica integral, inclusive a farmacêutica. Este
direito que garante o acesso às ações e serviços para promover disponibilidade, uso racional,
sustentabilidade, qualidade e acesso aos medicamentos, deve ser consolidado por meio de políticas
sociais (BRASIL, 1988; BRASIL, 1990).
Por meio dessas políticas e baseado na Resolução do Conselho Nacional de Saúde n.º 338, de 6
de maio de 2004, que estabeleceu a Política Nacional de Assistência Farmacêutica, o Departamento de
Assistência Farmacêutica da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da
Saúde (DAF/SCTIE/MS) disponibiliza à sociedade brasileira um instrumento racionalizador e de
orientação ao planejamento das ações de saúde e de assistência farmacêutica no SUS no Brasil: a
Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) que, apesar de não constituir uma lista que
estabelece padrões para o SUS, servirá de base ao desenvolvimento tanto tecnológico quanto científico,
às novas listas estabelecidas a nível estadual e municipal de atenção à saúde e ainda, à produção de
medicamentos no país (WANNMACHER, 2006; BRASIL, 2007b).
A OMS define que Medicamentos Essenciais são aqueles que atendem às necessidades
prioritárias de cuidados da saúde da população de modo que devem ser escolhidos por meio de critérios
de eficácia, segurança, conveniência, qualidade e comparação de custo favorável; devendo estar sempre
disponíveis, dentro das possibilidades de funcionamento dos sistemas de saúde, em quantidades
adequadas, em dosagem apropriada, com qualidade e a preço que todos possam custear (WHO, 2002).
Para a construção da lista de Medicamentos Essenciais no Brasil, a seleção dos medicamentos
leva em consideração as doenças prevalentes e de relevância para a população, as condições
organizacionais dos serviços de saúde, a capacitação e experiência dos profissionais, a qualidade dos
medicamentos registrados e disponíveis no país, e os recursos financeiros reservados para a saúde. Caso
seja colocada em prática de modo efetivo, o impacto da adoção de tal política é de manejar
medicamentos mais eficazes, mais seguros, de menor custo e, consequentemente, garantindo maior
acesso à população. Algumas das conseqüências políticas da lista modelo é a adoção desses
medicamentos para as doações por organismos internacionais e para ressarcimento dos custos de
prescrição por seguros-saúde de alguns países (OMS, 2002).
A aplicação cotidiana desta prática traz vantagens que incluem: (a) melhora de qualidade da
prescrição, levando a melhores desfechos de saúde; (b) menor ocorrência de erros de medicação; (c)
melhor aproveitamento dos recursos e menores custos por meio de compra em escala maior, e
simplificação dos sistemas de abastecimento; (d) distribuição e; (e) reembolso. Esta tática compõe um dos
princípios fundamentais da política farmacêutica nacional por ajudar a estabelecer prioridades em todos
os aspectos do sistema farmacêutico; sendo aplicável aos setores público e privado, nos diferentes níveis
do sistema de atenção à saúde. Políticas de medicamentos essenciais, na realidade, objetivam promover
o uso racional de medicamentos, acesso, sustentabilidade, qualidade e disponibilidade (OMS, 2002).
O fluxograma que envolve o abastecimento do setor farmacêutico é bastante complexo,
envolvendo tanto laboratórios nacionais quanto transnacionais, fornecedores de insumos farmacêuticos
(fármacos, excipientes, material de embalagem e acondicionamento), distribuidores, farmácias (de rede e
independentes) e o mercado institucional; além do grande número de especialidades farmacêuticas no
mercado e os problemas referentes à segurança e qualidade destas (REIS, PERINI, 2008).
Já o desabastecimento de medicamentos afeta a segurança do processo assistencial e aumenta a
probabilidade de erros de medicação. De modo geral, as despesas com assistência à saúde são
aumentadas devido ao emprego de alternativas de preço mais elevado. No setor público, de uma maneira
geral, o desabastecimento está relacionada à má gestão dos planejadores de assistência farmacêutica
e/ou à ausência de planejamento (REIS, PERINI, 2008).
No processo de aquisição de medicamentos espera-se que estes tenham, acima de tudo,
qualidade que engloba os seguintes aspectos: eficácia, efetividade e adequabilidade às doenças
prevalentes do serviço de saúde ou da população a que se pretende atender (que devem ser previamente
solucionadas por um bom processo de seleção e padronização); e ainda o estabelecimento do nível de
exigência de qualidade desejado e do que pode ser efetivamente feito durante o processo de aquisição.
Como as compras de medicamentos no serviço público são realizadas através de licitação e pelo menor
preço, a qualidade dos produtos adquiridos tem sido tema de bastante preocupação, uma vez que, com
freqüência são ofertados produtos de baixa qualidade (JOHNSON, BOOTMAN, 1994 apud LUIZA, DE
CASTRO, NUNES, 1999; MELO, 2006)
O número de registros de medicamentos no Brasil, em uma estimativa que abrange todas as
categorias, é de cerca de 11.000, sendo 840 de medicamentos genéricos e 7.600 de similares (BRASIL,
2003a).
Deve-se entender como medicamento similar aqueles que possuem o mesmo fármaco, a mesma
concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica do
medicamento de referência, devendo ser realizados testes de biodisponibilidade relativa e equivalência
farmacêutica. A equivalência farmacêutica, realizada em laboratório, serve para comprovar se o similar
tem o mesmo princípio ativo, na mesma dosagem e forma farmacêutica (comprimido, cápsula, pomada,
etc.) que o medicamento de referência. A biodisponibilidade relativa determina a quantidade e em quanto
tempo um princípio ativo atinge a corrente sanguínea, depois de administrado, em comparação com um
produto de referência; de forma que medicamento de referência deve ser aquele inovador, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente, por ocasião do registro no Ministério da
Saúde. São os medicamentos que, de maneira geral, encontram-se no mercado há bastante tempo e têm
uma marca (BRASIL, 2003b; BRASIL, 2007a).
Os problemas que mais vêm preocupando o mercado brasileiro no tocante aos medicamentos
similares envolvem: (a) a extrema disparidade no quesito qualidade das indústrias de medicamentos que,
numa tentativa de uniformizar a qualidade, por meio da imposição de critérios, foi implantando nesta
década, o Programa Nacional de Inspeção das Indústrias Farmacêuticas e Farmoquímicas (PNIIFF) que
se atém apenas a aspectos estruturais que acabam não se tornando suficientes para que se obtenha total
garantia da qualidade; (b) a insegurança quanto aos produtos que possuem componentes químicos
iguais, mesma formulação, processo de preparo e dose, administrados nas mesmas condições, e,
portanto, teórica e biofarmaceuticamente equivalentes, sejam também de maneira efetiva bioequivalentes,
ou seja, que tenham equivalente ação terapêutica. Mesmo em países desenvolvidos há certa dificuldade
ao realizar estas avaliações, seja pela indigência das metodologias empregadas, seja pela necessidade
de avaliações repetidas através do tempo sem ser possível então, assegurar tal bioequivalência de
maneira precisa (LEVY, 1995 apud LUIZA, DE CASTRO, NUNES, 1999).
De acordo com o exposto no decorrer deste texto é possível perceber que a possibilidade dos
medicamentos fornecidos gratuitamente pelos postos de saúde não serem eficazes é de extrema
gravidade para a saúde pública; onde estão inseridos os postos de medicamentos de distribuição gratuita
(medicamentos essenciais) para várias doenças inclusive do Diabetes que é um importante problema de
saúde pública e a quarta principal causa de morte da população adulta em Santa Catarina. No município
de Araranguá, O Diabetes é a terceira principal causa de mortalidade (25,6%) e sendo ainda, causa de
internação (6,4%) em pacientes com mais de 65 anos, segundo dados de Sistema de Internação
Hospitalar de 2006 (BRASIL, 2006-2007)
Diante dos altos índices de Diabetes e a consequente necessidade de fornecimento de
medicamentos a todos que procurem tratamento pelo SUS, que adquire estes medicamentos por licitação
por um baixo custo, é importante que este mantenha o compromisso com esta população garantindo a
qualidade de seu medicamento. A partir disto, a avaliação da qualidade deste fármaco hipoglicemiante
fornecido pela prefeitura municipal, torna-se um instrumento importante tanto na qualificação dos
fornecedores, no processo licitatório bem como na promoção de saúde. Os critérios empregados para
avaliação dos comprimidos neste trabalho são: aspecto visual, peso, resistência mecânica,
tamanho/espessura, desintegração e doseamento.
OBJETIVO GERAL
Realizar avaliação comparativa dos comprimidos de Glibenclamida similar e referência,
distribuídos gratuitamente pelo setor público de saúde local.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Avaliar as propriedades físicas e química de comprimidos de Glibenclamida 5 mg similar e referência;
- Realizar avaliação comparativa;
- Averiguar se houve diferenças significativas nas análises realizadas;
- Apresentar os resultados obtidos.
METODOLOGIA
O presente estudo terá como objetivo realizar a avaliação da qualidade de comprimidos de
Glibenclamida 5 mg similar
fornecidos gratuitamente pelo sistema público de saúde de Araranguá,
comparando com a qualidade apresentada pelo seu medicamento referência distribuído como amostra
grátis em Farmácia Comunitária que atende a região.
Os parâmetros considerados que serão avaliados são: características organolépticas, peso médio,
resistência mecânica (friabilidade, dureza) e doseamento. Para o cumprimento destes ensaios foram
utilizados aproximadamente 80 comprimidos de cada amostra de Glibenclamida (medicamento referência
e seu similar).
Características Organolépticas
- Aspectos Visuais: Incluirá a quantificação de um determinado número de propriedades tais
como: tamanho, a forma, a cor, a presença ou ausência de cheiro, rugosidade da superfície, defeitos
físicos (LACHMAN, LIEBERMAN, KANIG, 2001).
- Diâmetro/espessura: Será avaliado com auxílio de paquímetro devidamente calibrado.
Peso e Massa:
O peso será determinado através balanças devidamente calibradas, onde serão pesados individualmente
20 comprimidos para que então seja determinado o peso médio, sendo que não deverão ser tolerados
não mais que duas unidades fora dos limites preconizados. Estes comprimidos serão avaliados de acordo
com os critérios determinados pela F.B. IV ed., onde relaciona o peso médio obtido para os comprimidos
com seus limites de variação (FARMACOPÉIA BRASILERA, 1988-2004).
Resistência Mecânica
- Friabilidade: Neste teste utilizou-se balança analítica, béquer, pinça e friabilômetro (cilindro com
20 cm de diâmetro e 4 cm de espessura, que gira em torno de seu próprio eixo com velocidade de rotação
de 20 rpm). O cilindro contém lâminas que recolhem os comprimidos a cada rotação, levando-os a uma
altura pré-determinada de onde eles caem repetidamente com as rotações consecutivas.
Segundo a
FARMACOPÉIA BRASILEIRA (1988-2004), alguns comprimidos devem ser submetidos a uma rotação de
25 rpm por 5 minutos com tolerância de no máximo 1,5% de perda de seu peso. Após transcorrer este
tempo será possível calcular a resistência ao atrito e choque. Para realização do cálculo da porcentagem
de friabilidade não devem ser considerados os comprimidos lascados ou aqueles que se separam em
duas camadas.
- Dureza: Determina a resistência mecânica do comprimido ao esmagamento com o uso de
durômetro a uma pressão continuada. Limite mínimo para teste de dureza em comprimidos é de 3 kgf
para valores obtidos com aparelho que exerce pressão por meio de mola espiral (FARMACOPÉIA
BRASILERA, 1988-2004).
Desintegração
Será determinado o tempo em que um comprimido se desfaz em meio aquoso aquecido a
37°C +/- 1°C, num sistema em movimento (ascendente e descendente), pretendendo produzir os mesmos
efeitos sofridos pelo comprimido após ser ingerido e no percurso boca, estômago e intestino. O limite de
tempo baseia-se no critério especifico para o teste de desintegração dos comprimidos de Glibenclamida
que é de, no máximo, 15 minutos. (FARMACOPÉIA BRASILERA, 1988-2004; MOISÉS, 2006).
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Determina o quanto de princípio ativo está presente na formulação. Técnica - pesar e pulverizar
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20 comprimidos. Transferir quantitativamente, para balão volumétrico de 200 mL, quantidade de pó,
exatamente pesada, equivalente a cerca de 20 mg de glibenclamida. Adicionar 4 mL de ácido clorídrico
0,5 M e agitar. Adicionar 100 mL de metanol e submeter ao banho de ultra-som por 15 minutos e, em
seguida, agitar mecanicamente por mais 15 minutos. Completar o volume com metanol e homogeneizar.
Filtrar. Pesar, exatamente, cerca de 50 mg de glibenclamida padrão e transferir para balão volumétrico de
50 mL, dissolver em 35 mL de metanol e submeter ao banho de ultra-som por 15 minutos. Agitar
mecanicamente mais 15 minutos. Completar com metanol. Transferir 5 mL desta solução para balão
volumétrico de 50 mL, adicionar 1 mL de ácido clorídrico 0,5 M e agitar. Completar o volume com metanol
e homogeneizar. Medir as absorbâncias das soluções resultantes em 300 nm utilizando a mistura de ácido
clorídrico 0,5 M e metanol (1:49) para ajuste zero. Calcular o teor de Glibenclamida nos comprimidos a
partir das leituras obtidas (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, [1995?]).
Todas as etapas de avaliação dos comprimidos de Glibenclamida 5 mg referência e seu similar
serão realizadas no Laboratório de Controle de Qualidade (localizado no bloco S) da Universidade do
Extremo Sul Catarinense - UNESC.
CRONOGRAMA
ATIVIDADES
FEVEREIRO
MARÇO
ABRIL
MAIO
JUNHO
ORÇAMENTO:
Quantidade
Solicitada
01
01
01
01
01
01
01
01
02
10
01
01
02
01
04
04
02
01
10
05
500 mL
500 mL
700 mL
06
03
Descrição: Equipamentos, Materiais e
Reagentes
BALANÇA ANALÍTICA
FRIABILÔMETRO
DESINTEGRADOR
ESPECTROFOTÔMETRO
PAQUÍMETRO
AGITADOR MAGNÉTICO
CRONÔMETRO
DURÔMETRO
BECKER DE PLÁSTICO (500 mL)
BECKER DE PLÁSTICO (150 mL)
PROVETA (500 mL)
PROVETA (50 mL)
PIPETAS (10 mL)
CUBETA DE QUARTZO (300nm)
BASTÃO DE VIDRO
TUBOS DE ENSAIO
GRAL
LUPA
ESPÁTULAS DE PESAGEM
PAPEL FILTRO
ÁLCOOL METÍLICO (METANOL)
ÁCIDO CLORÍDRICO
ÁLCOOL
CX C/ 15 COMPRIMIDOS
GLIBENCLAMIDA REFER.
CX C/ 30 COMPRIMIDOS
GLIBENCLAMIDA SIMILAR
TOTAL
Custo total (em Reais)
15,00
4,965
5,39
4,55
R$ 29,90
As matérias primas utilizadas para produção dos comprimidos de Glibenclamida, conforme
exposto na tabela acima, gerarão um custo de R$ 29,90.
Financiado pelo Departamento do curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul
Catarinense (UNESC).
Equipamentos e materiais (aqueles que não contêm valor estimado na tabela de Orçamento) não
gerarão custo para o Departamento de Farmácia da UNESC, uma vez que já fazem parte da estrutura
presente no laboratório de Controle de Qualidade desta universidade.
Os comprimidos (similar e referência) que serão utilizados nas análises serão advindos de
doações, não gerando despesas adicionais.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
AULTON, Michael E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2. ed Porto Alegre: ARTMED, 2005. 677
p.
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