15 Interbio v.4 n.1 2010 - ISSN 1981-3775
DESENVOLVIMENTO E CONTROLE DE QUALIDADE DE CÁPSULAS
CONTENDO CAPTOPRIL 25 mg
DEVELOPMENT AND QUALITY CONTROL OF CAPSULES CONTAINING
CAPTOPRIL 25 mg
BERNARDES, Mariana Louise Peterson1; MUELLER, André2; GEBARA, Karimi Sater2.
Resumo
A adoção de medidas para a verificação da qualidade dos medicamentos deve ser uma preocupação constante
dos consumidores e das agências reguladoras oficiais, principalmente quanto a farmácias de manipulação, por
possuírem um controle de qualidade diferente aos produzidos em escala industrial. O objetivo desta pesquisa foi
desenvolver formulações com diferentes excipientes contendo captopril 25 mg e comparar a qualidade das
mesmas entre si. Para verificar a qualidade das formulações desenvolvidas foram realizados testes de peso
médio, dissolução, uniformidade de conteúdo e doseamento, todos conforme os padrões descritos na
Farmacopéia Brasileira. No teste de peso médio, dissolução, doseamento e uniformidade de conteúdo todas as
formulações apresentaram resultados de acordo com o padrão de qualidade desejado.
Palavras-chave: captopril, cápsulas, controle de qualidade, desenvolvimento de formulações, excipientes
farmacêuticos.
Abstract
The adoption of measures to check the quality of medicines should be a concern for consumers and official
regulatory agencies, mainly in homeopathic pharmacies because they have a different quality control to those
produced on an industrial scale. The objective of this research was to develop formulations with different
excipients containing captopril 25 mg and compare the quality of them. To check the quality of the developed
formulations were accomplished tests of weight, dissolution, content uniformity and assay, all according to the
Brazilian Pharmacopoeia patterns. In the weight test, dissolution, assay and content uniformity, all formulations
showed results according with the standard of quality desired.
Key-words: captopril, capsules, quality control, development of formulations, pharmaceutical excipients.
1
Discente do curso de Farmácia do Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados / MS. Contato:
[email protected]
2
Docente do curso de Farmácia do Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados / MS.
E-mail para contato (do orientador): [email protected]
BERNARDES, Mariana Louise Peterson; MUELLER, André; GEBARA, Karimi Sater
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Introdução
As formas farmacêuticas sólidas
administradas por via oral são amplamente
prescritas
na
prática
médica.
A
manipulação, principalmente de cápsulas,
permite a aquisição de medicamentos com
um custo inferior aos medicamentos
industrializados,
além
de
dosagens
personalizadas e a oportunidade de
manipular medicamentos não existentes no
mercado farmacêutico (AZEVEDO et
al.2008; FEITOSA et al. 2006).
O Brasil é um dos países que mais se
destaca na produção de medicamentos, e nos
últimos anos se tornou ainda mais
competitivo como a introdução de
medicamentos genéricos e manipulados.
Com a expansão do setor magistral houve
um aumento na necessidade de melhoria da
sua qualidade. Enquanto em inúmeras
atividades produtivas a garantia de
qualidade e os controles de processo estão
consolidados, neste segmento os avanços
ocorrem mais devido às mudanças na
legislação sanitária do que em função das
forças do mercado. Para assegurar sua
existência, a farmácia magistral necessita de
um arsenal de procedimentos visando
garantir a qualidade dos seus produtos
(SILVA et al.; 2008).
O termo “controle de qualidade”
abrange todos os princípios que devem ser
seguidos pelos fabricantes e autoridades
governamentais para garantir a qualidade
dos medicamentos. Dentre os objetivos do
controle de qualidade está a obtenção de
medicamentos cada vez melhores, mais
eficazes e seguros, menos tóxicos e mais
estáveis (SANTORO,1988; BRASIL, 2007).
As farmácias de manipulação vem
sendo criticadas sistematicamente por
diversos setores, como a Anvisa, devido ao
seu controle de qualidade inferior ao feito
nos medicamentos em escala industrial,
principalmente quanto ao estudo do produto
final, que se tornam praticamente inviáveis,
pois exigem equipamentos específicos e
uma quantidade de produto que permita a
realização de amostras representativas. A
qualidade dos medicamentos manipulados
dependem quase que estritamente do
processo de produção, ao mencionar o
controle de processo, a legislação determina
que seja verificado os peso médio e o
coeficiente de variação de todas as cápsulas
produzidas pelas farmácias. (SILVA, et al.
2008; BRASIL, 2005).
Para a manipulação de cápsulas é
necessário o uso de insumos inertes e
adjuvantes, utilizados no processo da
produção para permitir que o fármaco
exerça sua atividade terapêutica. No caso da
formas farmacêuticas sólidas podem ser
incorporados aos fármacos excipientes
como: estabilizantes, corantes, flavorizantes,
diluentes ou espessantes, aglutinantes,
deslizantes, lubrificantes e desintegrantes.
Todas essas classes são de extrema
importância para a produção de formas
farmacêuticas sólidas pois auxiliam na ação
dos fármacos (ANSEL et al., 2000).
O captopril na forma de cápsulas é
amplamente produzido e comercializado em
farmácias de manipulação e utilizado como
anti- hipertensivo e vasodilatador na
insuficiência cardíaca. (MARCATTO et al.,
2006). Este medicamento trata-se de um
inibidor da ECA, importante elemento na
regulação, a curto e a longo prazo, da
pressão sangüínea arterial. (VALENTINI,
2002). Os inibidores ECA impedem a
formação de angiotensiona II, bloqueando o
sistema renina-angiotensina (VALENTINI,
2002). Sua absorção ocorre no trato
gastrintestinal,
apresentando
biodisponibilidade de 62-65%. A excreção é
realizada predominantemente pelos rins,
através da filtração glomerular e secreção
tubular. Sua metabolização gera metabólitos
inativos (SOARES, 2006).
No presente trabalho foi realizado a
manipulação e o controle de qualidade de
cápsulas contendo o principio ativo
captopril e diferentes excipientes, escolhido
após avaliação de suas características e
compatibilidade com captopril. Foram
realizados os testes de dissolução,
uniformidade de conteúdo, peso médio e
doseamento,
avaliando
assim
quais
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formulações proporcionaram resultados
mais satisfatórios quanto á qualidade das
mesmas quando comparadas entre si,
assegurando a eficácia e segurança dessas
formulações quando comercializadas e
utilizadas pela população.
Material e Métodos
para o desenvolvimento de cápsulas
contendo captopril. As amostras foram
comparadas entre si.
Foram preparadas três formulações
contendo captopril 25mg como demonstrado
na tabela 1, na Farmácia Unigran do Centro
Universitário
da
Grande
Dourados,
obedecendo
as
Boas
Práticas
de
Manipulação.
Foi realizado o levantamento de
adjuvantes e excipientes farmacotécnicos
Tabela 1- Formulações contendo captopril 25 mg.
Formulação 1
Formulação 2
Bissulfito de sódio 0,1 %
Bicarbonato de sódio 2%
Estearato de magnésio 1%
Estearato de magnésio 1%
Manitol 30%
Aerosil 1%
Celulose microcristalina q.s.p
Amido q.s.p 100%
100%
Formulação 3
Aerosil 1%
Amidoglicolato de sódio 4%
Bissulfito de sódio 20%
Amido 20%
Celulose microcristalina q.s.p
100%
Determinação de peso em formas
farmacêuticas: Pesou-se individualmente 20
cápsulas e determinou-se o peso médio,
desvio padrão e coeficiente de variação,
limite de tolerância inferior e superior
aceitável para as cápsulas.
Dissolução: retirou-se uma alíquota do
meio de dissolução, que estava a uma
rotação de 50 rpm por 20 minutos. Mediu-se
a absorbâncias em 212nm utilizando o
mesmo solvente para o ajuste do zero.
Calculou-se a quantidade de captopril
dissolvida no meio, comparando as leituras
obtidas com as da solução de captopril
padrão na concentração de 0,0025%(p/V)
preparada em ácido clorídrico 0,1M. O
aparelho utilizado nesta técnica foi o
dissolutor (Dissoludor Nova Ética; Modelo:
299/6; N° de Série: 10004/05) e as leituras
foram
realizadas
no
espectrofotômetro(Espectrofotômetro
FEMTO; Modelo: 700S; N° de Série:
700S0402049).
Uniformidade do conteúdo: pesou-se
10 cápsulas de cada preparação, após este pó
foi transferido para um balão de 50 ml com
água, e aguardou-se a total desintegração,
adicionou-se mais 25 ml do solvente.
Passou-se pelo ultrassom por 15 minutos e
agitou-se mecanicamente por mais 15
minutos apos completou-se o volume com o
mesmo solvente. Homogeneizou-se e filtrou.
Diluiu-se, sucessivamente, com o mesmo
solvente, até concentração de 0,002%(p\V).
Preparou-se a solução padrão na mesma
concentração, da mesma forma. Mediu-se a
absorvância das soluções resultantes em
212nm, utilizando mistura de etanol e água
para ajuste do zero. Calculou-se a
quantidade de captopril em cada cápsula, a
partir das leituras obtidas.
Doseamento: foram pesadas 20
cápsulas de cada amostra. Em seguida foi
pesado em um papel alumínio uma
quantidade de pó equivalente a 25mg de
captopril e transferiu-se quantitativamente
para um balão volumétrico de 100mL
contendo em seu interior cerca de 30mL de
HCl 0,1, sendo agitado até completa
dissolução. Completou-se o volume com
HCl 0,1N e homogeneizou-se. Em seguida
centrifugou-se (Centrifuga CELM; Modelo:
Combate; Série: 2500) e posteriormente
efetuou-se a leitura no espectrofotômetro no
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mesmo comprimento de onda da solução de
referência. Após levou o valor obtido para a
curva padrão e verificou o valor da
concentração encontrada na amostra, por
fim, calculou-se o teor (%) de princípio
ativo (AMARAL; VILELA, 2002).
Resultados e Discussão
De acordo com os valores obtidos no
teste de peso médio todas as formulações
estavam dentro dos padrões admitidos pela
Farmacopéia Brasileira, ou seja, todas
estavam de acordo com a variação admitida
para cápsulas duras de peso inferior a 300
mg, que é de ± 10%, com coeficiente de
variação ≤ 5%. Foi possível ainda observar
que as maiores variações de pesos foram
encontradas na formulação 2. Os resultados
relativos à determinação do peso médio são
apresentados na Tabela 2.
Tabela 2: Valores de pesos médios para cápsulas contendo captopril 25 mg.
Amostras
Formulação 1
Formulação 2
Formulação 3
Peso médio
164, 70
148,2
173,40
Desvio Padrão
3,75
1,59
2,88
CV (%)
2,28
1,07
1,65
Limite inferior
148,23
133.38
156,39
Limite superior
181,17
163,02
190,74
Conforme
SIM
SIM
SIM
CV - Coeficiente de variação
Para o teste de dissolução todas as
amostras estavam de acordo com os padrões
estabelecidos pela Farmacopeia Brasileira,
que diz que em 20 minutos mais de 80% do
medicamento deve ter sido dissolvido no
meio ácido clorídrico 0,1 M como meio
dissolução (37 ± 0,5 ºC), cesta como
aparato, velocidade de agitação de 50 rpm e
comprimento de onda igual a 212 nm. Os
valores são apresentados na Figura 1.
Figura 1- Porcentagem de fármaco liberado após 20 minutos de dissolução.
Os valores obtidos no trabalho de
Azevedo et al.(2008), realizados de acordo
com a mesma tecnica obtiveram valores
semelhantes para formulaçoes contendo
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captopril 25 mg. Independentemente da
condição empregada, verificou-se que os
percentuais de cedência com quantificação
espectrofotométrica foram superiores aos da
cromatográfica. Com relação ao método de
quantificação, a extensa e fácil utilização da
espectrofotometria pode justificar o seu
emprego, entretanto, este método não
permite a determinação do dissulfeto de
captopril, por esta razão os percentuais de
cedência foram superiores a 100% e os
perfis de dissolução apresentaram-se com
maior variabilidade (AZEVEDO et al.
2008).
Comparando as formulaçoes testadas
foi
possivel
verificar
diferenças
significativas quando se analisava uma e
outra. Sendo qua a formulação 1 foi a que
apresentou maior percentagem de cedencia
do farmaco, que pode ter sido ocasionada
devido aos excipientes utilizados em sua
formulação.
A presença do amido que atua como
diluente e desagregante presentes nas
formulaçoes 1 e 3, tende a facilitar a
dissolução (AZEVEDO, 2007).
Para o teste de uniformidade de
conteúdo todas as formulações foram
aprovadas de acordo com os padrões da
Farmacopéia Brasileira, que diz que o limite
aceitável pra uniformidade de dose é entre
90 e 110%. Os valores são demonstrados na
Figura 2.
Figura 2- Gráfico demonstrando as concentrações da uniformidade de conteúdo das formulações contendo
captopril.
Administração de um medicamento
com concentração de princípio ativo acima
da concentração declarada na fórmula pode
representar um sério risco de intoxicação
para o paciente (LINSBINSKI et al. 2008).
Os valores para uniformidade de
conteúdo obtidos no trabalho de Linsbinski
et al. (2008), foram semelhantes aos
encontrados
no
presente
trabalho
demonstrando a eficácia da técnica utilizada.
A celulose microcristalina presentes
nas formulações 2 e 3, por sua partículas
estarem na forma de granulados, fornecem
melhor fluidez para o produto e
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uniformidade de peso (BARACAT et al.
2001).
No teste de doseamento todas as
formulações ficaram dentro dos padrões
estabelecidos pela Farmacopéia Brasileira,
que é de 90 a 110%. Os valores são
apresentados na Figura 3.
Figura 3- Porcentagem de principio ativo contido nas formulações de captopril 25 mg, detectadas através da
técnica de doseamento.
Os valores do teste quando comparado
ao realizado utilizando a titulometria como
demonstrado no trabalho de Pasa, et al.
(2008) foram semelhantes, demonstrando a
confiabilidade dos resultados obtidos.
Os resultados obtidos através da
calorimetria exploratória diferencial não
evidenciaram a ocorrência de interações
entre o captopril e celulose microcristalina,
e Aerosil®. Os resultados sugerem que estes
excipientes podem ser utilizados em
formulações contendo o fármaco. ( BAZZO
; SILVA. 2005).
excipientes no preparo de formulações
contendo captopril. A realização do controle
de qualidade é indispensável para a garantia
de medicamentos seguros e eficazes para a
população.
Conclusões
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validação do ensaio de dissolução para captopril em
cápsulas magistrais por clae. Revista Brasileira de
Ciências Farmacêuticas. vol. 44, abr./jun., 2008.
Baseado nos testes de qualidade
realizados nas formulações foi possível
observar que as três formulações obtiveram
resultados aceitáveis demonstrando uma
qualidade adequada e validando o uso destes
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