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Universidade Camilo Castelo Branco
Instituto de Engenharia Biomédica, Campus São José dos Campos
VALTER LUIS PEREIRA JUNIOR
VARIABILIDADE DA FREQUÊNCIA CARDÍACA NA DOENÇA
ATEROSCLERÓTICA EXTRACRANIANA
São José dos Campos, SP
2012
ii
Valter Luis Pereira Junior
VARIABILIDADE DA FREQUÊNCIA CARDÍACA NA DOENÇA
ATEROSCLERÓTICA EXTRACRANIANA
Orientador: Prof. Dr. Ovidiu Constantin Baltatu
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Bioengenharia da
Universidade Camilo Castelo Branco, como complementação dos créditos necessários para obtenção
do título de Mestre em Bioengenharia.
São José dos Campos, SP
2012
iii
iv
v
Dedico este trabalho, com muito amor:
Aos meus pais Valter Luís Pereira e Maria de Lourdes
Giacomini Pereira que não tiveram oportunidade para
prosseguir os estudos, mas que nunca mediram
esforços na minha educação e formação.
À minha companheira Luciana por entender minhas
ausências e me apoiar em todos os momentos.
Às minhas irmãs Flávia e Cláudia pelo apoio de
sempre.
DEDICATÓRIA ESPECIAL
À minha filha Luna, meu amor maior, que me ensinou
que a vida vale a pena, e apesar da pouca idade,
sempre me incentivou, mesmo que por vezes privada
de minha companhia ao longo do desenvolvimento
deste trabalho.
Aos meus avós Felício, Carmélia, Carlos e Antônia (in
memoriam), meus eternos amores, exemplos de vida.
vi
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por me apoiar nos momentos aflitivos e por iluminar esse meu
longo caminho com a luz da persistência.
Ao meu orientador, Prof. Dr. Ovidiu Constantin Baltatu, por tudo, minha eterna
gratidão.
À Prof. Dra. Luciana A. Campos Baltatu, pela atenção, apoio e valiosas sugestões.
Às minhas amigas e colaboradoras Ana Paula do Prado Cardoso e Selma Costa de
Andrade, por me apoiarem em todos os momentos, especialmente nos árduos, ao
longo destes anos.
A toda a equipe do Instituto Avançado do Coração da Santa Casa de Misericórdia de
Fernandópolis (IACOR), pelo empenho e dedicação ao paciente, que Deus esteja
sempre com vocês.
À Universidade Camilo Castelo Branco por tornar possível a realização deste
trabalho.
Ao Centro de Engenharia Biomédica e Pós-graduação da UNICASTELO, sem os
quais esta pesquisa não se realizaria.
Ao Prof. Dr. Moacir Fernandes de Godoy da Faculdade de Medicina de São José do
Rio Preto (FAMERP), pela contribuição no desenvolvimento deste trabalho.
Ao meu amigo e professor de inglês, Jaire Aparecido Alves Martins, pelo grande
apoio e incentivo ao meu crescimento profissional e pessoal.
Aos meus colegas da pós-graduação por ter aprendido tanto com vocês; saudades.
E, por fim, agradeço ao paciente, pilar maior da medicina, justificativa para o meu
aprender e saber.
vii
“Na verdade só sabemos quão pouco sabemos
– com o saber cresce a dúvida”
Goethe (1826)
viii
Variabilidade da frequência cardíaca na doença aterosclerótica
extracraniana
RESUMO
A doença aterosclerótica extracraniana que atinge a artéria carótida e artéria
subclávia é caracterizada por espessamento da camada médio-intimal e presença
de placa na parede vascular. A artéria carótida (bulbo) e emergência da artéria
subclávia direita são sítios de barorreceptores e locais preferenciais para formação
de lesão aterosclerótica. Nossa hipótese foi que as lesões ateroscleróticas
carotídeas e subclávias estão associadas com alteração do sistema nervoso
autônomo (SNA), tendo em vista que o SNA pode ser avaliado por meio da
variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Assim, propomos investigar a
associação entre doença aterosclerótica das artérias carótidas ou subclávia direita
detectada por meio da ultrassonografia e variabilidade da frequência cardíaca
detectada pela eletrocardiografia. Trata-se de estudo transversal envolvendo 30
sujeitos assintomáticos com idade ≥ 18 anos. A VFC foi avaliada no domínio da
frequência por meio da transformada rápida de Fourier (FFT): banda de baixa
frequência (LF [ms2]: 0,04-0,15 Hz, sensibilidade barorreflexa), banda de alta
frequência (HF [ms2]: 0,15-0,40 Hz, tônus vagal), espectro total (TP [ms2]: 0,00-0,40
Hz, flutuações do tônus autonômico), índice LF/HF (nível do tônus autonômico). A
identificação de espessura médio-intimal carotídea aumentada (EMI ≥ 0,8mm)
associou-se a significativa redução do índice LF, refletindo a sensibilidade
barorreflexa (LF [ms2] 53% menor, de 236 para 111, p = 0,01). Além disso, EMI
aumentada na artéria subclávia direita foi associada à acentuada redução da
sensibilidade barorreflexa. Correlação negativa significativa foi identificada entre EMI
da artéria carótida e índices de VFC que refletem a sensibilidade barorreflexa e as
flutuações do tônus autonômico: LF (ms2), coeficiente de correlação de Spearman
(ρ) = -0,52, p = 0,003; TP (ms2), ρ = -0,53, p = 0,002. Correlação negativa
significativa foi encontrada entre EMI da artéria subclávia direita e os mesmos
índices: LF (ms2), ρ = -0,60, p = 0,0004; TP (ms2), ρ = -0,58, p = 0,0008. A curva
ROC para LF (ms2), para a presença de placa aterosclerótica na artéria carótida,
valor de corte foi 148 ms2, apresentou sensibilidade, especificidade e área sob a
curva respectivamente, 0,75, 0,78 e 0,78. Nossos resultados sugerem que a doença
ix
aterosclerótica extracraniana carotídea e subclávia direita estão associadas com
alteração da modulação autonômica cardíaca e diminuição da sensibilidade
barorreflexa. O índice LF (ms2) pode ser um biomarcador funcional de risco para
eventos cerebrovasculares agudos e um indicador adicional para avaliação
ecográfica das artérias carótidas e subclávia direita.
Palavras-chave: variabilidade da frequência cardíaca, aterosclerose, artéria
carótida, artéria subclávia.
x
Heart rate variability in the extracranial atherosclerotic disease
ABSTRACT
Atherosclerotic disease of extracranial carotid arteries and the subclavian artery is
characterized by presence of plaque in the vessel wall and intima-media thickening
(IMT). The atherosclerotic plaque is situated at the bifurcation of carotid artery and
the emergence of the right subclavian artery where baroreceptors are located, which
are involved in the autonomic regulation of heart rate. We have therefore
hypothesized that the carotid and subclavian atherosclerotic lesions might be
associated with alteration of the autonomic nervous system (ANS) considering that
the ANS can be assessed by heart rate variability (HRV). We investigated the
association between atherosclerotic disease of the carotid arteries or the right
subclavian detected by ultrasonography and heart rate variability detected by
electrocardiography. It was a cross-sectional study involving 30 asymptomatic
subjects aged ≥ 18 years. HRV was evaluated in the frequency domain by fast
Fourier transform (FFT): low frequency band (LF [ms2]: 0.04 to 0.15 Hz, baroreflex
sensitivity), the high frequency band (HF [ms2]: 0.15 to 0.40 Hz, vagal tone), total
spectrum (TP [ms2]: 0.00 to 0.40 Hz, fluctuations in autonomic tone), index LF/HF
(level of autonomic tone). The identification of carotid disease (IMT increased more
than 0.8 mm) was associated with significant reduction of the LF, reflecting baroreflex
sensitivity (LF [ms2] lower 53%, from 236 to 111, p = 0.01). Moreover, an IMT
increase at right subclavian artery was associated with significant reduction of
baroreflex sensitivity. A significant negative correlation was identified between the
carotid artery IMT and HRV indices that reflect baroreflex sensitivity and autonomic
tone fluctuations: LF (ms2), Spearman correlation coefficient (ρ) = -0.52, p = 0.003;
TP (ms2), ρ = -0.53, p = 0.002. A significant negative correlation was found between
the right subclavian artery IMT and the same indexes: LF (ms2), ρ = -0.60, p =
0.0004; TP (ms2), ρ = -0.58, p = 0.0008. The ROC curve for LF (ms2) reported to the
presence of atherosclerotic plaque in the carotid artery, the cutoff was 148 ms2 and
had a sensitivity, specificity, and area under the curve of 0.75, 0.78 and 0.78,
respectively. Our results suggest that atherosclerotic extracranial carotid and right
subclavian artery diseases are associated with impaired cardiac autonomic
modulation and decreased baroreflex sensitivity. The index LF (ms2) could be a
xi
functional biomarker of risk for acute cerebrovascular events, and an additional
indicator for ultrasound evaluation of the carotid arteries and the right subclavian
artery.
Keywords: heart rate variability, atherosclerosis, carotid artery, subclavian artery.
xii
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1:
Bifurcação da artéria carótida: local preferencial para formação de placa
aterosclerótica extracraniana. Na presença de placa aterosclerótica
causando estenose significativa (redução do diâmetro da artéria ≥ 60%)
pode
ocorrer
diminuição
do
fluxo
de
sangue
para
o
cérebro.................................................................................................... 28
Figura 2:
Progressão da aterosclerose. A: artéria normal, sem espessamento de
parede ou placa aterosclerótica. B: espessamento da camada médiointimal da artéria, denominado placa a partir de 1,5 mm. C: placa
complicada por ruptura ou ulceração; a agregação plaquetária faz parte
do processo de formação do coágulo ou trombo. D: formação de trombo
no local da ruptura causando oclusão da artéria..................................... 29
Figura 3:
Localização e inervação dos barorreceptores........................................ 38
Figura 4:
Barorreceptores localizados na adventícia do bulbo, local de lesão
aterosclerótica severamente estenótica, e os circuitos barorreflexos. A
espessura da lesão ateromatosa carotídea impediria a transmissão da
pressão intraluminal, comprometendo a distensibilidade ou estiramento,
e, por conseguinte, a sensibilidade barorreflexa. ICA: artéria carótida
interna; CCA: artéria carótida comum..................................................... 40
Figura 5:
Posição do paciente segundo recomendações da American Society of
Echocardiography.................................................................................... 47
Figura 6:
Diagrama dos três métodos de mensuração comumente empregados
para o cálculo da estenose carotídea no bulbo. No estudo em questão
optou-se pelo método ECST................................................................... 50
Figura 7:
Ondas e intervalos de um ECG normal.................................................. 51
xiii
Figura 8:
Intervalos RR sucessivos em um registro de ECG (RR1, RR2...RR5). Os
índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC) são obtidos pela
análise dos intervalos entre as ondas R. O intervalo de tempo entre duas
ondas
R
sucessivas
ou
período
(T)
equivale
a
um
ciclo
cardíaco................................................................................................... 53
Figura 9:
Gráfico da correlação entre o índice HFnu do Polar e do ECG (HFnu, r =
0,98, p<0,0001). HFnu: potência na banda de alta frequência (HF) em
unidades normalizadas............................................................................ 55
Figura 10: Análise da VFC no domínio da frequência. Após representação gráfica
dos intervalos RR em relação ao tempo (tacograma), o sinal
eletrocardiográfico é decomposto em seus diferentes componentes de
frequência por meio do algoritmo matemático FFT (transformação rápida
de Fourier)............................................................................................... 57
Figura 11: Três ritmos distintos: alta frequência (seta verde: 15 ciclos/min ou 0,25
Hz), baixa frequência (seta azul: 6 ciclos/min ou 0,1 Hz) e muito baixa
frequência
(seta
vermelha:
1
ciclo/min
ou
0,016
Hz)........................................................................................................... 59
Figura 12: Sinal complexo resultante da combinação dos 3 fenômenos ondulatórios
representados
na
figura
11
(equivalente
ao
tacograma
de
RR).......................................................................................................... 59
Figura 13: Resultado da análise espectral realizada no sinal representado na figura
12, com identificação das 3 faixas de frequência: 0,016 Hz (seta
vermelha),
0,1
Hz
(seta
azul)
e
0,25
Hz
(seta
verde)...................................................................................................... 60
xiv
Figura 14: Análise espectral da VFC em indivíduo saudável, em repouso e durante
“Tilt Teste” (inclinação de 90°). O gráfico “pizza” mostra a distribuição
relativa dos componentes LF e HF em unidades normalizadas de
potência. No exemplo, a potência absoluta do componente LF estava
discretamente aumentada durante o “Tilt Teste”, enquanto em unidades
normalizadas
o
LF
apresentou-se
substancialmente
aumentado............................................................................................... 64
Figura 15: Características clínicas da amostra. LDL > 160 mg/dL é considerado alto
independente do número de fatores de risco ou da estimativa de risco
para
eventos
em
10
anos
pelos
critérios
de
Framingham............................................................................................ 67
Figura 16: Prevalência da EMI carotídea média ≥ 0.8mm: 53,5%........................... 68
Figura 17: Distribuição dos pacientes de acordo com a gravidade da aterosclerose
carotídea (escore total). Escore 0: sem estenose; escore 1: estenose <
50%; escore 2: estenose entre 50 e 70%; escore 3: estenose > 70%. O
escore total (eixo x) é a soma dos escores das carótidas direita e
esquerda.................................................................................................. 69
Figura 18: Gráfico demonstrando a prevalência de indivíduos com espessura médiointimal
da
artéria
subclávia
direita
(EMI
ASD)
≥
0,8
mm
(81%)....................................................................................................... 69
Figura 19: Ecografia modo B em corte longitudinal. Avaliação da espessura médiointimal (EMI) pelo Software Q-LAB PHILIPS ao nível da carótida comum
distal (seta), distância média entre as linhas tracejadas em azul, em um
paciente
com
EMI
normal
(0,45
mm);
CCE:
carótida
comum
esquerda.................................................................................................. 70
xv
Figura 20: Ecografia modo B de carótida em corte longitudinal. Avaliação da
espessura médio-intimal (EMI) pelo Software Q-LAB PHILIPS ao nível da
carótida comum distal (seta), distância média entre as linhas tracejadas
em
azul,
em
um
paciente
com
EMI
aumentada
(0,9
mm)......................................................................................................... 71
Figura 21: Ecografia modo B de carótida em corte longitudinal. Avaliação da
espessura médio-intimal (EMI) pelo Software Q-LAB PHILIPS ao nível da
carótida comum distal (seta), distância média entre as linhas tracejadas
em azul, em um paciente com EMI aumentada (1,2 mm); CCD: carótida
comum direita......................................................................................... 71
Figura 22: Ecografia modo B de carótida em corte longitudinal. EMI > 1,5 mm,
caracterizando placa no bulbo carotídeo (seta), ecoluscente, tipo 1 de
Gray-Weale, levando à estenose em torno de 70%; ACCD: artéria
carótida comum direita; ACID: artéria carótida interna direita; ACED:
artéria carótida externa direita................................................................. 72
Figura 23: Ecografia Modo B e Color Doppler evidenciando placa aterosclerótica
ecogênica tipo 4, localizada na porção proximal da carótida interna (seta),
apresentando aceleração do fluxo no local da placa (mosaico de cores).
Estenose
hemodinamicamente
significativa
(≥60%)..................................................................................................... 72
Figura 24: Ecografia Modo B e Color Power Angio (CPA) evidenciando placa
aterosclerótica ecoluscente tipo 1, localizada na porção proximal da
carótida interna ou bulbo (seta). Estenose significativa, em torno de
70%......................................................................................................... 73
Figura 25: Ecografia duplex de carótida, modo B e Color Power Angio (CPA),
evidenciando ausência de placa aterosclerótica na porção proximal da
carótida interna (seta).............................................................................. 73
xvi
Figura 26: Ecografia duplex de carótida, modo B e Color Power Angio (CPA),
evidenciando placa ecoluscente tipo 2 de Gray-Weale, causando
estenose de aproximadamente 60% pelos critérios ECST (seta),
localizada na porção proximal da carótida interna.................................. 74
Figura 27: Ecografia duplex de carótida, modo B e Color Power Angio (CPA),
evidenciando estenose grave, acima de 80% (seta), localizada na porção
proximal da carótida interna, causada por placa ecogênica calcificada tipo
4/5 de Gray-Weale.................................................................................. 74
Figura 28: Ecografia tríplex de carótida (modo B + color Doppler + Doppler pulsado),
demonstrando velocidades aumentadas ao Doppler pulsado (seta) no
local da placa aterosclerótica, localizada no bulbo (estenose > 80%,
mesmo paciente da figura 27)..................................................................75
Figura 29: Ecografia duplex (modo B + color Doppler) ao nível da emergência da
artéria subclávia direita (seta), evidenciando espessamento da camada
médio-intimal subclávia (espessura médio-intimal [EMI] = distância entre
as
linhas
tracejadas
em
amarelo
=
1,4
mm
no
exemplo).................................................................................................. 75
Figura 30: Índices no domínio da frequência, 1000 batimentos consecutivos em
repouso, resultados foram mediana e intervalo interquartil: TP (ms2), 683
[312-937] **p < 0,0001; VLF (ms2), 434 [165-599] **p < 0,0001; LF (ms2),
148 [67-267] **p < 0,0001; HF (ms2), 83 [52-127] **p < 0,0001. O valor de
p refere-se ao teste de normalidade (D'Agostino & Pearson omnibus
normality test) e menor que 0,05 significa que não passou o teste. TP =
potência total........................................................................................... 77
xvii
Figura 31: Representação gráfica dos intervalos RR em relação ao tempo
(tacograma) de um sujeito normal, sem espessamento médio-intimal
carotídeo ou subclávio, com ausência de placa de ateroma. A
decomposição em seus diferentes componentes de frequência (FFT)
evidenciou: potência na banda LF = 1457 ms2; potência na banda HF =
2024 ms2 e potência total (TP) = 6815 ms2............................................. 78
Figura 32: Representação gráfica dos intervalos RR em relação ao tempo
(tacograma) de um sujeito apresentando aterosclerose grave, com
estenose carotídea bilateral, maior à direita (80%). A decomposição em
seus diferentes componentes de frequência (FFT) evidenciou índices
acentuadamente reduzidos: potência na banda LF = 7 ms2; potência na
banda HF = 9 ms2 e potência total (TP) = 220 ms2. RR (s): intervalos RR
em segundos. FFT: fast Fourier transform.............................................. 78
Figura 33: Correlação de Spearman (ρ) negativa significativa entre espessura
médio-intimal (EMI) da artéria carótida ou subclávia e a potência na
banda LF (ms2) (sensibilidade barorreflexa).
** p < 0.01: altamente
significante............................................................................................... 84
Figura 34: Correlação de Spearman (ρ) entre espessura médio-intimal e tônus
autonômico (índice LF/HF) ou tônus vagal (índice HF). Não houve
correlação significativa (NS: não significante)......................................... 85
Figura 35: Teste U de Mann-Whitney, * p < 0,05. Gráfico box-and-whisker
evidenciando redução do índice LF (ms2) quando da presença de
espessura médio-intimal (EMI) carotídea média aumentada (≥0,8mm); LF
(ms2), 236 [133-895] vs. 111 [52-162], 53% menor, * p = 0,01. Resultados
foram valores de mediana e intervalo interquartil. EMICarNL: espessura
médio-intimal carotídea média normal (<0,8mm). EMICar≥0,8: EMI
carotídea média ≥ 0,8 mm....................................................................... 86
xviii
Figura 36: Teste U de Mann-Whitney, ** p < 0,01. Gráfico box-and-whisker
evidenciando redução do índice LF (ms2) quando da presença de placa
na artéria carótida (EstCar +); LF (ms2), 282 [133-895] vs. 111 [52-162],
60% menor, ** p = 0,009. EstCar (-): ausência de estenose. Resultados
foram valores de mediana e intervalo interquartil.................................... 87
Figura 37: Teste U de Mann-Whitney, * p < 0,05. Gráfico box-and-whisker
evidenciando redução significativa do índice LF (ms2) quando da
presença de espessura médio-intimal (EMI) subclávia aumentada
(≥0,8mm); LF (ms2), 332 [155-1274] vs. 160 [53-192], 52% menor, * p =
0,04. Resultados foram valores de mediana e intervalo interquartil. EMI
ASD: espessura médio-intimal da artéria subclávia direita..................... 88
Figura 38: Teste U de Mann-Whitney, ** p < 0,01. Gráfico box-and-whisker
evidenciando redução significativa do índice LF (ms2) quando da
presença de placa na artéria subclávia direita (ASD); LF (ms2), 311 [1481015] vs. 108 [45-183], 65% menor, ** p = 0,004. Resultados foram
mediana e intervalo interquartil.............................................................. 88
Figura 39: Curva ROC para LF (ms2), valor de corte 148 ms2, repouso, 1000
batimentos. Valores abaixo de 148 ms2, tem sensibilidade, especificidade
e área sob a curva, 0,75, 0,78 e 0,78 respectivamente (área sob a curva
[ASC], ** p = 0,009), para a presença de placa na artéria
carótida.................................................................................................... 89
Figura 40: Curva ROC para LF (ms2), valor de corte 143 ms2, repouso, 1000
batimentos. Valores abaixo de 143 ms2, tem sensibilidade, especificidade
e área sob a curva, respectivamente, 0,71, 0,85 e 0,80 para a presença
de placa aterosclerótica na artéria subclávia direita (área sob a curva
[ASC], ** p = 0,004)................................................................................. 90
xix
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Parâmetros utilizados na avaliação das artérias carótidas e artéria
subclávia direita......................................................................................... 49
Tabela 2: Comparação dos dados obtidos do ECG e Polar S810i usados
simultaneamente em 15 sujeitos em repouso............................................55
Tabela 3: Parâmetros da VFC no domínio da frequência com respectivos sistemas
associados e modulação autonômica....................................................... 61
Tabela 4: Parâmetros da variabilidade da freqüência cardíaca no domínio da
frequência com respectivas unidades, descrições e bandas de frequência
em análise de registros em 5 minutos (min) conforme Task Force of the
European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing
and Electrophysiology (1996).................................................................... 63
Tabela 5: Características demográficas e clínicas da amostra (n = 30)................... 66
Tabela 6: Características clínicas da amostra (n = 30)............................................. 67
Tabela 7: Estatística descritiva dos índices no domínio da frequência: 1000
batimentos consecutivos em repouso (n = 30). O valor de P refere-se ao
teste de normalidade................................................................................. 76
xx
Tabela 8: Correlação não paramétrica de Spearman (ρ): espessura médio-intimal
(EMI) da carótida comum esquerda versus VFC no domínio da frequência
(1000 batimentos consecutivos em repouso)............................................ 80
Tabela 9: Correlação não paramétrica de Spearman (ρ): espessura médio-intimal
(EMI) da artéria subclávia direita versus VFC no domínio da frequência
(1000 batimentos consecutivos em repouso)............................................ 83
xxi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AC
aterosclerose carotídea
CEP
Comitê de Ética em Pesquisa
cm
centímetros
DCV
doenças cardiovasculares
DP
desvio padrão
ECST
European Carotid Surgery Trial
EP
erro padrão
ETE
ecocardiograma transesofágico
EMI
espessura da camada médio-intimal
et al.
e outros
FA
fibrilação atrial
FC
frequência cardíaca
FE
fração de ejeção
FFT
fast Fourier-transform
Hz
Hertz
HF
high frequency
IM
infarto do miocárdio
IACOR
Instituto Avançado do Coração
IC
intervalo de confiança
IMC
índice de massa corpórea
intervalo RR intervalo de tempo entre duas ondas R consecutivas
LF
low frequency
máx.
valor máximo
Min
valor mínimo
xxii
min
minutos
mm
milímetros
ms
milissegundos
N
número de indivíduos
NASCET
North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial
ns
não significativa
p
nível de significância
ρ
coeficiente de correlação de Spearman
ROC
receiver operating characteristic
SD
dispersão dos pontos
SNA
sistema nervoso autônomo
SNS
sistema nervoso simpático
SP
São Paulo
TCLE
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TP
potência total
VFC
variabilidade da frequência cardíaca
VLF
very low frequency
xxiii
LISTA DE SÍMBOLOS
°
graus
°C
graus Celsius
%
porcentagem
>
maior
<
menor
≤
menor ou igual
≥
maior ou igual
xxiv
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO...................................................................................................... 26
1.1. Objetivos gerais.................................................................................................. 32
1.2. Objetivos específicos.......................................................................................... 32
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA.................................................................................. 34
2.1. Aspectos fisiológicos e clínicos da variabilidade da frequência cardíaca na
doença aterosclerótica..................................................................................... 34
2.2. Aspectos quantitativos da variabilidade da frequência cardíaca na doença
aterosclerótica.................................................................................................. 41
3. MATERIAL E MÉTODOS...................................................................................... 45
3.1. Avaliação das artérias carótidas e artéria subclávia direita................................ 46
3.2. Avaliação da variabilidade da frequência cardíaca............................................ 51
3.3. Índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio da
frequência......................................................................................................... 56
3.4. Análise estatística............................................................................................... 65
4. RESULTADOS...................................................................................................... 66
4.1. Dados clínicos.................................................................................................... 66
4.2. Avaliação das artérias carótidas e subclávia direita........................................... 68
4.3. Avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio da
frequência......................................................................................................... 76
4.4. Correlação entre variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio
da frequência e parâmetros das artérias carótidas.......................................... 79
xxv
4.5. Correlação entre variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio
da frequência e parâmetros da artéria subclávia direita................................... 82
4.6. Variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio da frequência e
parâmetros clínicos.......................................................................................... 85
4.7. Comparação dos parâmetros fast Fourier-transform (FFT) entre controles e
portadores de doença aterosclerótica extracraniana....................................... 86
4.8. Curva ROC................................................................................................ 89
5. DISCUSSÃO......................................................................................................... 91
6. CONCLUSÕES..................................................................................................... 96
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................. 97
APÊNDICE..................................................................................................... 103
ANEXOS......................................................................................................... 106
26
1.INTRODUÇÃO
A doença aterosclerótica extracraniana carotídea ou subclávia é caracterizada por
presença de placa (ateroma) na parede arterial e espessamento da camada médiointimal. Inicia-se a partir de dano endotelial de origem multifatorial, sendo um
processo evolutivo, que pode estabilizar-se, mas dificilmente regride (STEIN et al.,
2008). As artérias carótidas, juntamente com as artérias vertebrais que são ramos
das artérias subclávias, fornecem o fluxo sanguíneo para o cérebro. A doença
cerebrovascular extracraniana aterosclerótica afeta artérias que suprem o cérebro e
é importante causa de acidente vascular cerebral (AVC) e de ataque isquêmico
cerebral transitório (AIT) (BROTT et al., 2011a).
Quando considerado separadamente de outras doenças cardiovasculares
(DCV), o acidente vascular cerebral (AVC) é a terceira causa de morte nos países
industrializados e a principal responsável por incapacidade permanente (BROTT et
al., 2011a). Apesar da carência de dados epidemiológicos acerca do AVC, segundo
a Organização Mundial de Saúde (OMS) mais de 5 milhões de pessoas morrem
todos os anos devido ao acidente vascular cerebral. No Brasil, esse número é de
aproximadamente 100 mil, de acordo com o Ministério da Saúde (MS).
Desconhecida é a incidência de infarto cerebral silencioso (subclínico), que somente
nos EUA em 1998 estimou-se em 13 milhões de eventos. Os custos diretos e
indiretos referentes a cuidados agudos e convalescentes com vítimas de AVC nos
EUA foram estimados em 68,9 bilhões de dólares em 2009 (BROTT et al., 2011b).
Ataque isquêmico cerebral transitório (AIT) é convencionalmente definido
como uma síndrome de disfunção neurológica aguda relacionada ao território de
distribuição de uma única artéria cerebral e caracterizada por sintomas que duram
menos que 24 horas. Em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico
agudo, os sintomas e sinais de déficit neurológico persistem por mais de 24 horas
(BROTT et al., 2011b). Os sintomas e sinais resultantes de isquemia ou infarto
cerebral dependem do território acometido, diretamente relacionado à distribuição da
artéria carótida interna ou artéria cerebral média envolvida, incluem, mas não estão
limitados a: fraqueza ou diminuição da força muscular em um dos membros (braço,
perna) ou face, distúrbios visuais (perda aguda da visão ou amaurose fugaz), perda
sensitiva (parestesia), afasia (dificuldades na fala) e convulsões.
27
Aproximadamente 88% dos acidentes vasculares cerebrais são isquêmicos,
9%
hemorrágicos
intracerebrais
e
3%
são
hemorrágicos
subaracnóideos
(CHAMBLESS et al., 2000). A doença cerebrovascular extracraniana aterosclerótica
é responsável por aproximadamente 15 a 20% de todos os acidentes vasculares
cerebrais isquêmicos (SACCO et al., 1995; WITYK et al., 1996).
A fisiopatologia da aterosclerose das artérias carótidas (Figura 1) é
semelhante a de outras artérias, iniciando-se com a formação de estria gordurosa
pelo acúmulo de lipoproteínas, que sofrem modificação oxidativa na íntima do vaso,
atraindo macrófagos que posteriormente constituem-se nas células espumosas
repletas de partículas lipoproteicas (foam cells). Além disso, há migração de células
musculares lisas da camada média para a íntima, as quais elaboram matriz
extracelular para formação da cápsula fibrótica da placa. A placa aterosclerótica
cresce e na sua evolução pode ocorrer ruptura da cápsula com formação de trombo
contribuindo para o estreitamento progressivo do vaso e para eventos clínicos
(Figura 2). Preferencialmente, essas placas são formadas em locais de divisão de
fluxo (bifurcações), onde há turbilhonamento, mudanças das forças de cisalhamento
e estresse parietal, como na emergência da artéria subclávia direita e bifurcação da
artéria carótida comum.
Acidente vascular cerebral (AVC) e isquemia cerebral transitória (AIT) podem
advir
como
consequência
de
vários
mecanismos
envolvendo
as
artérias
extracranianas, incluindo: 1) embolismo de artéria para artéria de trombo formado
sobre a placa aterosclerótica, 2) ateroembolismo de cristais de colesterol ou outros
debris ateroscleróticos, 3) oclusão trombótica aguda de uma artéria extracraniana
resultante de ruptura de placa, 4) desintegração estrutural da parede arterial
resultante de dissecção ou hematoma subintimal, e 5) perfusão cerebral reduzida
resultante de estenose crítica ou oclusão causada pelo crescimento progressivo da
placa (BROTT et al., 2011b).
28
Artéria Carótida
Estenose
Fluxo normal
Figura 1: Bifurcação da artéria carótida: local preferencial para formação de placa aterosclerótica
extracraniana. Na presença de placa aterosclerótica causando estenose significativa (redução do
diâmetro da artéria ≥ 60%) pode ocorrer diminuição do fluxo de sangue para o cérebro.
Fonte: http://my.clevelandclinic.org/disorders/carotid_artery_disease/hic_carotid_artery_disease.aspx
29
espessamento da
camada médio-intimal
(≥ 0,8 mm)
corte longitudinal
camada
intima
camada
média
camada
adventícia
A
corte
transversal
B
placa aterosclerótica
espessamento ≥ 1,5 mm
ruptura
da placa
C
agregação
plaquetária
D
formação de trombo
(coágulo) na luz do vaso
oclusão da artéria =
ausência de fluxo
Figura 2: Progressão da aterosclerose. A: artéria normal, sem espessamento de parede ou placa
aterosclerótica. B: espessamento da camada médio-intimal da artéria, denominado placa a partir de
1,5 mm. C: placa complicada por ruptura ou ulceração; a agregação plaquetária faz parte do processo
de formação do coágulo ou trombo. D: formação de trombo no local da ruptura causando oclusão da
artéria.
Fonte: http://www.medmovie.com/pages/media.html
30
A aterosclerose é uma doença sistêmica e pacientes com doença
cerebrovascular extracraniana estão sob risco para outros eventos cardiovasculares
indesejáveis, incluindo infarto do miocárdio, doença arterial periférica e morte.
Assim, muitos pacientes com estenose de carótida enfrentam um risco maior de
morte causada por infarto do miocárdio (IM) do que por acidente vascular cerebral
(BOTS et al., 1997; FISHER, 1951; HODIS et al., 1998; NORRIS et al., 1991;
RUNDEK et al., 2008; SABETI et al., 2007; WIEBERS et al., 1990). A espessura
aumentada da camada médio-intimal da parede da artéria carótida, uma medida
obtida pela ultrassonografia, é um marcador de aterosclerose sistêmica. O
espessamento médio-intimal das carótidas é um marcador de risco para eventos
coronarianos e acidente vascular cerebral em pacientes sem doença cardiovascular
clínica (ARNOLD et al., 2005; KULLER et al., 2006). Para melhorar a sobrevivência,
os resultados funcionais e neurológicos, a qualidade de vida, estratégias preventivas
e terapêuticas devem ser dirigidas tanto para o risco cerebral quanto para o
sistêmico (BROTT et al., 2011b).
Evidenciou-se uma correlação clara entre o grau de estenose de carótida e o
risco de acidente vascular cerebral em pacientes sintomáticos no estudo NASCET
(NORTH AMERICAN SYMPTOMATIC CAROTID ENDARTERECTOMY TRIAL
(NASCET) INVESTIGATORS, 1991), contudo, a associação entre o risco de
acidente vascular cerebral e gravidade de estenose carotídea em pacientes
assintomáticos foi menos clara em outros estudos.
Desde o advento do primeiro angiograma de carótida em 1927 por Moniz, o
angiograma tem sido considerado o “padrão ouro” no diagnóstico de doença
carotídea. A angiografia é um exame invasivo não isento de complicações, inclusive
acidente vascular cerebral (AVC). O diagnóstico de aterosclerose em assintomáticos
por meio do exame clínico é tarefa difícil. A ausculta das artérias cervicais (carótidas
e subclávias) para detectar sopros é parte padrão do exame físico em adultos na
prática clínica, porém a detecção de um sopro correlaciona-se mais com
aterosclerose sistêmica do que com estenose de carótida significante (PICKETT et
al., 2008). A ecografia vascular com Doppler colorido (EVDC) ou ultrassonografia
duplex (UD) para a detecção de aterosclerose das artérias carótidas tem a vantagem
de ser um exame não invasivo, de fácil realização, acessível, tendo como
desvantagem
ser
operador
dependente.
Segundo
as
diretrizes
ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS
da
31
para o tratamento de pacientes com doença cerebrovascular extracraniana (BROTT
et al., 2011b), a ultrassonografia duplex deve ser realizada em pacientes
assintomáticos com estenose carotídea conhecida ou suspeitada (recomendação
classe I; nível de evidência: C); é recomendada a realização de ultrassonografia
duplex em pacientes assintomáticos com sopro cervical (classe IIa; nível de
evidência: C); a ultrassonografia duplex pode ser considerada para detectar
estenose de carótida em assintomáticos sem evidência clínica de aterosclerose, os
quais tenham 2 ou mais dos seguintes fatores de risco: hipertensão, hiperlipidemia,
tabagismo, história familiar em primeiro-grau de aterosclerose manifestada antes da
idade de 60 anos, ou história familiar de acidente vascular cerebral isquêmico
(classe IIb; nível de evidência: C); a ultrassonografia duplex de carótida não é
recomendada para triagem de rotina de pacientes assintomáticos que não tenham
manifestação clínica de, ou fatores de risco para aterosclerose (Classe III; nível de
evidência: C).
Embora, haja evidência de estudos randomizados de que pacientes
assintomáticos com estenose carotídea hemodinamicamente significativa se
beneficiem da intervenção terapêutica, nenhum programa de triagem demonstrou
que a identificação de pessoas com estenose de carótida assintomática
efetivamente implica na redução do risco de acidente vascular cerebral. Portanto,
não há consenso sobre quais pacientes devem ser submetidos à triagem para
detecção de doença de carótida.
Muitos outros fatores podem ser mais importantes do que o grau de estenose
carotídea na determinação do risco de ataque isquêmico transitório (AIT) e acidente
vascular cerebral (AVC). Características morfológicas das placas por exemplo, como
ulceração, ecoluscência e hemorragia intraplaca foram associadas a eventos
cerebrais isquêmicos clínicos em alguns estudos (FISHER et al., 2005; LAL et al.,
2002). O grau de estenose estimado pela ultrassonografia permanece como o
principal determinante de gravidade na doença carotídea aterosclerótica e é a base
para a maioria das decisões clínicas. Devido a correlação imperfeita entre gravidade
de estenose de carótida e eventos isquêmicos, outras características devem ser
exploradas como potenciais marcadores de complicações das placas e risco de
acidente vascular cerebral.
O sistema nervoso autônomo (SNA) é de fundamental importância na
manutenção da homeostase cardiovascular. Vários estudos têm demonstrado que
32
alterações do sistema nervoso autônomo estão associadas à morbimortalidade em
diversos processos patológicos (VANDERLEI et al., 2009). Evidências de que
flutuações da frequência cardíaca batimento-a-batimento refletem a interação do
sistema simpático e parassimpático veio a apresentar uma promissora janela para o
estudo do sistema nervoso autônomo a partir da interpretação da variabilidade da
frequência cardíaca (VFC) (AKSELROD et al., 1985).
Para prevenir morbidade e morte provenientes das doenças cardiovasculares
há grande interesse em identificar pacientes assintomáticos de alto risco, para os
quais, estratégias mais agressivas podem reduzir o risco cardiovascular. Por isso,
propomos avaliar a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) na doença
aterosclerótica extracraniana carotídea, incluindo a emergência da artéria subclávia
direita por ser um sítio de surgimento precoce de lesão aterosclerótica, por abrigar
barorreceptores e ser de fácil acesso à ultrassonografia, e explorar outras
características que possam estar associadas ao risco de doenças cardiovasculares
(DCV), especialmente acidente vascular cerebral.
1.1. Objetivos gerais
Investigar alterações do sistema nervoso autônomo, via análise da variabilidade da
frequência cardíaca, na doença aterosclerótica extracraniana que acomete as
artérias carótidas e a artéria subclávia direita.
1.2. Objetivos específicos
• Investigar possível associação entre índices de variabilidade da frequência
cardíaca no domínio da frequência e parâmetros ultrassonográficos das artérias
carótidas;
• Investigar possível associação entre índices de variabilidade da frequência
cardíaca no domínio da frequência e parâmetros ultrassonográficos da artéria
subclávia direita;
• Verificar se na doença aterosclerótica extracraniana carotídea ou subclávia direita
existem alterações significativas dos parâmetros fast Fourier transform da
variabilidade da frequência cardíaca;
33
• Propor um biomarcador funcional para a doença aterosclerótica extracraniana
carotídea e subclávia direita a partir da variabilidade da frequência cardíaca.
34
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1. Aspectos fisiológicos e clínicos da variabilidade da frequência cardíaca na
doença aterosclerótica
A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é uma medida da função autonômica
cardíaca (COLHOUN et al., 2001). O sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha
importante papel na manutenção da homeostase cardiovascular e na fisiopatologia
de uma ampla variedade de doenças. O sistema constitui-se do componente vagal
colinérgico e do componente simpático noradrenérgico que controlam o coração e
arteríolas, as quais são o maior determinante da resistência vascular periférica ao
fluxo sanguíneo e, por conseguinte, da pressão arterial.
Há quase um século o renomado cardiologista holandês Karel Frederik
Wenckebach, o bloqueio cardíaco de segundo grau também levaria o seu nome,
escreveu que a frequência de pulso variável poderia ser um sinal de coração
saudável (WENCKEBACH apud GOLDSTEIN et al., 2011). Desde então, muitos
estudos têm relacionado taquicardia e diminuição da VFC a pior prognóstico em
diversos contextos de doença (GOLDSTEIN et al., 2011).
A importância clínica da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foi
também observada em 1965, quando Hon e Lee notaram que o sofrimento fetal era
precedido por alterações nos intervalos interbatimentos antes de qualquer alteração
da frequência cardíaca propriamente dita. Nos anos 70, Wolf et al. evidenciaram
risco mais alto de mortalidade pós-infarto com VFC reduzida, e Ewing et al.
desenvolveram um teste simples à beira-do-leito para usar as diferenças dos
intervalos RR a curto-prazo como um método de detecção de neuropatia autonômica
em diabéticos. Em 1981, Akselrod et al. introduziram a análise da potência espectral
das flutuações da frequência cardíaca para avaliar quantitativamente batimento a
batimento o controle cardiovascular - análise da variabilidade da frequência cardíaca
no domínio da frequência. As normas de mensuração, interpretação fisiológica e uso
clínico da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foram bem estudados na
década de 90 pela Task Force of the European Society of Cardiology and the North
American Society of Pacing and Electrophysiology (1996). Mais recentemente, a
VFC alterada tem sido associada a outras condições patológicas, tais como, doença
35
arterial coronariana, hipertensão arterial, miocardiopatia, doença pulmonar obstrutiva
crônica, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral,
doença de Alzheimer, leucemia, apneia do sono, epilepsia, enxaqueca, choque
hemorrágico, choque séptico, entre outras (VANDERLEI et al., 2009). Em uma
recente meta-análise os autores demonstraram que a variabilidade da frequência
cardíaca (VFC) estava diminuída após uma elevação da exposição às partículas de
poluição do ar. A meta-análise indicou uma relação inversa entre VFC e as
partículas de poluição do ar (PIETERS et al., 2012). Rajendra Acharya et al. (2006)
observaram que a variabilidade da frequência cardíaca também diminui com o
envelhecimento. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) tem sido aceita, via
consenso internacional, como um preditor independente de mortalidade após infarto
do miocárdio e como um marcador precoce de prognóstico desfavorável na
neuropatia diabética (KAPA; SOMERS, 2008). O desequilíbrio do tônus autonômico
tem sido sugerido como o principal mecanismo subjacente relacionado à
suscetibilidade de morte súbita (EMPANA et al., 2011). O sistema nervoso simpático
está envolvido na regulação de vários parâmetros cardiovasculares incluindo a
frequência cardíaca (FC) e a VFC. Uma expressão aumentada do sistema nervoso
simpático (SNS) pode resultar em FC elevada ou diminuição da VFC, e ambos são
fatores de risco independentes para o desenvolvimento de doença cardiovascular,
incluindo insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio e hipertensão. Estudos
epidemiológicos têm estabelecido que a modulação autonômica diminuída da
frequência cardíaca está associada a aumento da morbidade e mortalidade
cardiovascular (FELDMAN et al., 2010).
O sistema cardiovascular humano é um sistema adaptativo altamente
complexo, e a complexidade do seu funcionamento permite ampla variedade de
respostas adaptativas. Nas duas últimas décadas tem sido crescente o interesse em
se estudar as variações dos intervalos batimento-a-batimento do coração, conhecido
como variabilidade da frequência cardíaca (VFC) ou variações dos intervalos RR
(intervalos entre duas ondas R sucessivas no eletrocardiograma). A depressão de
parâmetros clínicos do paciente fortemente associa-se com mortalidade e pode ser
vista através da diminuição da VFC. A frequência cardíaca (FC) é influenciada pelas
atividades simpática e parassimpática do sistema nervoso autônomo. A modulação
simpática acelera a FC enquanto a atividade parassimpática desacelera a frequência
cardíaca. A resultante da modulação de ambos os ramos do sistema nervoso
36
autônomo, conhecida como tônus ou balanço simpatovagal, pode ser refletida na
variabilidade da frequência cardíaca (VFC), a qual é uma medida não invasiva da
atividade
do
sistema
nervoso
autônomo
(BUCCELLETTI
et
al.,
2009;
CHELLADURAI; KUMARAVEL, 2011; FELDMAN et al., 2010).
O coração transplantado mostra uma frequência mais alta do que um coração
inervado. Injetando-se drogas bloqueadoras da atividade vagal (i.e. atropina)
reproduz-se o mesmo efeito, aumentando a frequência cardíaca (FC). Por outro
lado, a inibição dos nervos simpáticos promove diminuição da FC ou bradicardia.
Estes dois efeitos opostos são determinantes para o conceito de balanço
simpatovagal. Atuando-se sobre um ramo do sistema, ou no outro, não somente se
afeta a frequência cardíaca propriamente dita, mas também sua variação no tempo,
e por fim sua distribuição e propriedades estatísticas. Além disso, os sistemas
simpático e vagal interagem um com o outro, um fenômeno chamado “antagonismo
acentuado”. Este termo refere-se à observação de que um estímulo agindo no lado
simpático também causa resposta vagal a qual parcialmente atenua o efeito primário
(BUCCELLETTI et al., 2009).
A frequência cardíaca (FC) aumentada em pacientes com aterosclerose pode
diminuir a estabilidade das placas ateroscleróticas devido a oscilações da pressão
arterial, as quais induzem o estresse mecânico. A frequência cardíaca aumentada
(FC > 80 batimentos/minuto) está associada com mais ruptura de placa comparada
com FC mais baixa em pacientes com doença arterial coronariana (ABILDSTROM et
al., 2003). As frequências cardíacas em pacientes com infarto do miocárdio (IM) são
mais altas do que naqueles que não experimentaram um evento agudo.
Consequentemente, a FC tem sido identificada como um fator de risco para o
desenvolvimento de ruptura da placa. A frequência cardíaca (FC) foi identificada
como um indicador prognóstico de mortalidade independente em um estudo de 366
pacientes após infarto do miocárdio (IM), p < 0,001 (ABILDSTROM et al., 2003).
Todavia, em estudo subsequente registrou-se que a variabilidade da frequência
cardíaca diminuída após infarto do miocárdio é um fator de risco independente para
mortalidade neste grupo de pacientes (STEIN et al., 2005).
A doença aterosclerótica inicia-se na infância e evolui por décadas. Eventos
clínicos sintomáticos de doença cardiovascular ocorrem quando a aterosclerose
progride para doença limitante do fluxo sanguíneo que causa isquemia, ou quando
um trombo forma-se sobre uma placa aterosclerótica existente, como resultado de
37
ruptura ou erosão. Medir a espessura do complexo médio-intimal das artérias
carótidas e identificar placa carotídea pelo ultrassom é útil para refinar a avaliação
do risco cardiovascular em pacientes assintomáticos. Esta abordagem não invasiva
pode detectar doença aterosclerótica subclínica e ajudar identificar pacientes de
risco aumentado para doenças cardiovasculares (STEIN et al., 2008). A
aterosclerose carotídea tem uma alta prevalência em adultos com fatores de risco
cardiovasculares, tais como, hipertensão arterial, tabagismo, diabetes mellitus e
hiperlipidemia, dentre outros (STEIN et al., 2008).
No início do século passado, nos idos de 1920, Hering descreveu diminuições
reflexas da frequência cardíaca e pressão arterial por meio da estimulação do nervo
glossofaríngeo próximo à bifurcação carotídea ou após estiramento do seio
carotídeo (HERING apud GOLDSTEIN et al., 2011). Estudos posteriores das
respostas reflexas de aumentos ou diminuições da pressão arterial no seio carotídeo
(barorreflexo) e das respostas à hipóxia e hipercapnia ao nível dos corpos
carotídeos (quimiorreflexos) renderam o Prêmio Nobel a Corneille Heymans em
1938 (GOLDSTEIN et al., 2011).
A artéria carótida, mais especificamente a porção proximal da carótida
interna, abriga barorreceptores localizados na adventícia do bulbo, e o corpo
carotídeo encerra quimiorreceptores (corpo carotídeo é o componente periférico,
com o componente central localizando-se no tronco cerebral), os quais são
importantes
determinantes
da
pressão
arterial
e
regulação
ventilatória,
respectivamente (KAPA; SOMERS, 2008). Os quimiorreceptores são moduladores
da ativação simpática e também desempenham um importante papel no controle
autonômico cardiovascular. A hipoxemia ou hipercapnia resulta em hiperventilação e
ativação simpática vascular (RUPPRECHT et al., 2010). A ativação barorreflexa, por
exemplo,
tem
influência
inibitória
sobre
os
quimiorreceptores
periféricos
principalmente (GOLDSTEIN et al., 2011). Várias condições clínicas evidenciam a
inter-relação
entre
barorreceptores
e
quimiorreceptores,
por
exemplo,
a
sensibilidade aumentada dos quimiorreceptores à hipoxemia na apneia obstrutiva do
sono pode ser revertida pelo uso de oxigênio a 100%, com a qual reduções na
pressão arterial, frequência cardíaca e tônus simpático podem ser vistas (KAPA;
SOMERS,
2008).
A
origem
da
artéria
subclávia
direita
também
abriga
barorreceptores em sua adventícia (ROBERTSON; BIAGGIONI, 2012), conforme
figura 3.
38
Figura 3: Localização e inervação dos barorreceptores.
Fonte: modificado de Robertson e Biaggioni (2012)
39
Lesões carotídeas têm sido associadas à alteração da sensibilidade
barorreflexa (SBR), bem como à perturbação da atividade do sistema nervoso
autônomo (MANGIN et al., 2011). O barorreflexo arterial é o mais importante
mecanismo regulatório a curto-prazo da pressão arterial e da frequência cardíaca. É
sabido que a sensibilidade barorreflexa é um marcador composto da integridade
geral do sistema nervoso autônomo, e é determinada pelas propriedades mecânicas
tanto das carótidas como da artéria subclávia direita
e parede aórtica
(ROBERTSON; BIAGGIONI, 2012). Em estudo bem conduzido, demonstrou-se que
placas carotídeas ecogênicas estão associadas com significante redução da
sensibilidade
barorreflexa
comparadas
àquelas
ecoluscentes.
A
disfunção
barorreflexa potencialmente poderia explicar parte da morbidade e mortalidade
cardiovascular neste grupo de pacientes, tendo em vista que a sensibilidade
barorreflexa diminuída está fortemente associada com o desenvolvimento de
arritmias cardíacas potencialmente fatais e atividade simpática aumentada,
resultando em aumento da vasoconstrição coronariana, agregação plaquetária
aumentada e remodelamento ventricular diminuído (TSEKOURAS et al., 2011). Em
outro estudo se evidenciou a associação de aterosclerose carotídea bilateral com
diminuição da sensibilidade barorreflexa (SBR) e desvio do balanço simpatovagal,
indicando diminuição relativa do componente parassimpático da variabilidade da
frequência cardíaca (VFC) no domínio da frequência (banda HF e HF/TP
correlacionaram-se positivamente com SBR), e não houve correlação entre ateroma
aórtico detectado ao ecocardiograma transesofágico (ETE) e sensibilidade
barorreflexa, suportando a ideia de predominância do componente carotídeo no
barorreflexo (NASR; PAVY-LE TRAON; LARRUE, 2005).
O bulbo carotídeo ou porção proximal da carótida interna é local preferencial
para formação de placa aterosclerótica extracraniana. A espessura e rigidez da
placa aterosclerótica impediriam a transmissão da pressão intraluminal à adventícia
onde se localizam barorreceptores (KITAGAWA, 2010). A Figura 4 mostra uma placa
ecoluscente ao ultrassom localizada no bulbo carotídeo e os barorreceptores na
adventícia do vaso.
40
Figura 4: Barorreceptores localizados na adventícia do bulbo, local de lesão aterosclerótica
severamente estenótica, e os circuitos barorreflexos. A espessura e rigidez da lesão ateromatosa
carotídea impediria a transmissão da pressão intraluminal, comprometendo a distensibilidade ou
estiramento, e, por conseguinte, a sensibilidade barorreflexa. ICA: artéria carótida interna; CCA:
artéria carótida comum.
Fonte: modificado de Kitagawa, 2010
41
Do ponto de vista tradicional a estratificação de risco da estenose carotídea
foca na hipoperfusão cerebral e/ou tromboembolismo. No entanto, há crescente
evidência de que alteração no balanço autonômico devido à má-adaptação dos
sensores carotídeos ou barorreceptores, contribua para eventos cerebrovasculares e
cardiovasculares agudos (ROBERTSON; BIAGGIONI, 2012). Concordantemente, a
estenose de carótida está associada com diminuição da sensibilidade barorreflexa e
variabilidade da frequência cardíaca diminuída, os quais estão associados com
mortalidade cardiovascular e cerebrovascular aumentadas após infarto do miocárdio
ou acidente vascular cerebral (RUPPRECHT et al., 2010).
Embora, a relação entre os sistemas simpático e vagal pareça simples,
pesquisas evidenciam um funcionamento muito mais complexo. A dinâmica da
variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é o resultado de múltiplos sistemas de
controle agindo em diferentes escalas de tempo, interagindo um com o outro, e
também diferentes em natureza. É possível, não obstante, estudar um sistema tão
complexo através da VFC, com a ideia de que qualquer evento afetando
significantemente o sistema regulatório cardíaco, romperá e alterará a fisiologia da
VFC. Esta hipótese interessante e verdadeira guiou a pesquisa clínica sobre
variabilidade da frequência cardíaca nas diversas doenças (BUCCELLETTI et al.,
2009). Vários algoritmos foram criados e aplicados, nenhum deles mostrou
superioridade em relação aos outros, e principalmente, nenhum provou ser o padrão
ouro para ser usado na prática clínica.
2.2. Aspectos quantitativos da variabilidade da frequência cardíaca na doença
aterosclerótica
A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é um marcador não invasivo para o
sistema nervoso autônomo, o qual controla a função cardíaca via fibras eferentes
para a vasculatura, nó sinoatrial e miocárdio. As fibras aferentes contribuem para os
sistemas de “feedback”, tais como, o barorreflexo, mecanorreceptores sensíveis a
estiramento localizados nos seios carotídeos, arco aórtico e artéria subclávia direita
(KOTECHA et al., 2012). Há evidências de que o grau de distensão da artéria
carótida, mais precisamente a potência na banda de baixa frequência (LF) da VFC, é
a melhor estimativa não invasiva do componente neural do barorreflexo (EMPANA et
al., 2011). Kamath et al. (1987) já haviam observado que a potência na banda de
42
baixa frequência (LF) está associada a flutuações sincrônicas na pressão arterial e
atividade barorreflexa. Outros estudos foram sugestivos de que o índice LF (ms2) da
VFC reflete a atividade vasomotora indiretamente, mediada pelas vias eferentes
vagais ao coração, e poderia ser visto como melhor refletindo o balanço
simpatovagal (AKSELROD et al., 1985; POMERANZ et al., 1985).
Vários estudos têm relacionado doença cardiovascular à variabilidade da
frequência cardíaca alterada (FELDMAN et al., 2010). Em um registro recente, o
índice LF reduzido foi um forte e independente preditor de doença coronariana
angiograficamente obstrutiva (KOTECHA et al., 2012), em outros registros, reduções
na potência total (TP), da potência na banda LF e banda HF foram associadas à
doença cardiovascular (KLEIGER; STEIN; BIGGER, 2005; STEIN, 1994).
Os índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC) têm despertado
grande interesse entre pesquisadores e clínicos, todavia, persistem controvérsias,
principalmente quanto à origem e significado clínico. Alguns estudos têm suposto
que a potência na banda de baixa frequência (LF), quando ajustada para a banda
HF, potência total ou respiração, é um índice do tônus simpático cardíaco e a razão
LF/HF indica balanço simpatovagal. Outros, entretanto, contestam a validade da
potência na banda LF, com ou sem ajuste para HF ou potência total, como um índice
do eferente simpático ao coração (GOLDSTEIN et al., 2011).
Em recente revisão da literatura, Goldstein et al. (2011) apontaram algumas
linhas de evidência que argumentam contrariamente à validade da potência na
banda LF, com ou sem ajuste para HF ou potência total, como um índice do eferente
ou tônus simpático cardíaco: (1) a taxa de entrada do neurotransmissor simpático,
noradrenalina, na circulação venosa cardíaca (“cardiac noradrenaline spillover”), é o
índice “padrão ouro” do eferente simpático cardíaco. Valores individuais do índice LF
e LF/HF não se correlacionam com “cardiac noradrenaline spillover” (KINGWELL et
al., 1994; ALVARENGA et al., 2006; MOAK et al., 2007; BAUMERT et al., 2009 apud
(GOLDSTEIN et al., 2011); (2) em pacientes com insuficiência cardíaca, o eferente
simpático, conhecido por estar bastante aumentado (EISENHOFER et al., 1996
apud GOLDSTEIN et al., 2011), também tais pacientes têm a potência na banda LF
muito baixa (ADAMOPOULOS et al., 1992; CREAGER, 1992; GUZZETTI et al.,
1995; VESALAINEN et al., 1999 apud GOLDSTEIN et al., 2011); (3) drogas que
aumentam a liberação de noradrenalina proveniente de nervos simpáticos cardíacos
(ex: tiramina), aumentam a potência na banda LF mesmo em pacientes com
43
evidências de neuroimagem de denervação simpática cardíaca (MOAK et al., 2007
apud GOLDSTEIN et al., 2011); (4) com o envelhecimento, a descarga de
noradrenalina corporal total e cardíaca, e o eferente simpático musculoesquelético
aumentam. Isto é, a liberação de noradrenalina aos seus receptores aumenta com a
idade. Em contraste, a potência na banda LF diminui, e a razão LF/HF permanece
inalterada (LIPSITZ et al., 1990; RYAN et al., 1992; PICCIRILLO et al., 1995; KARAS
et al., 2008 apud GOLDSTEIN et al., 2011); (5) a estimulação ß-adrenérgica
cardíaca com isoprenalina, a qual aumenta a frequência cardíaca (FC) e os níveis de
noradrenalina plasmática (GOLDSTEIN et al., 1986 apud GOLDSTEIN et al., 2011),
diminui a potência na banda LF (AHMED et al., 1994 apud GOLDSTEIN et al.,
2011).
Goldstein et al. (2011) encontraram várias linhas de evidência que apoiam
que a potência na banda de baixa frequência (LF) está associada à modulação
barorreflexa do eferente autonômico. Em um dos estudos (SLEIGHT et al., 1995
apud GOLDSTEIN et al., 2011), os autores demonstraram que a estimulação do seio
carotídeo aumenta a potência na banda LF somente em indivíduos com função
barorreflexa normal e não naqueles com sensibilidade barorreflexa diminuída.
Finalmente, os autores sugerem que, com ou sem ajuste para a potência na banda
de alta frequência (HF), potência total ou respiração, a potência na banda LF parece
fornecer um índice não do tônus simpático cardíaco, mas da função barorreflexa
(GOLDSTEIN et al., 2011).
No estudo de Nasr et al. (2005) evidenciou-se redução da sensibilidade
barorreflexa (SBR) e sugestivo desvio do balanço simpatovagal em direção à relativa
diminuição do componente parassimpático da VFC em pacientes com aterosclerose
carotídea bilateral (estenose bilateral). Nesse estudo o índice HF correlacionou-se
negativamente com aterosclerose carotídea bilateral e o índice LF correlacionou-se
positivamente com sensibilidade barorreflexa (SBR). A SBR diminuída tem sido
associada à variabilidade aumentada da pressão arterial sistólica, a qual é um fator
de risco independente para acidente vascular cerebral em hipertensos (PRINGLE et
al., 2003). Além disso, pacientes com atividade parassimpática baixa, definida como
variabilidade da frequência cardíaca diminuída, têm risco aumentado para morte
súbita (NASR et al., 2005). Outras evidências relacionaram hiperatividade simpática
e espessura médio-intimal (EMI) carotídea aumentada (GIANAROS et al., 2002;
JENNINGS et al., 2004; KAMARCK et al., 1997).
44
Em outro interessante estudo os autores evidenciaram que placas carotídeas
ecogênicas estão associadas a função barorreflexa reduzida comparadas àquelas
ecoluscentes (TSEKOURAS et al., 2011). Rupprecht et al. (2010) indicaram uma
disfunção autonômica na síndrome de apneia do sono central em pacientes com
estenose da carótida interna assintomática, e intentaram para a disfunção
barorreflexa e de quimiorreceptores na presença de estenose de carótida interna
extracraniana. A estenose da carótida interna extracraniana poderia induzir isquemia
do corpo carotídeo, causando aumento da sensibilidade quimiorreflexa periférica,
que por sua vez, provocaria hiperatividade simpática. Paralelamente, a diminuição
do estiramento do bulbo carotídeo provocada pela presença da placa levaria à
redução da sensibilidade barorreflexa contribuindo à hiperatividade simpática
(RUPPRECHT et al., 2010). Por fim, Rahman et al. demonstraram que a potência na
banda LF fornece um índice não do tônus simpático cardíaco, mas da função
barorreflexa (RAHMAN et al., 2011).
Acerca da associação entre doença aterosclerótica carotídea e da artéria
subclávia direita, Engelhorn et al. (2006) observaram correlação positiva significativa
com relação ao espessamento médio-intimal, e o espessamento da origem da
subclávia direita sugere-se que possa ser um marcador mais precoce de risco
cardiovascular. Uma possível explicação para o aparecimento mais precoce de
espessamento médio-intimal na artéria subclávia direita seria a presença de maior
angulação do vaso observada na origem dessa artéria em relação à bifurcação
carotídea. A maior velocidade existente junto à borda interna das curvaturas, como
observada na origem da artéria subclávia direita, é responsável por aumentar o
estresse da superfície endotelial e as forças de cisalhamento aí existentes. O
estresse na parede arterial e a consequente maior força de cisalhamento
contribuiriam
para
o
desenvolvimento
de
espessamento
médio-intimal
e
posteriormente de placa aterosclerótica (LOPES, 2002 apud ENGELHORN et al.,
2006).
Na literatura não identificamos trabalhos relacionados ao estudo da
variabilidade da frequência cardíaca (VFC) na doença aterosclerótica que ocorre na
artéria subclávia direita.
45
3. MATERIAL E MÉTODOS
Trata-se de estudo transversal envolvendo 30 indivíduos assintomáticos com idade ≥
18 anos, conduzido no Instituto Avançado do Coração da Santa Casa de
Misericórdia de Fernandópolis (IACOR), situado à Av. Afonso Cáfaro 2630,
Fernandópolis-SP.
O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foi obtido de todos os
pacientes (Apêndice A). O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa (CEP) da Universidade Camilo Castelo Branco (Anexo F) e a coleta de
dados realizada após a autorização do CEP, de abril a maio de 2012. Foram
incluídos no estudo indivíduos assintomáticos, com idade ≥ 18 anos, que
concordaram em participar voluntariamente do protocolo de pesquisa assinando o
TCLE.
Os anexos A a E referem-se à autorização para levantamento de dados no
Laboratório de Ecografia Vascular, para uso desse laboratório e equipamentos, o
termo de compromisso do pesquisador, solicitações de permissão para uso do
Laboratório de Ecografia Vascular e para levantamento de dados nesse laboratório.
A partir dos critérios de exclusão, não participaram do estudo indivíduos com
distúrbios do ritmo cardíaco, ritmo de marca-passo, insuficiência cardíaca, fração de
ejeção (FE) ≤ 0,45, insuficiência renal crônica em hemodiálise, insuficiência hepática
grave, infarto do miocárdio, endarteréctomia, angioplastia de carótida, endoprótese
de carótida (“stent”), dissecção da carótida e oclusão carotídea. Medicamentos
conhecidos
por
interferir
na
função
autonômica,
como
betabloqueadores,
bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora de
angiotensina, vasodilatadores, estatinas, neurolépticos e vasoconstritores nasais
foram suspensos por 24 horas antes dos exames.
Todos os indivíduos foram submetidos a ecocardiograma transtorácico
previamente, com o único objetivo de se medir a fração de ejeção (FE) do ventrículo
esquerdo.
Características clínicas como diabetes mellitus (DM), hipertensão arterial,
obesidade, tabagismo, foram descritas e o perfil lipídico foi obtido com dosagens
sanguíneas de colesterol total, triglicerídeos, partículas LDL (lipoproteína de baixa
densidade) e HDL (lipoproteína de alta densidade).
46
3.1. Avaliação das artérias carótidas e artéria subclávia direita
Os sujeitos foram submetidos à avaliação das artérias carótidas bilateralmente e
artérias subclávias direitas pela Ecografia Vascular com Doppler Colorido (EVDC),
realizada pelo pesquisador. O ecógrafo usado foi da marca Philips, modelo HD11,
de alta resolução, equipado com tecnologia SonoCT, XRES, Modo B, Doppler
pulsado, Color Doppler (CD), Color Power Angio (CPA), High Q Doppler (High
Quantification Doppler - quantificação automática de velocidades), transdutor linear
multifrequencial de 3 a 12 MHz, harmônica e disponibilidade de software de
quantificação QLAB-Philips (medida automática da espessura médio-intimal). As
imagens
foram
documentadas
por
meio
da
mídia
Digital
Imaging
and
Communication in Medicine (DICOM). Os indivíduos permaneceram em repouso,
decúbito supino, com temperatura ambiente entre 20° e 25°C. A ecografia vascular
foi realizada após o registro da frequência cardíaca.
A técnica empregada na avaliação ecográfica das carótidas baseou-se nas
recomendações
do
consenso
da
ASE
(AMERICAN
SOCIETY
OF
ECHOCARDIOGRAPHY CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS TASK FORCE,
2008). A figura 5 ilustra a posição do paciente para o estudo ultrassonográfico das
artérias carótidas, segundo o consenso da ASE, e que também foi empregada na
avaliação da artéria subclávia direita.
47
Figura 5: Posição do paciente segundo recomendações da American Society of Echocardiography
(STEIN et al, 2008).
48
A avaliação da presença ou ausência de placa em conjunto com a medida da
espessura médio-intimal (EMI) das artérias carótidas oferecem uma melhor
representação da doença aterosclerótica subclínica e do risco de doença
cardiovascular (DCV). Placa de carótida foi definida como a presença de região focal
com espessura médio-intimal (EMI) ≥ 1,5 mm, considerada apenas na bifurcação
carotídea e carótida interna proximal, em ultrassonografia bidimensional (modo B).
Considerou-se como padrão de referência no diagnóstico de espessura médiointimal (EMI) aumentada valores ≥ 0,8 mm e < 1,5 mm, medidos 1-2 cm proximal à
bifurcação carotídea e na porção proximal da carótida interna (bulbo), a uma
profundidade de 4 cm, em ultrassonografia bidimensional (modo B). Para a variável
EMI de carótida foram consideradas medidas de espessura médio-intimal (EMI) em
local de ausência de placa, em seção longitudinal, na parede anterior ou posterior da
artéria, na distância entre duas linhas ecogênicas representadas pelas interfaces
lúmen-íntima e média-adventícia da parede arterial. Foram considerados para
análise os valores de EMI das artérias carótidas comuns e carótidas internas
proximais bilaterais, a maior EMI medida e a média de cada indivíduo.
Placa na artéria subclávia direita foi definida como a presença de espessura
médio-intimal (EMI) ≥ 1,5 mm, considerada apenas na emergência (origem), em
corte longitudinal, em ultrassonografia bidimensional (modo B). Considerou-se como
padrão de referência no diagnóstico de espessura médio-intimal (EMI) subclávia
aumentada valores ≥ 0,8 mm e < 1,5 mm, medidos a uma profundidade de 4 cm, na
emergência do vaso, em modo bidimensional. Para a variável EMI subclávia foram
consideradas medidas de espessura médio-intimal (EMI) em local de ausência de
placa, em seção longitudinal, na parede posterior da artéria (modo B). A artéria
subclávia direita pode ser avaliada com facilidade por localizar-se mais
superficialmente que a subclávia contralateral. A artéria subclávia esquerda não foi
incluída no estudo.
A tabela 1 apresenta os parâmetros utilizados na avaliação das artérias
carótidas e artéria subclávia direita. Para a caracterização morfológica das placas
utilizou-se a classificação de Gray-Weale modificada por Gerouslakos em 1993
(GEROULAKOS et al., 1993; GRAY-WEALE et al., 1988).
49
Tabela 1: Parâmetros utilizados na avaliação das artérias carótidas e artéria subclávia direita.
Parâmetros
1- Espessura médio-intimal (EMI) da carótida: comum e interna proximal (bulbo)
2- Placa de carótida (local): considerada somente na bifurcação carotídea e carótida
interna proximal (bulbo)
3- Estenose carotídea*
Escore
ausente
0
< 50%
1
50-70%
2
> 70%
3
4- Estenose unilateral
estenose bilateral
escore 0 de um lado e > 0 no contralateral
escore > 0 em ambos os lados
5- Características morfológicas das placas (Gray-Weale,1988)
Tipo
uniformemente ecoluscentes
1
predominantemente ecoluscentes (< 50% de área ecogênica)
2
predominantemente ecogênicas (< 50% de área ecoluscente)
3
uniformemente ecogênicas
4
não classificada devido à calcificação intensa e sombra acústica
5
6- Diâmetros: artéria carótida comum, bulbo e porção distal da carótida interna
7- Velocidades (Doppler): sistólica de pico e diastólica final**
carótida comum
carótida interna
carótida externa
8- Índice de resistência dos vasos (IR normal: < 0,75)
9- Avaliação da origem da artéria subclávia direita: EMI e placa
* 3- Estenose carotídea segundo critérios do European Carotid Surgery Trial (ECST)
** 7- Obtidas com a amostra de volume Doppler paralela ao fluxo e correção do ângulo para 60 graus
50
Na estimativa da estenose carotídea optou-se pelos critérios do estudo ECST
(European Carotid Surgery Trial), que estabelece para o cálculo da estenose a razão
dos diâmetros no local da placa (ROTHWELL et al., 1994). A figura 6 demonstra os
critérios baseados no European Carotid Surgery Trial (ECST) usados para a
avaliação do grau de estenose carotídea.
As velocidades também foram consideradas como critérios de estenose
quando esta foi hemodinamicamente significativa, ou seja, ≥ 60% (velocidade
sistólica de pico ≥ 120 cm/s e velocidade diastólica final ≥ 40 cm/s sugerem estenose
≥ 60%), já que estenoses abaixo de 60% geralmente não causam distúrbios de fluxo.
Em pacientes com lesões tipo placas bilaterais, a classificação ecogênica
versus ecoluscente foi realizada de acordo com a ecogenicidade da placa causando
a maior estenose (TSEKOURAS et al., 2011).
A soma dos escores direito e esquerdo (escore total) foi usada para medir a
gravidade da aterosclerose carotídea - AC (NASR et al., 2005). Empregou-se o
mesmo escore para medir a gravidade da aterosclerose na artéria subclávia direita.
Figura 6: Diagrama dos três métodos de mensuração comumente empregados para o cálculo da
estenose carotídea no bulbo. No estudo em questão optou-se pelo método ECST.
Fonte: modificado de Rothwell et al. (1994)
51
3.2. Avaliação da variabilidade da frequência cardíaca
Frequência cardíaca pode ser definida como o número de ciclos cardíacos por
unidade de tempo. Ciclo cardíaco refere-se ao período de relaxamento (diástole) e
contração (sístole) do coração, entendendo-se por período o tempo necessário para
que um determinado evento volte a se repetir. Por exemplo, o intervalo de tempo
entre duas ondas R sucessivas no eletrocardiograma (período) equivale a um ciclo
cardíaco. A frequência cardíaca pode ser medida via registro dos potenciais elétricos
gerados pela atividade elétrica do coração. O registro dos potenciais elétricos
produzidos pelo músculo cardíaco é denominado eletrocardiograma (ECG). A
frequência (ƒ) é o inverso do período (Τ), assim, ƒ = 1 ⁄ Τ. A figura 7 apresenta as
ondas e intervalos de um ECG normal.
Figura 7: Ondas e intervalos de um ECG normal.
Fonte: modificado de Libby; Braunwald (2008)
No coração normal, a atividade elétrica promove a atividade mecânica de
bombeamento (acoplamento eletromecânico). A excitação cardíaca inicia-se com um
impulso elétrico gerado no nó sinusal, o qual é propagado pelos átrios, resultando na
despolarização ou ativação atrial, que é representada no eletrocardiograma (ECG)
pela onda P. A despolarização atrial dispara a contração atrial; em seguida o
impulso alcança o nó atrioventricular, onde sofre um atraso que possibilita o
enchimento ventricular, e então, é conduzido aos ventrículos e distribuído pelas
52
fibras de Purkinje, resultando na despolarização ou ativação dos ventrículos,
representada pelas ondas Q, R e S no ECG, formando o complexo QRS, que por
sua vez promove a contração ventricular (sístole ventricular). A repolarização
ventricular é representada pela onda T do ECG, e indica o retorno do músculo
ventricular estimulado ao estado de repouso (LIBBY; BRAUNWALD, 2008).
Variabilidade da frequência cardíaca é a propriedade que a frequência
cardíaca tem em variar, mais especificamente, a variação entre intervalos RR
sucessivos. Os índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC) são obtidos
pela análise dos intervalos entre as ondas R, as quais podem ser captadas por
instrumentos como eletrocardiógrafos,
conversores analógicos digitais e os
cardiofrequencímetros, a partir de eletrodos de superfície colocados em pontos
específicos do corpo (RAJENDRA ACHARYA et al., 2006).
Utilizou-se nos registros da frequência cardíaca o comercialmente disponível
cardiofrequencímetro monitor POLAR RS800CX (Polar Electro Oy, FIN-90440
Kempele, Finlândia). O dispositivo dispõe de cinta com eletrodos, que foi
posicionada no tórax dos indivíduos para a captura dos batimentos cardíacos, os
quais são transmitidos por campo eletromagnético ao monitor. Posteriormente os
registros foram transferidos ao software Polar ProTrainer 5 através de interface
“infra-red”. Os registros foram realizados antes dos exames das carótidas, em
ambiente calmo, temperatura entre 20° e 25°C, à meia-luz. A VFC foi avaliada com
registros de 20 minutos. Foi adotada a posição de decúbito supino por 20 minutos.
Os pacientes foram orientados a não falar durante os registros, não fumar e não
tomar café dentro de 1 hora precedente. A figura 8 apresenta exemplos de intervalos
RR sucessivos em um registro de ECG.
Para análise dos índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC)
utilizou-se o software KUBIOS HRV 2.0 desenvolvido pelo Grupo de Análise de
Biosinais e Imagem Médica (BSAMIG) do Departamento de Física da Universidade
de Kuopio, Kuopio, Finlândia. O software “HRV analysis” teve validação
demonstrada por Niskanen et al. (NISKANEN et al., 2004). A variabilidade da
frequência cardíaca foi avaliada no domínio da frequência.
53
período (T)
Figura 8: Intervalos RR sucessivos em um registro de ECG (RR1,RR2...RR5). Os índices de
variabilidade da frequência cardíaca (VFC) são obtidos pela análise dos intervalos entre as ondas R.
O intervalo de tempo entre duas ondas R sucessivas ou período (T) equivale a um ciclo cardíaco.
54
Conforme realizado por Godoy, Takakura e Correa (2005), subsequente à
coleta dos intervalos RR e inclusão destes no software ProTrainer 5, realizou-se
filtragem em duas etapas, uma digital por meio do próprio software do equipamento
e outra manual por meio do aplicativo Microsoft Office Excel 2007, assinalada pela
inspeção visual dos valores correspondentes aos intervalos RR e exclusão dos
“outliers”. Somente séries com mais de 95% de batimentos normais foram incluídas
no estudo. Foram utilizados 1000 batimentos consecutivos iniciais captados em
repouso. Para análise dos índices de VFC por meio de métodos lineares os registros
podem ser obtidos em curtos períodos (2, 5, 15 minutos) ou em longos períodos de
24 horas (TASK FORCE OF THE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY AND
THE NORTH AMERICAN SOCIETY OF PACING AND ELECTROPHYSIOLOGY,
1996), sendo que um mínimo de 256 intervalos RR é recomendado para tal (CATAI
et al., 2002).
Um dos conversores analógicos digitais disponíveis é o Powerlab, um
instrumento usado para monitoração multimodal de biosinais, considerado o padrãoouro para mensuração de ECG de alta fidelidade, cujos sinais captados são
transferidos para um computador, salvos e analisados após filtragem (RADESPIELTROGER et al., 2003).
Monitores cardíacos, tal como o cardiofrequencímetro POLAR, têm sido
usados nos registros da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Vanderlei et al.
(2008) demonstraram alta correlação entre o dispositivo POLAR e o ECG padrão
para análise da VFC, em repouso e durante exercícios: potência na banda LF em
unidades normalizadas (LFnu), coeficiente de correlação (r) = 0,98, p<0,0001;
potência na banda HF em unidades normalizadas (HFnu), r = 0,98, p<0,0001; razão
LF/HF r = 0,98, p<0,0001 (VANDERLEI et al., 2008). O gráfico da figura 9 ilustra a
correlação entre o Polar e ECG em relação ao índice HFnu.
55
Figura 9: Gráfico da correlação entre o índice HFnu do Polar e do ECG (HFnu, r = 0,98, p<0,0001).
HFnu: potência na banda de alta frequência (HF) em unidades normalizadas.
Fonte: retirado de Vanderlei et al. (2008)
A tabela 2, modificada de Vanderlei et al. (2008), apresenta a comparação
dos dados obtidos do ECG padrão e Polar S810i em repouso.
Tabela 2: Comparação dos dados obtidos do ECG e Polar S810i usados simultaneamente em 15
sujeitos em repouso (Modificado de Vanderlei et al., 2008).
Repouso
Batimentos cardíacos analisados
LFnu
HFnu
LF/HF
ECG
Polar S810i
401.70 ± 16.14
(367.04–436.29)
60.53 ± 3.82
(52.35–68.71)
39.47 ± 3.82
(31.28–47.65)
1.87 ± 0.27
(1.29–2.44)
401.10 ± 16.10
(366.54–435.60)
61.67 ± 3.61
(53.93–69.40)
38.33 ± 3.61
(30.59–46.06)
1.94 ± 0.27
(1.35–2.52)
LFnu = potência na banda de baixa frequência (LF) em unidades normalizadas
HFnu = potência na banda de alta frequência (HF) em unidades normalizadas
Kingsley et al. (2005) demonstraram uma boa acurácia nos registros em
exercícios de baixa intensidade, quando comparado aos do eletrocardiograma
ambulatorial (KINGSLEY; LEWIS; MARSON, 2005), o que foi também observado por
Gamelin et al. (2008) tanto em situações de exercício quanto de repouso (GAMELIN
et al., 2008; GAMELIN; BERTHOIN; BOSQUET, 2006).
56
3.3. Índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio da
frequência
Dados fisiológicos coletados como uma série em tempo podem ser considerados
uma soma de oscilações sinusoidais com diferentes frequências. A conversão da
análise no domínio do tempo para o domínio da frequência é possível com uma
transformação matemática desenvolvida há quase dois séculos atrás (1807) por um
matemático francês chamado Jean-Babtiste-Joseph Fourier (1768-1830). Pelo fato
da frequência cardíaca apresentar flutuações, que em grande parte são periódicas, o
registro contínuo do eletrocardiograma durante períodos curtos ou prolongados
(24h) e a subsequente representação gráfica dos intervalos RR normais em relação
ao tempo (tacograma), dá origem a um fenômeno ondulatório complexo, que pode
ser decomposto em ondas mais simples, por meio de algoritmos matemáticos, como
a transformação rápida de Fourier (RASSI, 2012). Este processo, denominado
análise espectral, permite decompor o sinal eletrocardiográfico oriundo da série
temporal (tacograma) em seus diferentes componentes de frequência, ou seja, nas
chamadas bandas de frequências. Vale ressaltar que frequência refere-se ao
número de vezes que um determinado fenômeno (p. ex. onda sonora, corrente
elétrica ou qualquer forma de onda cíclica) ocorre em relação ao tempo.
Habitualmente, a unidade de frequência utilizada é o Hertz (Hz), que equivale a um
ciclo por segundo (figura 10) (STEIN et al.,1994; RASSI, 2012).
57
Intervalos RR
R
ECG
LF
HF
FFT
Figura 10: Análise da VFC no domínio da frequência. Após representação gráfica dos intervalos RR
em relação ao tempo (tacograma), o sinal eletrocardiográfico é decomposto em seus diferentes
componentes de frequência por meio do algoritmo matemático FFT (transformação rápida de Fourier).
LF: low frequence; HF: high frequence. ECG: eletrocardiograma.
Fonte: http://www.cardios.com.br/jornais/jornal-20/metodos%20diagnosticos.htm (RASSI, 2012)
58
As figuras 11, 12 e 13 representam uma análise hipotética no domínio da
frequência. Neste exemplo extremamente simplificado, a variabilidade total resulta
tão somente de três fenômenos ondulatórios distintos (figura 11): um componente de
alta frequência, equivalente a 0,25 Hz (15 ciclos/min = 15 ciclos/60seg = 0,25
ciclos/seg. = 0,25 Hz), um componente de baixa frequência, equivalente a 0,1 Hz (6
ciclos/min) e um componente de muito baixa frequência, de 0,016 Hz (1 ciclo/min). A
combinação destas três ondas senoidais gera um sinal ondulatório complexo que
pode muito bem ser comparado ao sinal que se obtém quando a frequência cardíaca
é expressa em um gráfico temporal (tacograma), respeitando-se, obviamente, a
simplicidade do exemplo em questão (figura 12). Finalmente, a figura 13 mostra o
resultado da análise espectral realizada no sinal representado na figura 12, ou seja,
como uma eventual série temporal determinada por ciclos cardíacos sucessivos
pode ser decomposta em seus componentes periódicos e como cada uma das
frequências que compõem a análise espectral pode ser quantificada em sua
amplitude (magnitude). Ademais, o cálculo da área compreendida por cada faixa de
frequência (que é proporcional ao quadrado da amplitude do sinal original e,
portanto, neste caso, expresso em ms2), permite separar a quantidade de variância
(potência) atribuída a cada frequência (STEIN et al., 1994).
59
amplitude relativa
Figura 11: Três ritmos distintos: alta frequência (seta verde: 15 ciclos/min ou 0,25 Hz), baixa
frequência (seta azul: 6 ciclos/min ou 0,1 Hz) e muito baixa frequência (seta vermelha: 1 ciclo/min ou
0,016 Hz).
Fonte: modificado de Stein et al. (1994)
tempo (s)
Figura 12: Sinal complexo resultante da combinação dos 3 fenômenos ondulatórios representados na
figura 11 (equivalente ao tacograma de RR).
Fonte: modificado de Stein et al. (1994)
amplitude relativa
60
frequência (Hz)
Figura 13: Resultado da análise espectral realizada no sinal representado na figura 12, com
identificação das 3 faixas de frequência: 0,016 Hz (seta vermelha), 0,1 Hz (seta azul) e 0,25 Hz (seta
verde).
Fonte: modificado de Stein et al. (1994)
A análise espectral da frequência cardíaca é usada para avaliar a contribuição
do sistema nervoso autônomo à variabilidade da frequência cardíaca (NOTARIUS et
al., 1999), um método sensível, quantitativo e não invasivo para estimar o sistema
modulador cardiovascular. Desta maneira, a participação individual de cada uma das
divisões do sistema nervoso autônomo (simpático e parassimpático) em diferentes
situações fisiológicas e patológicas, assim como sua relação com os principais
sistemas que interferem com a variabilidade da frequência cardíaca (sistemas
respiratório, vasomotor, termorregulador, da renina-angiotensina e sistema nervoso
central), podem ser melhor estudadas. Esta é, por sinal, a principal diferença da
análise espectral em relação à análise no domínio do tempo, com esta última não
conseguindo, de modo geral, diferenciar quais os ritmos ou oscilações dominantes
que conferem à frequência cardíaca sua variabilidade (STEIN et al., 1994).
61
Em registros contínuos durante períodos curtos, a potência total se decompõe
em três bandas distintas:
1) banda de alta frequência (HF), oscilando a uma frequência de 0,15 a 0,40
Hz, ou seja, 9-24 ciclos/min e correspondendo às variações da frequência cardíaca
relacionadas com o ciclo respiratório, a chamada arritmia sinusal respiratória. São
tipicamente moduladas pelo parassimpático;
2) banda de baixa frequência ou LF (0,04 a 0,15 Hz ou 2,4 a 9 ciclos/min),
modulada tanto pelo simpático quanto pelo parassimpático, com predominância
simpática em algumas situações específicas, e que reflete as oscilações do sistema
barorreceptor;
3) banda de muito baixa frequência ou VLF (0,003 a 0,04 Hz ou 0,2 a 2,4
ciclos/min), dependente dos mecanismos termorreguladores e do sistema reninaangiotensina, cuja regulação também é efetuada pelo simpático e parassimpático.
A tabela 3 associa as bandas aos seus respectivos sistemas e modulação
autonômica.
Tabela 3: Parâmetros da VFC no domínio da frequência com respectivos sistemas associados e
modulação autonômica.
Parâmetro
Sistema
Modulação
Banda VLF
(0,2 a 2,4 ciclos/min)
termorregulação e sra
simpático e
parassimpático
Banda LF
(2,4 a 9 ciclos/min)
barorreflexo
simpático e
parassimpático
Banda HF
(9 a 24 ciclos/min)
arritmia sinusal respiratória
parassimpático
SRA = sistema renina-angiotensina; VLF = very low frequence; LF = low frequence;
HF = high frequence
62
A medida dos componentes espectrais habitualmente é feita em valores
absolutos de potência (ms2). Entretanto, os valores de HF e LF podem também ser
expressos em unidades normalizadas (nu), representando o valor de cada um
destes componentes em relação à potência total (TP) menos o componente de VLF.
São calculados por meio das seguintes fórmulas: HF(nu) = HF/(TP – VLF) x100 e
LF(nu) = LF/(TP – VLF) x100. Com isto, os efeitos das alterações na faixa de VLF
sobre as outras duas de frequências mais rápidas (LF e HF) são minimizados. A
representação de LF e HF em unidades normalizadas enfatiza a modulação
balanceada e controlada dos dois componentes do sistema nervoso autônomo.
Outra medida muito utilizada é a relação LF/HF, a qual pode fornecer informações
úteis sobre balanço entre os sistemas simpático e parassimpático (RASSI, 2012;
STEIN et al., 1994).
A tabela 4 apresenta as variáveis da variabilidade da frequência cardíaca
(VFC) no domínio da frequência com suas respectivas descrições, unidades e
bandas de frequência.
63
Tabela 4: Parâmetros da variabilidade da frequência cardíaca no domínio da frequência com
respectivas unidades, descrições e bandas de frequência em análise de registros em 5 minutos (min)
conforme Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of
Pacing and Electrophysiology (1996).
Parâmetro
potência
em 5 min
Unidade
total
Frequência
(Hz)
Descrição
ms2
variância de intervalos RR
durante o segmento temporal
VLF
ms2
potência na banda VLF
(termorregulação e SRA)
LF
ms2
potência na
(barorreflexo)
LF normalizada
nu
HF
ms2
HF normalizada
nu
LF/HF
banda
≈ ≤ 0,4
0,003 - 0,04
LF
0,04 - 0,15
potência de LF em unidades
normalizadas LF / (potência
total - VLF) x 100
potência na banda HF
(ciclo respiratório)
potência de HF em unidades
normalizadas HF / (potência
total - VLF) x 100
LF [ms2] / HF [ms2]
(nível do tônus autonômico)
SRA = sistema renina-angiotensina
0,15 - 0,40
64
A figura 14 evidencia o procedimento de normalização das potências nas
bandas LF e HF de acordo com Task Force of the European Society of Cardiology
and the North American Society of Pacing and Electrophysiology (1996).
Banda de baixa frequência (LF): 0,04 a 0,15 Hz (barorreflexo =
simpático e parassimpático)
Banda de alta frequência (HF): 0,15 a 0,40
Hz (ciclo respiratório = parassimpático)
REPOUSO
TILT Teste
Figura 14: Análise espectral da VFC em indivíduo saudável, em repouso e durante “Tilt Teste”
(inclinação de 90°). O gráfico “pizza” mostra a distribuição relativa dos componentes LF e HF em
unidades normalizadas de potência. No exemplo, a potência absoluta do componente LF estava
discretamente aumentada durante o “Tilt Teste”, enquanto em unidades normalizadas o LF
apresentou-se substancialmente aumentado.
Fonte: retirado de Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society
of Pacing and Electrophysiology (1996)
65
3.4. Análise estatística
Desde que os dados por grupo de estudo não passaram no teste de normalidade,
D'Agostino & Pearson omnibus normality test (valor de p < 0,05 significou que não
passou no teste), cada grupo foi analisado por distribuição não Gaussiana e os
resultados foram expressos em mediana e intervalo interquartil.
Nós utilizamos testes não paramétricos, coeficiente de correlação de postos
de Spearman (ρ) e teste U de Mann-Whitney, para estudar a relação entre os
índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e as seguintes variáveis:
espessura médio-intimal (EMI) carotídea, placa carotídea bilateral, placa carotídea
unilateral, placa carotídea ecogênica, placa carotídea ecoluscente, grau de
aterosclerose carotídea (escore), espessura médio-intimal (EMI) da artéria subclávia
direita, placa subclávia direita, idade, sexo, hipertensão, IMC, LDL-colesterol e
diabetes mellitus.
Utilizamos a curva ROC (“receiver operating characteristic”) para avaliar o
desempenho diagnóstico (sensibilidade, especificidade e acurácia) dos índices de
variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em comparação com parâmetros
ultrassonográficos das artérias carótidas e artéria subclávia direita.
(*) Valor de p < 0,05 foi considerado significante; (**) p < 0,01 resultados
altamente significantes; NS: não significante. Os procedimentos estatísticos foram
realizados utilizando-se o software GraphPad PRISM versão 6.0a.
Foi utilizada estatística descritiva para apresentar os dados.
66
4. RESULTADOS
4.1. Dados clínicos
Foram recrutados 32 indivíduos, dos quais 2 foram excluídos do estudo, um devido a
presença de fibrilação atrial (FA) e outro por apresentar FA e fração de ejeção (FE) <
45%. Foram avaliados 30 pacientes, 15 (50%) do sexo masculino e 15 (50%) do
feminino, com média de 57 anos (23 a 87 anos), dos quais 14 (46,6%) eram
hipertensos, 9 (30%) obesos, 7 (23,3%) diabéticos, 5 (16,6%) apresentavam
colesterol LDL > 160 mg/dL e 4 (13,3%) eram fumantes. Todos os sujeitos incluídos
no estudo apresentaram fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo normal ao
ecocardiograma transtorácico (FE NL > 0,58). As tabelas 5 e 6 apresentam as
características demográficas e clínicas da amostra.
Tabela 5: Características demográficas e clínicas da amostra (n = 30).
Características
Média
DP
57
17,8
IMC (Kg/m )
27
5
Colesterol total (mg/dL)
188
54
Colesterol LDL (mg/dL)
113
50
Colesterol HDL (mg/dL)
46
7,4
Triglicerídeos (mg/dL)
144
88
FE do ventrículo esquerdo
0,66
0,04
EMI carotídea média (mm)
0,83
0,22
EMI carótida comum direita (mm)
0,86
0,28
EMI carótida comum esquerda (mm)
0,87
0,37
EMI da artéria subclávia direita (mm)
0,89
0,23
Idade (anos)
2
Parâmetros das artérias carótidas e subclávia direita
DP - desvio padrão; IMC - índice de massa corpórea; LDL - low-density lipoprotein;
HDL - high-density lipoprotein; FE - fração de ejeção; EMI - espessura da
camada médio-intimal
67
Tabela 6: Características clínicas da amostra (n = 30).
Característica
N
%
Prevalência EMI carotídea média ≥ 0,8 mm
16
53,5
Prevalência de estenose carotídea
16
53,5
Estenose carotídea unilateral
2
6,8
Estenose carotídea bilateral
14
46,7
Placa carotídea ecogênica
12
40,0
Placa carotídea ecoluscente
4
13,5
Prevalência EMI da artéria subclávia direita ≥ 0,8 mm
24
81,0
Prevalência de estenose da artéria subclávia direita
17
56,5
N - número de indivíduos; EMI - espessura da camada médio-intimal
As principais características clínicas da amostra estão apresentadas conforme
gráfico da figura 15.
50
40
%
30
20
10
s
H
ip
er
O
be
te
n
so
so
s
os
ic
D
ia
bé
t
>
Lc
LD
Fu
m
an
te
16
0
s
0
Figura 15: Características clínicas da amostra. LDLc > 160 mg/dL é considerado alto independente
do número de fatores de risco ou da estimativa de risco para eventos em 10 anos pelos critérios de
Framingham. LDL colesterol: lipoproteína de baixa densidade.
68
4.2. Avaliação das artérias carótidas e subclávia direita
Placa de carótida ou subclávia foi definida como a presença de região focal com
espessura médio-intimal (EMI) ≥ 1,5 mm. Para a variável EMI de carótida ou
subclávia foram consideradas as medidas de espessura médio-intimal em local de
ausência de placa, considerando-se como padrão de referência no diagnóstico de
EMI aumentada valores ≥ 0,8 mm e < 1,5 mm.
A espessura médio-intimal carotídea ≥ 0,8 mm (0,83±0,22) foi encontrada em
16 pacientes (53,5%), sendo < 0,8 mm em 14 indivíduos (46,5%), conforme ilustrado
na figura 16. A variável espessura médio-intimal (EMI) da carótida comum esquerda
(0,87±0,37) foi ligeiramente maior em comparação ao lado direito (0,86±0,28). A
prevalência de estenose carotídea ao nível do bulbo foi de 53,5% (16 sujeitos),
sendo 46,7% de estenoses bilaterais (14 indivíduos), 6,8% de estenoses unilaterais
(2 sujeitos), e ausência de estenose em 14 indivíduos (46,5%). Placas carotídeas
ecogênicas foram observadas em 12 sujeitos (40%), e placas ecoluscentes em 4
indivíduos (13,5%). A distribuição dos pacientes de acordo com o escore total de
aterosclerose carotídea (AC), usado para estimar a gravidade da AC, 0 a 6
somando-se os dois lados, pode ser observada na figura 17. No nosso estudo todos
os pacientes com escore total maior que 1 apresentaram estenose carotídea
bilateral.
EMI ≥ 0.8mm
EMI < 0.8mm
Total=30
Figura 16: Prevalência da EMI carotídea média ≥ 0.8mm: 53,5%.
69
n° sujeitos
15 46,5%
10
16,7%
5
13,4%
10%
6,7%
6,7%
0
0
1
2
3
4
5
6
escore
Figura 17: Distribuição dos pacientes de acordo com a gravidade da aterosclerose carotídea (escore
total). Escore 0: sem estenose; escore 1: estenose < 50%; escore 2: estenose entre 50 e 70%; escore
3: estenose > 70%. O escore total (eixo x) é a soma dos escores das carótidas direita e esquerda.
A artéria subclávia direita apresentou espessura médio-intimal (EMI)
0,89±0,23, computadas as medidas abaixo de 1,5 mm, desconsiderando-se as
medidas ≥ 1,5 mm, classificadas separadamente como estenose da artéria subclávia
(escore > 0). A prevalência de EMI ≥ 0,8 mm na artéria subclávia direita foi de 81%
(24 indivíduos; figura 18). Estenose da artéria subclávia direita foi observada em 17
sujeitos (56,5%).
EMI ASD ≥ 0.8mm
EMI ASD < 0.8mm
Total=30
Figura 18: Gráfico demonstrando a prevalência de indivíduos com espessura
médio-intimal da artéria subclávia direita (EMI ASD) ≥ 0,8 mm (81%).
70
Uma correlação positiva significativa foi encontrada entre a espessura médiointimal das artérias carótidas e da artéria subclávia direita: coeficiente de correlação
de Spearman ρ = 0,73, IC 95% (0,50 a 0,86), ** p < 0,0001. A presença de placa
carotídea correlacionou-se positiva e significativamente com placa na artéria
subclávia direita: ρ = 0,66, IC 95% (0,39 a 0,83), ** p = 0,0001. Do total de
portadores de placas ateroscleróticas (19), 3 indivíduos apresentavam placas
exclusivamente nas artérias subclávias direitas, e 2 sujeitos apresentavam placas
nas artérias carótidas exclusivamente; os demais sujeitos apresentavam placas
concomitantemente em carótidas e subclávia direita (14 sujeitos).
As figuras 19 a 29, ilustram exemplos de exames de ecografia das artérias
carótidas e da artéria subclávia direita do estudo, evidenciando imagens em modo B,
medida automática da espessura médio-intimal (EMI) por meio do Software Q-LAB,
a metodologia de estratificação das estenoses, modo duplex, modo tríplex (modo B
+ color Doppler + Doppler pulsado), Color Doppler e Color Power Angio.
Figura 19: Ecografia modo B em corte longitudinal. Avaliação da espessura médio-intimal (EMI) pelo
Software Q-LAB PHILIPS ao nível da carótida comum distal (seta), distância média entre as linhas
tracejadas em azul, em um paciente com EMI normal (0,45 mm); CCE: carótida comum esquerda.
71
Figura 20: Ecografia modo B de carótida em corte longitudinal. Avaliação da espessura médio-intimal
(EMI) pelo Software Q-LAB PHILIPS ao nível da carótida comum distal (seta), distância média entre
as linhas tracejadas em azul, em um paciente com EMI aumentada (0,9 mm).
Figura 21: Ecografia modo B de carótida em corte longitudinal. Avaliação da espessura médio-intimal
(EMI) pelo Software Q-LAB PHILIPS ao nível da carótida comum distal (seta), distância média entre
as linhas tracejadas em azul, em um paciente com EMI aumentada (1,2 mm); CCD: carótida comum
direita.
72
Figura 22: Ecografia modo B de carótida em corte longitudinal. EMI > 1,5 mm, caracterizando placa
no bulbo carotídeo (seta), ecoluscente, tipo 1 de Gray-Weale, levando à estenose em torno de 70%;
ACCD: artéria carótida comum direita; ACID: artéria carótida interna direita; ACED: artéria carótida
externa direita.
Figura 23: Ecografia Modo B e Color Doppler evidenciando placa aterosclerótica ecogênica tipo 4,
localizada na porção proximal da carótida interna (seta), apresentando aceleração do fluxo no local
da placa (mosaico de cores). Estenose hemodinamicamente significativa (≥60%).
73
Figura 24: Ecografia Modo B e Color Power Angio (CPA) evidenciando placa aterosclerótica
ecoluscente tipo 1, localizada na porção proximal da carótida interna ou bulbo (seta). Estenose
significativa, em torno de 70%.
Figura 25: Ecografia duplex de carótida, modo B e Color Power Angio (CPA), evidenciando ausência
de placa aterosclerótica na porção proximal da carótida interna (seta).
74
Figura 26: Ecografia duplex de carótida, modo B e Color Power Angio (CPA), evidenciando placa
ecoluscente tipo 2 de Gray-Weale, causando estenose de aproximadamente 60% pelos critérios
ECST (seta), localizada na porção proximal da carótida interna.
Figura 27: Ecografia duplex de carótida, modo B e Color Power Angio (CPA), evidenciando estenose
grave, acima de 80% (seta), localizada na porção proximal da carótida interna, causada por placa
ecogênica calcificada tipo 4/5 de Gray-Weale.
75
Figura 28: Ecografia tríplex de carótida (modo B + color Doppler + Doppler pulsado), demonstrando
velocidades aumentadas ao Doppler pulsado (seta) no local da placa aterosclerótica, localizada no
bulbo (estenose > 80%, mesmo paciente da figura 27).
Figura 29: Ecografia duplex (modo B + color Doppler) ao nível da emergência da artéria subclávia
direita (seta), evidenciando espessamento da camada médio-intimal subclávia (espessura médiointimal [EMI] = distância entre as linhas tracejadas em amarelo = 1,4 mm no exemplo).
76
4.3. Avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio da
frequência
A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foi avaliada no domínio da frequência.
A VFC no domínio da frequência em curtos períodos apresenta três bandas
dominantes: frequência muito baixa (VLF) 0,003 - 0,04 Hz, baixa frequência (LF)
entre 0,04 - 0,15 Hz e alta frequência (HF) entre 0,15 - 0,40 Hz. Na amostra
estudada optamos pelos resultados das respectivas variáveis no domínio da
frequência analisados pelo método não paramétrico Fast Fourier Transform (FFT). A
tabela 7 apresenta a estatística descritiva dos índices no domínio da frequência em
repouso, 1000 intervalos RR consecutivos.
Tabela 7: Estatística descritiva dos índices no domínio da frequência: 1000 batimentos consecutivos
em repouso (n = 30). O valor de P refere-se ao teste de normalidade.
Colunas1
Min
Q1
Mediana
VLF (ms2)
49
165,3
Max
Média
P
Soma
434,5
599,3 1962
473,6
417,3 76,2
<0,0001
14207
21,9
43,6
53,1
68,5
94,8
56,0
17,1
3,2
0,7393
1623
LF (ms2)
13
67,5
148,5
267,5 1437
280,1
383,1 69,9
<0,0001
8402
LF (%)
4,4
20,5
26,1
31,7
48,5
25,5
9,7
1,8
0,8637
766,2
LF nu
26,2
48,9
67
73,0
90,4
62,3
17,1
3,1
0,4662
1870
2
52,5
83,5
127
1520
180,5
330,1 60,3
<0,0001
5414
HF (%)
0,8
7,9
13,5
28,0
45,4
18,0
12,8
2,3
0,1684
539,6
HF nu
9,6
27,1
33
51,1
73,8
37,7
17,1
3,1
0,4662
1130
TP
138
312,3
683,5
937,8 4387
934
1021 186,5 <0,0001
28021
LF/HF
0,4
1,0
2,01
VLF%
HF (ms2)
Q3
2,7
9,4
2,4
DP
2,2
EP
0,4
<0,0001
73,1
Min - valor mínimo; Q1 - primeiro quartil; Q3 - terceiro quartil; Max - valor máximo;
DP - desvio padrão; EP - erro padrão; TP - potência total.
Desde que os dados por grupo de estudo não passaram no teste de
normalidade (D'Agostino & Pearson omnibus normality test), os resultados foram
expressos em mediana e intervalo interquartil. Em evidência os seguintes índices no
77
domínio da frequência, resultados foram mediana e intervalo interquartil: TP (ms2),
683 [312-937] ** p < 0,0001; VLF (ms2), 434 [165-599] ** p < 0,0001; LF (ms2), 148
[67-267] ** p < 0,0001; HF (ms2), 83 [52-127] ** p < 0,0001; LF/HF, 2,0 [0,97-2,7] ** p
< 0,0001. A figura 30 apresenta gráfico das principais variáveis no domínio da
frequência, dados calculados a partir de 1000 batimentos consecutivos em repouso.
** P < 0,0001
5000
ms2
4000
3000
2000
1000
0
TP
VLF (ms2 ) LF (ms 2 ) HF (ms2 )
Figura 30: Índices no domínio da frequência, 1000 batimentos consecutivos em repouso, resultados
2
2
foram mediana e intervalo interquartil: TP (ms ), 683 [312-937] **p < 0,0001; VLF (ms ), 434 [1652
2
599] **p < 0,0001; LF (ms ), 148 [67-267] **p < 0,0001; HF (ms ), 83 [52-127] **p < 0,0001. O valor de
p refere-se ao teste de normalidade (D'Agostino & Pearson omnibus normality test) e menor que 0,05
significa que não passou o teste. TP - potência total.
As representações gráficas dos intervalos RR em relação ao tempo
(tacograma) de dois sujeitos do estudo são apresentadas nas figuras 31 e 32.
78
RR
(s)
Tempo (h:min:s)
Figura 31: Representação gráfica dos intervalos RR em relação ao tempo (tacograma) de um sujeito
normal, sem espessamento médio-intimal carotídeo ou subclávio, com ausência de placa de ateroma.
A decomposição em seus diferentes componentes de frequência (FFT) evidenciou: potência na
2
2
2
banda LF = 1457 ms ; potência na banda HF = 2024 ms e potência total (TP) = 6815 ms .
RR
(s)
Tempo (h:min:s)
Figura 32: Representação gráfica dos intervalos RR em relação ao tempo (tacograma) de um sujeito
apresentando aterosclerose grave, com estenose carotídea bilateral, maior à direita (80%). A
decomposição em seus diferentes componentes de frequência (FFT) evidenciou índices
2
2
acentuadamente reduzidos: potência na banda LF = 7 ms ; potência na banda HF = 9 ms e potência
2
total (TP) = 220 ms . RR (s): intervalos RR em segundos. FFT: fast Fourier transform.
79
4.4. Correlação entre variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio da
frequência e parâmetros das artérias carótidas
Utilizamos teste não paramétrico, coeficiente de correlação de postos de Spearman
(ρ), para estudar a correlação entre os índices no domínio da frequência e as
variáveis: espessura médio-intimal (EMI) da artéria carótida comum direita, EMI da
artéria carótida comum esquerda, EMI média das artérias carótidas comuns, EMI
carotídea média, maior EMI das artérias carótidas comuns, placa carotídea, placa
carotídea ecogênica, placa carotídea ecoluscente, placa carotídea unilateral, placa
carotídea bilateral e escore total de estenose carotídea. (*) Valor de p < 0,05 foi
considerado significante; (**) p < 0,01 resultados altamente significantes; NS: não
significante.
Os resultados da correlação de Spearman entre espessura médio-intimal
(EMI) da artéria carótida comum esquerda e índices de variabilidade da frequência
cardíaca (VFC) no domínio da frequência são apresentados na tabela 8.
80
Tabela 8: Correlação não paramétrica de Spearman (ρ): espessura médio-intimal (EMI) da carótida
comum esquerda versus VFC no domínio da frequência (1000 batimentos consecutivos em repouso).
Parâmetro P
Números pares XY
Spearman ρ
IC 95%
P (bicaudal)
VLFHz
30
0,04
-0,33 a 0,40
0,8351
VLF (ms2)
30
-0,52
-0,75 a -0,19
0,0028 *
VLF (%)
30
0,13
-0,26 a 0,48
0,504
LF (Hz)
30
-0,30
-0,60 a 0,08
0,1085
LF (ms2)
30
-0,52
-0,75 a -0,18
0,0032 *
LF (%)
30
-0,43
-0,69 a -0,08
0,016 *
LF nu
30
-0,24
-0,56 a 0,14
0,2019
HF (Hz)
30
0,09
-0,28 a 0,45
0,6126
HF (ms2)
30
-0,28
-0,59 a 0,09
0,1298
HF (%)
30
0,08
-0,29 a 0,43
0,6745
HF nu
30
0,24
-0,14 a 0,56
0,2019
TP
30
-0,53
-0,75 a -0,20
0,0025 *
LF/HF
30
-0,25
-0,57 a 0,13
0,1789
* correlação significativa
Correlação negativa significativa foi identificada entre espessura médio-intimal
(EMI) da artéria carótida comum esquerda e índices de variabilidade da frequência
cardíaca (VFC) que refletem o barorreflexo e as flutuações da modulação
autonômica: LF (ms2), coeficiente de correlação de Spearman ρ = -0,52, IC 95% (0,75 a -0,19), ** p = 0,003; LF (%), ρ = -0,43, IC 95% ( -0,69 a -0,07), * p = 0,01; TP
(ms2), coeficiente de correlação de Spearman ρ = -0,53, IC 95% (-0,75 a -0,20), ** p
= 0,002; VLF (ms2), ρ = -0,52, IC 95% (-0,75 a -0,19), ** p = 0,003. Nenhuma
correlação significativa foi encontrada referente a HF (ms2) (NS p = 0,12) e LF/HF
(NS p = 0,17). Uma correlação negativa mais fraca foi encontrada entre EMI da
artéria carótida comum direita e VFC no domínio da frequência: LF (ms2), ρ = -0,41,
81
IC 95% (-0,68 a -0,05), * p = 0,02; TP (ms2), ρ = -0,38, IC 95% (-0,65 a -0,01), * p =
0,04.
Uma correlação negativa significativa foi identificada entre a maior espessura
médio-intimal (EMI) das artérias carótidas comuns e índices de VFC que refletem o
barorreflexo e as flutuações da modulação autonômica: LF (ms2), coeficiente de
correlação de Spearman ρ = -0,51, IC 95% (-0,74 a -0,17), ** p = 0,004; LF (%), ρ =
-0,49, IC 95% (-0,73 a -0,15), ** p = 0,005; TP (ms2), coeficiente de correlação de
Spearman ρ = -0,48, IC 95% (-0,72 a -0,13), ** p = 0,006; VLF (ms2), ρ = -0,43, IC
95% (-0,69 a -0,07), * p = 0,02. Nenhuma correlação significativa foi encontrada
referente a HF (ms2) (NS p = 0,24) e LF/HF (NS p = 0,12).
Uma correlação negativa significativa foi encontrada entre espessura médiointimal (EMI) média das artérias carótidas comuns e VFC no domínio da frequência:
TP (ms2), ρ = -0,46, IC 95% (-0,71 a -0,11), ** p= 0,001; LF (ms2), ρ = -0,48, IC 95%
(-0,72 a -0,14), ** p= 0,006; LF (%), ρ = -0,47, IC 95% (-0,72 a -0,13), ** p= 0,007.
Nenhuma correlação significativa foi encontrada referente a HF (ms2) (NS p = 0,09)
e LF/HF (NS p = 0,32).
Correlação negativa significativa foi encontrada entre espessura médio-intimal
(EMI) carotídea média e os índices de VFC no domínio da frequência: TP (ms2), ρ =
-0,48, IC 95% (-0,72 a -0,13), ** p = 0,007; LF (ms2), ρ = -0,47, IC 95% (-0,71 a 0,12), ** p= 0,007; LF (%), ρ = -0,40, IC 95% (-0,67 a -0,04), * p= 0,02; VLF (ms2), ρ
= -0,44, IC 95% (-0,69 a -0,08), * p = 0,01. Nenhuma correlação significativa foi
encontrada referente a HF (ms2) (NS p = 0,39) e LF/HF (NS p = 0,10).
A presença de placa carotídea, independentemente do grau de estenose ou
lateralidade, correlacionou-se negativamente com os seguintes índices de VFC no
domínio da frequência: LF (ms2), coeficiente de correlação de Spearman ρ = -0,48,
IC 95% (-0,72 a -0,14), ** p = 0,006; LF (%), ρ = -0,40, IC 95% (-0,67 a -0,04), * p =
0,02; TP (ms2), coeficiente de correlação de Spearman ρ = -0,49, IC 95% (-0,73 a 0,15), ** p = 0,005; VLF (ms2), ρ = -0,41, IC 95% (-0,68 a -0,05), * p = 0,02.
Nenhuma correlação significativa foi encontrada referente a HF (ms2) (NS p = 0,22)
e LF/HF (NS p = 0,11).
A correlação da variável estenose carotídea bilateral versus variabilidade da
frequência cardíaca (VFC), domínio da frequência, evidenciou: LF (ms2), ρ = -0,45,
IC 95% (-0,70 a 0,09), * p= 0,01; LF (%), ρ = -0,40, IC 95% (-0,67 a -0,04), * p= 0,02;
TP (ms2), ρ = -0,42, IC 95% (-0,68 a -0,06), * p = 0,01. Nenhuma correlação
82
significativa foi encontrada referente a VLF (ms2) (NS p = 0,05), HF (ms2) (NS p =
0,41) e LF/HF (NS p = 0,09). Ao contrário, não se evidenciou correlação significativa
entre a variável placa carotídea unilateral e VFC no domínio da frequência: LF (ms2)
NS p = 0,71; LF (%) NS p = 1,00; HF (ms2) NS p = 0 ,43; TP (ms2) NS p = 0,46; VLF
(ms2) NS p = 0,56; LF/HF NS p = 0,80.
A correlação identificada entre a variável “escore total” de estenose carotídea
(estimativa da gravidade da AC) e variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no
domínio da frequência: LF (ms2), coeficiente de correlação de Spearman ρ = -0,43,
IC 95% (-0,69 a -0,07), * p = 0,01; TP (ms2), coeficiente de correlação de Spearman
ρ = -0,44, IC 95% (-0,69 a -0,08), * p = 0,01; VLF (ms2), ρ = -0,39, IC 95% (-0,66 a 0,02), * p = 0,03. Nenhuma correlação significativa foi encontrada referente a HF
(ms2) (NS p = 0,63) e LF/HF (NS p = 0,056).
A correlação da variável placa carotídea ecogênica versus variabilidade da
frequência cardíaca (VFC) no domínio da frequência mostrou: LF (ms2), ρ = -0,51, IC
95% (-0,74 a -0,17), ** p = 0,004; LF (%), ρ = -0,42, IC 95% (-0,68 a -0,06), * p =
0,02; TP (ms2), ρ = -0,43, IC 95% (-0,69 a -0,07), * p = 0,01; VLF (ms2), ρ = -0,40, IC
95% (-0,67 a -0,04), * p = 0,02; LF/HF, ρ = -0,44, IC 95% (-0,69 a -0,08), * p = 0,01.
Nenhuma correlação significativa foi encontrada relativo a HF (ms2) (NS p = 0,80).
Ao contrário, não detectou-se correlação significativa entre a variável placa carotídea
ecoluscente e VFC no domínio da frequência: LF (ms2) NS p = 0,90; LF (%) NS p =
0,95; HF (ms2) NS p = 0,15; TP (ms2) NS p = 0,59; VLF (ms2) NS p = 0,90; LF/HF NS
p = 0,27.
4.5. Correlação entre variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio da
frequência e parâmetros da artéria subclávia direita
Empregamos teste não paramétrico, coeficiente de correlação de postos de
Spearman (ρ), para estudar a associação entre os índices de variabilidade da
frequência cardíaca (VFC) no domínio da frequência e as variáveis: espessura
médio-intimal (EMI) subclávia e placa da artéria subclávia direita. (*) Valor de p <
0,05 foi considerado significante; (**) p < 0,01 resultados altamente significantes; NS:
não significante.
83
Os resultados da correlação de Spearman entre espessura médio-intimal
(EMI) da artéria subclávia direita e índices de VFC no domínio da frequência são
apresentados na tabela 9.
Tabela 9: Correlação não paramétrica de Spearman (ρ): espessura médio-intimal (EMI) da artéria
subclávia direita versus VFC no domínio da frequência (1000 batimentos consecutivos em repouso).
Colunas1
Números pares XY
Spearman ρ
IC 95%
P (bicaudal)
VLF (Hz)
30
-0,10
-0,45 a 0,27
0,5938
VLF (ms2)
30
-0,45
-0,70 a -0,10
0,0119 *
VLF (%)
30
0,29
-0,09 a 0,60
0,1242
LF (Hz)
30
-0,51
-0,74 a -0,17
0,0038 *
LF (ms2)
30
-0,60
-0,79 a -0,30
0,0004 *
LF (%)
30
-0,49
-0,73 a -0,15
0,0051 *
LF nu
30
-0,16
-0,50 a 0,21
0,3743
HF (Hz)
30
-0,12
-0,47 a 0,26
0,5215
HF (ms2)
30
-0,39
-0,66 a -0,02
0,0318 *
HF (%)
30
-0,02
-0,39 a 0,34
0,8788
HF nu
30
0,16
-0,21 a 0,50
0,3743
TP
30
-0,58
-0,78 a -0,26
0,0008 *
LF/HF
30
-0,18
-0,51 a 0,20
0,3401
* correlação significativa
Uma correlação negativa significativa foi encontrada entre espessura médiointimal (EMI) da artéria subclávia direita e índices de variabilidade da frequência
cardíaca (VFC) no domínio da frequência: LF (ms2), coeficiente de correlação de
Spearman ρ = -0,60, IC 95% (-0,79 a -0,30), ** p = 0,0004; LF (%), ρ = -0,49, IC 95%
(-0,73 a -0,15), ** p = 0,005; TP (ms2), coeficiente de correlação de Spearman
ρ = -0,58, IC 95% (-0,78 a -0,26), ** p = 0,0008; HF (ms2), ρ = -0,39, IC 95% (-0,66 a
84
-0,02), * p = 0,03; VLF (ms2), ρ = -0,45, IC 95% (-0,70 a -0,10), * p = 0,01. Nenhuma
correlação significativa foi encontrada relativo a LF/HF (NS p = 0,34).
Uma correlação negativa significativa foi encontrada entre a presença de
placa na artéria subclávia direita e índices de variabilidade da frequência cardíaca
(VFC) no domínio da frequência: LF (ms2), coeficiente de correlação de Spearman ρ
= -0,52, IC 95% (-0,75 a -0,19), ** p = 0,002; LF (%), ρ = -0,44, IC 95% (-0,69 a 0,08), * p = 0,01; TP (ms2), coeficiente de correlação de Spearman ρ = -0,54, IC 95%
(-0,75 a -0,21), ** p = 0,002; HF (ms2), ρ = -0,40, IC 95% (-0,67 a -0,04), * p = 0,02;
VLF (ms2), ρ = -0,42, IC 95% (-0,68 a -0,06), * p = 0,02. Nenhuma correlação
significativa foi encontrada relativo à razão LF/HF (NS p = 0,69).
Os gráficos das figuras 33 e 34 apresentam os valores das correlações entre
espessura médio-intimal (EMI) da artéria carótida ou artéria subclávia direita e os
índices de variabilidade da frequência cardíaca: potência na banda de baixa
frequência (LF) ms2, HF (ms2) ou LF/HF.
Figura 33: Correlação de Spearman (ρ) negativa significativa entre espessura médio-intimal (EMI) da
2
artéria carótida ou subclávia direita e a potência na banda LF (ms ) (sensibilidade barorreflexa).
** p < 0.01: altamente significante.
85
Figura 34: Correlação de Spearman (ρ) entre espessura médio-intimal e tônus autonômico (índice
LF/HF) ou tônus vagal (índice HF). Não houve correlação significativa (NS: não significativo).
4.6. Variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio da frequência e
parâmetros clínicos
Utilizamos coeficiente de correlação de postos de Spearman (ρ), para estudar a
relação entre os índices de VFC no domínio da frequência e as variáveis: idade,
hipertensão arterial sistêmica, LDL-colesterol, IMC e diabetes mellitus.
Identificou-se correlação negativa significativa entre VFC no domínio da
frequência e a idade: LF (ms2), coeficiente de correlação ρ = -0,72, IC 95% (-0,86 a 0,48), ** p < 0,0001; LF (%), ρ = -0,69, IC 95% (-0,84 a -0,43), ** p < 0,0001; TP
(ms2), coeficiente de correlação ρ = -0,61, IC 95% (-0,80 a -0,32), ** p = 0,0003; HF
(ms2), coeficiente de correlação ρ = -0,48, IC 95% (-0,72 a -0,14), ** p = 0,006.
A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foi menor no sexo feminino,
todavia sem significância estatística em nosso estudo para as variáveis avaliadas
(NS p > 0,05): LF (ms2), 86 vs. 155; valores são medianas.
No presente estudo não se detectou correlação significativa entre hipertensão
arterial e os índices de VFC no domínio da frequência: LF (ms2) (NS p = 0,08), HF
(ms2) (NS p = 0,18), TP (ms2) (NS p = 0,16) e LF/HF (NS p = 0,29). A comparação
dos parâmetros de VFC entre normotensos e hipertensos não foi estatisticamente
significativa para as variáveis no domínio da frequência (NS p > 0,05).
Não detectamos correlação significativa entre os índices de VFC no domínio
da frequência e a presença de Diabetes Mellitus. A comparação dos parâmetros FFT
86
de VFC entre diabéticos e não-diabéticos não teve significância estatística para as
variáveis avaliadas (NS p > 0,05).
Não se evidenciou correlação significativa entre índice de massa corporal
(IMC) e VFC no domínio da frequência: LF (ms2) NS p = 0,09; HF (ms2) NS p = 0,99;
TP (ms2) NS p = 0,15; LF/HF NS p = 0,42.
No nosso estudo, nenhuma correlação significativa foi detectada entre a
variável LDL-colesterol e VFC no domínio da frequência: LF (ms2) NS p = 0,40; HF
(ms2) NS p = 0,24; TP (ms2) NS p = 0,37; LF/HF NS p = 0,74.
4.7. Comparação dos parâmetros fast Fourier transform (FFT) entre controles e
portadores de doença aterosclerótica extracraniana
Utilizamos teste U de Mann-Whitney, para comparar os parâmetros FFT entre grupo
controle e portadores de aterosclerose.
A identificação de espessura médio-intimal carotídea aumentada (média ≥ 0,8
mm) associou-se à redução da potência na banda LF (ms2) (236 [133-895] vs. 111
[52-162], 53% menor, * p = 0,01), resultados foram valores de mediana e intervalo
interquartil. Conforme gráfico box-and-whisker da figura 35.
236 vs. 111 : 53% menor, * p = 0,01
2000
LF ms2
1500
1000
500
0
EMICarNL
EMICar≥0,8
Figura 35: Teste U de Mann-Whitney, * p < 0,05. Gráfico box-and-whisker evidenciando redução do
2
índice LF (ms ) quando da presença de espessura médio-intimal (EMI) carotídea média aumentada
2
(≥ 0,8mm); LF (ms ), 236 [133-895] vs. 111 [52-162], 53% menor, * p = 0,01. Resultados foram
valores de mediana e intervalo interquartil. EMICarNL: espessura médio-intimal carotídea média
normal (< 0,8mm). EMICar ≥ 0,8: EMI carotídea média ≥ 0,8 mm.
87
A identificação de placa aterosclerótica na artéria carótida (EMI ≥ 1,5 mm)
associou-se à redução da potência na banda LF (ms2) (282 [133-895] vs. 111 [52162], 60% menor, ** p = 0,009), resultados foram valores de mediana e intervalo
interquartil. Conforme gráfico box-and-whisker da figura 36.
282 vs. 111 : 60% menor, ** p = 0,009
2000
LF ms2
1500
1000
500
0
EstCar (-)
EstCar (+)
Figura 36: Teste U de Mann-Whitney, ** p < 0,01. Gráfico box-and-whisker evidenciando redução do
2
2
índice LF (ms ) quando da presença de placa na artéria carótida (EstCar +); LF (ms ), 282 [133-895]
vs. 111 [52-162], 60% menor, ** p = 0,009. EstCar (-): ausência de estenose. Resultados foram
valores de mediana e intervalo interquartil.
A identificação de espessura médio-intimal da artéria subclávia direita
aumentada (≥ 0,8 mm) associou-se à significativa redução da potência na banda LF
(ms2) (332 [155-1274] vs. 160 [53-192], 52% menor, * p = 0,04), resultados foram
valores de mediana e intervalo interquartil. Conforme gráfico box-and-whisker da
figura 37.
88
332 vs. 160 : 52% menor, * p = 0,04
2000
LF ms2
1500
1000
500
0
EMI ASD <0,8
EMI ASD ≥0,8
Figura 37: Teste U de Mann-Whitney, * p < 0,05. Gráfico box-and-whisker evidenciando redução
2
significativa do índice LF (ms ) quando da presença de espessura médio-intimal (EMI) subclávia
2
aumentada (≥ 0,8mm); LF (ms ), 332 [155-1274] vs. 160 [53-192], 52% menor, * p = 0,04. Resultados
foram valores de mediana e intervalo interquartil. EMI ASD: espessura médio-intimal da artéria
subclávia direita.
A identificação de placa aterosclerótica na artéria subclávia direita (EMI ≥ 1,5
mm) associou-se à drástica redução da potência na banda LF (ms2) (311 [148-1015]
vs. 108 [45-183], 65% menor, ** p = 0,004); resultados foram valores de mediana e
intervalo interquartil, conforme gráfico box-and-whisker da Figura 38.
311 vs. 108 : 65% menor, ** p = 0,004
2000
LF ms2
1500
1000
500
0
ASD sem Placa
ASD com Placa
Figura 38: Teste U de Mann-Whitney, ** p < 0,01. Gráfico box-and-whisker evidenciando redução
2
significativa do índice LF (ms ) quando da presença de placa na artéria subclávia direita (ASD); LF
2
(ms ), 311 [148-1015] vs. 108 [45-183], 65% menor, ** p = 0,004. Resultados foram mediana
e intervalo interquartil.
89
4.8. Curva ROC
A Curva ROC - Receiver Operating Characteristic - é um gráfico de sensibilidade ou
taxa de verdadeiros positivos versus 1-especificidade ou taxa de falsos positivos,
sendo ferramenta para medir e especificar o desempenho diagnóstico por permitir
estudar a variação da sensibilidade e especificidade para diferentes valores de corte.
A curva ROC permite evidenciar os valores para os quais existe maior otimização da
sensibilidade em função da especificidade, que corresponde ao ponto que se
encontra mais próximo do canto superior esquerdo do diagrama, uma vez que o
índice de positivos verdadeiros é 1 e o de falsos positivos é zero.
A curva ROC para LF (ms2), para a presença de placa aterosclerótica na
artéria carótida, valor de corte foi 148 ms2, a sensibilidade, especificidade e área sob
a curva foram, respectivamente, 0,75, 0,78 e 0,78 (área sob a curva [ASC], ** p =
0,009) (Figura 39).
ASC ** p = 0,009
100
Sensibilidade%
80
LF 148 ms2
60
40
20
10
0
80
60
40
20
0
0
100% - Especificidade%
2
2
Figura 39: Curva ROC para LF (ms ), valor de corte 148 ms , repouso, 1000 batimentos. Valores
2
abaixo de 148 ms , tem sensibilidade, especificidade e área sob a curva, 0,75, 0,78 e 0,78
respectivamente (área sob a curva [ASC], ** p = 0,009), para a presença de placa na artéria carótida.
90
O índice LF (ms2) para a presença de placa aterosclerótica na artéria
subclávia direita (EMI ≥ 1,5 mm), valor de corte foi 143 ms2, a sensibilidade,
especificidade e área sob a curva foram, respectivamente, 0,71, 0,85 e 0,80 (área
sob a curva [ASC], ** p = 0,004) (Figura 40).
ASC ** p = 0,004
100
Sensibilidade%
80
LF 143 ms2
60
40
20
10
0
80
60
40
20
0
0
100% - Especificidade%
2
2
Figura 40: Curva ROC para LF (ms ), valor de corte 143 ms , repouso, 1000 batimentos. Valores
2
abaixo de 143 ms , tem sensibilidade, especificidade e área sob a curva, respectivamente, 0,71, 0,85
e 0,80 para a presença de placa aterosclerótica na artéria subclávia direita (área sob a curva [ASC],
** p = 0,004).
91
5. DISCUSSÃO
O principal resultado do presente estudo é que o espessamento da camada médiointimal das artérias carótidas associou-se com significativa redução dos índices LF
[ms2] (sensibilidade barorreflexa) e TP [ms2] (flutuações da modulação autonômica)
da VFC. Este estudo é o primeiro a demonstrar que o índice LF (ms2), tradutor de
sensibilidade barorreflexa (SBR), está significativamente reduzido na presença de
aumento da espessura médio-intimal (EMI) carotídea. Concordantemente, EMI da
artéria subclávia direita aumentada foi associada a acentuada redução dos mesmos
índices, sendo o primeiro registro a demonstrar que a VFC traduzida por estes
índices está diminuída na aterosclerose da artéria subclávia direita. Estas alterações
da VFC podem ser causadas por diminuição da sensibilidade dos barorreceptores
em suas adventícias (ROBERTSON; BIAGGIONI, 2012), que tem implicações na
regulação autonômica e pode ter sido determinante para os nossos resultados.
Nossos resultados indicaram que a presença de placa de ateroma em
carótida (bulbo) ou na emergência da subclávia direita, significativamente
associados com redução dos mesmos índices tradutores de sensibilidade
barorreflexa (LF) e das flutuações da modulação autonômica (TP), não
acompanhou-se de deterioração significativa desses índices em comparação com
espessura médio-intimal (valores de mediana e intervalo interquartil). Estes achados
não correspondem bem aos de Nasr et al. (2005), que relataram redução
significativa da sensibilidade barorreflexa (SBR) exclusivamente na estenose
carotídea bilateral, sem diminuição da SBR na estenose unilateral e na ausência de
estenose. No mesmo estudo, apenas o componente HF da VFC, tradutor da arritmia
sinusal respiratória e dependente da atividade vagal, demonstrou-se reduzido
exclusivamente na presença de placa carotídea bilateral. Em nosso estudo o índice
LF, tradutor de sensibilidade barorreflexa (GOLDSTEIN et al., 2011), e não HF, foi
significativamente reduzido já na espessura médio-intimal aumentada (aterosclerose
discreta), e manteve-se diminuído na presença da placa aterosclerótica carotídea
constituída, independentemente da lateralidade, e na presença de placa da artéria
subclávia direita. Nossos achados indicam sugestivo comprometimento da
sensibilidade barorreflexa nesses pacientes, desde os estágios iniciais da doença
aterosclerótica (EMI). Este resultado é consistente com o estudo anterior de
92
Gianaros et al. (2002) que relataram que a sensibilidade barorreflexa (SBR) já
estava comprometida em pacientes com aumento da espessura da médio-íntima no
bulbo carotídeo. A sensibilidade barorreflexa baixa pode ser causada pelo impacto
da distensibilidade arterial diminuída sobre os barorreceptores. A aterosclerose pode
contribuir para a SBR diminuída já nos estágios iniciais da aterosclerose carotídea
(AC). O espessamento do complexo médio-intimal pode ser entendido como um
fator que compromete a distensibilidade do vaso e, por conseguinte, a sensibilidade
barorreflexa, principalmente se levarmos em conta a delgada camada muscular que
constitui a parede da artéria carótida e artéria subclávia, se comparada à camada
média de outras artérias. A disfunção barorreflexa pode explicar a VFC alterada
nesses pacientes. Heistad et al. (1995) encontraram evidências de que a
aterosclerose acarreta alterações estruturais nos vasos que significativamente altera
os reflexos periféricos influenciando a pressão arterial e a regulação da frequência
cardíaca (FC).
É importante destacar que, investigações anteriores foram dirigidas ao estudo
primariamente da sensibilidade barorreflexa na aterosclerose carotídea relativo a
placas, cujo objetivo principal não era testar os índices de VFC. Ficaram claras as
evidências de que a sensibilidade barorreflexa (SBR) acompanha o desenvolvimento
e progressão das doenças cardiovasculares (DCV), mas devemos ressaltar que as
técnicas utilizadas na avaliação da SBR são de valor limitado para uso na prática
clínica, de alto custo e muitas invasivas. O índice LF da variabilidade da frequência
cardíaca pode ser uma estimativa da SBR, de baixo custo e fácil obtenção.
Nossos resultados apontaram para uma correlação negativa significativa
entre espessura médio-intimal das artérias carótidas ou subclávia direita e índices de
VFC que refletem o barorreflexo (LF) e as flutuações da modulação autonômica
(TP). Esses mesmos índices foram significativamente correlacionados com placa
carotídea ou subclávia, independentemente da gravidade da aterosclerose (escore).
Esses achados indicam uma associação inversa entre atividade barorreflexa,
dependente dos mecanorreceptores sensíveis a estiramento da parede do vaso, e
aterosclerose precoce, traduzida pelo espessamento médio-intimal. Identificamos
uma correlação negativa significativa entre placa carotídea ecogênica (maior rigidez)
e os mesmos índices de VFC no domínio da frequência, e este achado é
consistente, obviamente sob o ponto de vista da VFC, com o de Tsekouras et al.
(2011), que estudaram 45 pacientes, e demonstraram que a estenose de carótida
93
ecogênica foi associada com significativa redução da sensibilidade barorreflexa
(SBR), embora participaram do estudo somente pacientes com estenoses graves
(70 a 99%). Em nosso estudo, aterosclerose carotídea bilateral, caracterizada por
placas em ambas as carótidas, associou-se negativamente com os índices LF (ms2)
e TP (ms2), o que não corresponde bem com o estudo de Nasr et al. (2005), que
encontraram correlação negativa significativa entre HF e placas carotídeas bilaterais,
e não LF. Embora, o LF tenha sido positivamente associado com SBR nesse estudo.
Em contraste, não detectamos correlação significativa entre o índice HF, com ou
sem ajuste para a potência total, ou a razão LF/HF e os parâmetros avaliados das
artérias carótidas e subclávia direita, o que nos parece estar em acordo com a
literatura atual (GOLDSTEIN et al., 2011), onde o índice HF refletiria a influência
vagal no coração dependente da respiração. Acerca da razão LF/HF e balanço
simpatovagal, as evidências por nós encontradas sugerem que o índice LF (ms2),
por representar a alça barorreflexa e refletir tanto o componente simpático como o
componente vagal, poderia traduzir o tônus autonômico, pois, quando diminuído
indicaria hiperatividade simpática ou diminuição da atividade vagal (predomínio do
tônus simpático), quando aumentado significaria hiperatividade vagal ou diminuição
da atividade simpática (predomínio do tônus vagal). Portanto, nossos achados são
sugestivos de desvio do tônus autonômico com predomínio do componente
simpático.
Em contraste, no presente estudo não evidenciamos correlação significativa
entre variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e presença de placa carotídea
ecoluscente ou placa unilateral. O pequeno número de pacientes com essas
características em nosso estudo pode ser a razão para os nossos resultados.
No presente estudo concluímos por meio da curva ROC (Receiver Operating
Characteristic) que o índice LF (ms2), é sensível, específico e tem boa acurácia
(ASC p = 0,009 ) no diagnóstico de placa aterosclerótica da artéria carótida, valor de
corte 148 ms2, em comparação com a ecografia vascular. Achado semelhante foi
demonstrado para a artéria subclávia direita (corte 143 ms2; ASC p = 0,004). Tal
evidência apoiou a ideia de se propor o índice LF (ms2) como um indicador adicional
para avaliação ultrassonográfica das artérias carótidas e artéria subclávia direita em
pacientes assintomáticos. A ultrassonografia duplex é uma técnica não invasiva,
sensível, reprodutível, para identificar e quantificar as doenças vasculares, em
particular a aterosclerótica, tendo como desvantagem ser operador dependente
94
(STEIN et al., 2008). Contudo, segundo consenso de várias sociedades (BROTT et
al., 2011), a ultrassonografia duplex de carótida não é recomendada para triagem de
rotina em pacientes assintomáticos que não tenham manifestação clínica de, ou
fatores de risco para aterosclerose (Classe III; nível de evidência: C).
Em nosso estudo concluímos que a avaliação ultrassonográfica da porção
proximal da artéria subclávia direita, complementar ao exame das carótidas, é
factível, e pode ser realizada com facilidade por localizar-se mais superficialmente
que a artéria subclávia esquerda. A origem da artéria subclávia direita, por abrigar
barorreceptores em sua adventícia (ROBERTSON; BIAGGIONI, 2012) e ser local
preferencial para formação de placa aterosclerótica, potencialmente pode contribuir
para disfunção barorreflexa, portanto, sua avaliação pode fornecer informação
valiosa nesse sentido. Além disso, a forte associação entre aterosclerose das
artérias carótidas e subclávia direita tem potenciais implicações quanto à modulação
autonômica dependente da atividade barorreflexa.
Em nosso trabalho, conforme realizado por Godoy et al. (2005), dedicamos
atenção especial ao método de filtragem na análise da variabilidade da frequência
cardíaca (VFC). A presença de batimentos ectópicos prematuros ou artefatos
interfere na análise da VFC, comprometendo a confiabilidade dos índices obtidos, se
eles não forem removidos. Assim, somente séries com mais de 95% de batimentos
normais (sinusais) foram incluídas no estudo. Acreditamos que este seja um ponto
importante com relação à análise da VFC, que pode influenciar os resultados. A
maioria dos trabalhos selecionados não aborda com detalhes os procedimentos
adotados para filtragem. Ainda, com relação a metodologia, os registros foram
efetuados antes dos exames ultrassonográficos das artérias carótidas e subclávia,
evitando-se assim a influência barorreflexa causada por compressão do seio
carotídeo pelo transdutor no momento do exame, o que poderia interferir na análise
da VFC.
Embora nossos resultados tenham sido estatisticamente significativos relativo
a associação entre aterosclerose carotídea ou da artéria subclávia direita,
diminuição da sensibilidade barorreflexa (LF), diminuição das flutuações da
modulação autonômica (TP) e desvio do balanço simpatovagal (essas alterações já
estão presentes quando a aterosclerose é apenas discreta), nosso estudo
populacional pode ter sido muito pequeno para detectar outras correlações clínicas
relevantes.
95
Ainda que, nosso estudo não tenha sido desenhado para avaliar o significado
clínico da modulação autonômica alterada associada com aterosclerose carotídea e
subclávia, estas descobertas têm potenciais implicações clínicas. Existem evidências
em nosso estudo que apontam para risco aumentado de eventos cardiovasculares
agudos em portadores de doença cerebrovascular extracraniana aterosclerótica,
independentemente do grau de estenose carotídea. A sugestiva sensibilidade
barorreflexa (SBR) diminuída tem sido associada com variabilidade aumentada da
pressão arterial sistólica, a qual é um fator de risco independente para acidente
vascular cerebral (PRINGLE et al., 2003). Além disso, o sugestivo predomínio do
tônus simpático (VFC diminuída na banda LF) poderia causar aumento da
agregação plaquetária (TSEKOURAS et al., 2011), aumentar a frequência cardíaca,
e assim elevar o risco de complicações como acidente vascular cerebral e outras
doenças cardiovasculares (DCV), inclusive arritmias e morte. A medida desses
índices de VFC, uma abordagem não invasiva, poderia ajudar a identificar pacientes
com risco aumentado para eventos cerebrovasculares agudos.
96
6. CONCLUSÕES
Nossos resultados sugerem que a doença aterosclerótica extracraniana carotídea e
subclávia direita, desde os estágios iniciais (EMI), estão associadas com alteração
da modulação autonômica cardíaca e diminuição da sensibilidade barorreflexa. O
índice LF (ms2) pode ser um biomarcador funcional de risco para eventos
cerebrovasculares agudos e um indicador adicional para avaliação ecográfica das
artérias carótidas e subclávia direita.
97
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103
APÊNDICE A - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
104
105
106
ANEXO A - Autorização para uso do Laboratório de Ecografia
Vascular
AUTORIZAÇÃO PARA USO DO LABORATÓRIO DE
ECOGRAFIA VASCULAR
Ref.: Permissão para realização de levantamento de dados junto ao Laboratório
de Ecocardiografia e Ecografia Vascular do IACOR.
Eu, Dr. Luiz Flávio Franqueiro, diretor assistente do IACOR, médico
CRM 44037, venho por meio do presente autorizar o mestrando em
Bioengenharia da Universidade Camilo Castelo Branco, Valter Luis Pereira
Júnior, médico ecocardiografista desta instituição CRM 61758, a realizar
levantamento de dados junto ao Laboratório de Ecocardiografia e Ecografia
Vascular, para o desenvolvimento da pesquisa científica intitulada Biomarcador
Funcional para Doença Carotídea: a variabilidade da frequência cardíaca , sob
a orientação do Prof. Dr. Ovidiu Constantin Baltatu, cujo resultado contribuirá
para enriquecer os conhecimentos nas áreas de medicina e bioengenharia.
Sem mais,
Fernandópolis, 06 de fevereiro de 2012.
Flavio Franqueiro
Diretor Assistente do
IACOR CRM 44037
107
ANEXO B - Autorização para uso do Laboratório de Ecografia
Vascular
AUTORIZAÇÃO PARA USO DO LABORATÓRIO DE
ECOGRAFIA VASCULAR
Ref.: Permissão para uso das dependências e equipamentos do Laboratório de
Ecografia Vascular do IACOR.
Eu, Dr. Luiz Flávio Franqueiro, diretor assistente do IACOR, médico
CRM 44037, venho por meio do presente autorizar o mestrando em
Bioengenharia da Universidade Camilo Castelo Branco, Valter Luis Pereira
Júnior, médico ecocardiografista desta instituição, CRM 61758, a utilizar as
dependências, equipamentos, inclusive o Ecógrafo modelo HD11 da marca
PHILIPS, bem como os softwares relacionados, para o desenvolvimento da
pesquisa científica intitulada Biomarcador Funcional para Doença Carotídea : a
variabilidade da frequência cardíaca, sob a orientação do Prof. Dr. Ovidiu
Constantin
Baltatu,
cujo
resultado
contribuirá
para
conhecimentos nas áreas de medicina e bioengenharia.
Sem mais,
Fernandópolis, 06 de fevereiro de 2012.
Dr. Luiz Flávio Franqueiro
RG: M2678899 - Médico Diretor Assistente do IACOR
CRM 44037
enriquecer
os
108
ANEXO C - Termo de Compromisso do Pesquisador
TERMO DE COMPROMISSO DO PESQUISADOR
Eu, Valter Luis Pereira Júnior, RG 9926213, médico, CRM 61758, pesquisador
responsável pelo projeto intitulado Biomarcador Funcional para Doença Carotídea: a
variabilidade da frequência cardíaca, sob a orientação do Prof. Dr. Ovidiu Constantin
Baltatu, declaro que conheço e cumprirei os requisitos da Resolução CNS 196/96 e
suas complementares. Comprometo-me a utilizar os materiais e dados coletados
exclusivamente para os fins previstos no protocolo e a publicar os resultados sejam
eles favoráveis ou não. Aceito as responsabilidades pela condução científica do
deste projeto. Tenho ciência que esse termo será anexado ao projeto devidamente
assinado por todos os responsáveis e fará parte integrante da documentação do
mesmo.
Fernandópolis, 06 de fevereiro de 2012.
Junior
dico CRM 61758
RG: 9926213
/
109
ANEXO D - Solicitação de Permissão para uso do Laboratório de
Ecografia Vascular do IACOR
SOLICITAÇÃO DE PERMISSÃO PARA USO DO
LABORATÓRIO DE ECOGRAFIA VASCULAR DO IACOR
Fernandópolis, 06 de fevereiro de 2012.
Ao
Dr. Luiz Flávio Franqueiro
Médico - Diretor Assistente do IACOR
Ref.: Permissão para utilizar as dependências, equipamentos, inclusive o Ecógrafo modelo
HD11 da marca PHILIPS, bem como softwares relacionados do Laboratório de Ecografia
Vascular do IACOR.
Tem o presente a finalidade de solicitar à V. Sª. permissão para o
médico Valter Luis Pereira Júnior CRM 61758, membro do corpo clínico desta
instituição denominada IACOR, mestrando em Bioengenharia da Universidade
Camilo Castelo Branco, utilizar as dependências, equipamentos, inclusive o
Ecógrafo
modelo
HD11
da
marca
PHILIPS,
bem
como
softwares
relacionados do Laboratório de Ecografia Vascular, para o desenvolvimento da
pesquisa científica intitulada Biomarcador Funcional para Doença Carotídea: a
variabilidade da frequência cardíaca, cujo resultado contribuirá para enriquecer
os conhecimentos nas áreas de medicina e bioengenharia.
Sem mais, e contando com vossa
antecipadamente.
presteza, agradeço
110
ANEXO E - Solicitação de Permissão para levantamento de dados
no Laboratório de Ecografia Vascular do IACOR
SOLICITAÇÃO DE PERMISSÃO PARA LEVANTAMENTO DE DADOS
NO LABORATÓRIO DE ECOGRAFIA VASCULAR DO IACOR
Fernandópolis, 06 de fevereiro de 2012.
Ao
Dr. Luiz Flávio Franqueiro
Médico - Diretor Assistente do IACOR
Ref.: Permissão para realização de levantamento de dados junto ao Laboratório de
Ecocardiografia e Ecografia Vascular do IACOR.
Tem o presente a finalidade de solicitar à V. Sª permissão para o
médico Valter Luis Pereira Júnior CRM 61758, membro do corpo clínico desta
instituição denominada IACOR, mestrando em Bioengenharia da Universidade
Camilo Castelo Branco, realizar levantamento de dados junto ao Laboratório
de Ecocardiografia e Ecografia Vascular do IACOR, para o desenvolvimento
da
pesquisa
científica
intitulada
Biomarcador
Funcional
para Doença
Carotídea: a variabilidade da frequência cardíaca, cujo resultado contribuirá
para enriquecer os conhecimentos nas áreas de medicina e bioengenharia.
Sem mais, e contando com vossa presteza, agradeço
antecipadamente.
111
ANEXO F - Termo de Aprovação do projeto pelo Comitê de Ética
112
ANEXO F - Termo de Aprovação do projeto pelo Comitê de Ética
(cont.)