Objetivos
Química Medicinal
• Introdução
FFI0711 ‐ Panorama da Biotecnologia Contemporânea A Química e a Biologia dos
Fármacos
Rafael V. C. Guido
– Descoberta de fármacos
• Estrutura de proteínas
– Representações 3D
de macromoléculas
– Organização
estrutural
http://rafaelguido.tk
[email protected]
Química Medicinal
Fármacos X Drogas
Química Medicinal
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Caráter ilícito
Substância química com efeito
psicotrópico que pode levar o
usuário à dependência física e/ou
psíquica.
Fármacos
Substância química (molécula) que
constitui o princípio ativo de um
medicamento, a qual interage com
o sistema biológico produzindo um
efeito farmacológico.
X
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Drogas
Química e
Biologia
Química Medicinal
Química Medicinal
Medicina e Religião
Descoberta de
novos fármacos
Papiro de Ebers
–
–
–
–
~ 1550 AC;
110 páginas;
877 prescrições;
Descreve doenças instestinais,
oftalmologia, dermatologia,
obstetrícia, ginecologia,
contracepção, tumores, fraturas,
tratamentos cirúrgicos e queimaduras
– Várias plantas são mencionadas,
entre elas o ópio e a canabis;
– Descreve encantamentos e
invocações para auxiliar na cura da
doença;
O passado
Química Medicinal
O médico do passado
Descoberta e desenvolvimento fármacos Química Medicinal
O passado
•
•
• Xamã egípcio:
– Decobrir a natureza da entidade que
possuia o enfermo e então atacá-la,
retirá-la ou destruí-la;
Antes do século XX os medicamentos consistiam de ervas e porções;
Primeiro princípio ativo isolado 1803 (narcotina);
– Morfina isolada da papoula (1804);
– Quinina isolada da casca da Cinchona (1817)
– Cocaína isolada das folhas de coca (1855)
• Ferramentas:
– Utilizava poderes mágicos, rituais,
encantamentos, magia, talismãs e
amuletos
narcotina
1803
quinina
1817
1804
1855
morfina
cocaína
•
•
•
•
•
Descoberta em 1804, pelo farmacêutico alemão
Freidrich Wilhelm Adam Serturner (1783-1841)
Estudava a substância, em animais e em si mesmo
para aprender os efeitos e riscos de seu uso
Analgésico - sedativo
1850 - a morfina se tornou o tratamento
padrão para a redução da dor durante e
após cirurgias
Mais de 230 toneladas/ano são
consumidas em todo o mundo
Química Medicinal
Aspirina o primeiro fármaco “best seller”
•
•
•
•
•
1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza
o AAS (Ácido AcetilSalicílico) 100% puro e
estável;
Analgésico anti-inflamatório;
Fármaco comercializado mais antigo;
Nenhum outro fármaco teve uma produção
tão grande;
Fármaco mais estudado de toda a história
(+ 3.500 artigos publicados)
Química Medicinal
Seu derivado mais famoso
•
•
•
•
O químico inglês Alder Wright descobriu a
diacetilmorfina, um narcótico ainda mais
potente;
1898 - Laboratório Bayer iniciou a
comercialização do novo fármaco, batizado de
heroína pela “heróica” capacidade de aliviar a
dor;
A heroína foi inicialmente bem recebida, mas
logo se verificou que causava elevada
dependência;
1913 - Bayer retira o medicamento do
mercado, quando passou a investir em outra
alternativa, a aspirina.
Dependência
Química Medicinal
+ de 200 anos da morfina
Dano Físico
Nutt et al. The Lancet, 369, 1047-1053, 2007
Química Medicinal
Aspirina® uma marca de sucesso
Química Medicinal
O fármaco mais bem sucedido da história
Lípitor®
atorvastatina cálcica
•
•
Redutor de colesterol;
O maior sucesso de vendas da história
US$ bilhões 12,00 12,90 12,68
Química Medicinal
Glivec (Imatinib)
Anticâncer (Via Oral)
Gleevec/Glivec®
mesilato de imatinib
• leucemia mieloide crônica (LMC)
• tumores gastrointestinais
10,7
10,86
9,23
7,90
.....
2011
C33H35FN2O5 = 76 átomos
US$ 140,79 milhões/átomo!!!
Química Medicinal
Top 20: Prescrições nos EUA
R$ 5.654,90/ 60 cáps.
Química Medicinal
Descoberta de
novos fármacos
O presente
Descoberta e desenvolvimento fármacos Química Medicinal
O presente
Química Medicinal
A descoberta de novos fármacos
Inovação
• Os avanços nas ciências biológicas
resultaram num melhor entendimento
das funções do organismo em nível
celular e molecular;
Gerenciamento de
informação
Pesquisa
O processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos é
complexo e fundamentado na integração de áreas estratégicas
Novos fármacos
• Pesquisas envolvem a identificação
de alvos moleculares e
desenvolvimento de compostos que
são capazes de interagir com esses
alvos;
Investimento
Conhecimento
Tecnologia
Química Medicinal
Química Medicinal
Química medicinal e a descoberta de novos fármacos
Química Orgânica
Química medicinal
Informática
Envolve a descoberta, desenvolvimento
e interpretação do mecanismo de ação
molecular de compostos biologicamente
ativos
Bioquímica
•
Estudo da doença
•
Seleção e validação do alvo
terapêutico
– fisiopatologia de interesse social ou •
econômico
– relevância do alvo no processo
fisiopatológico
•
Moléculas bioativas ou moduladores
– Compostos de origem natural ou
sintética
– Moléculas de baixa potência
Composto líder
– Molécula bioativa com algumas
propriedades otimizadas
atividade in vitro, in vivo
Farmacologia
Biologia
Molecular
Estrutural
Identificação, seleção e otimização de moléculas
Química Medicinal
Fármacos e a indústria farmacêutica
•
Química Medicinal
Estudos clínicos
Processo P&D de novos fármacos é dividido em duas fases:
Química Medicinal
Da descoberta ao fármaco
Química Medicinal
Descoberta e desenvolvimento de fármacos
880
Custo (em milhões de US$)
Química Medicinal
A escolha do alvo terapêutico...
Química Medicinal
Escolhendo um alvo terapêutico...
Passado:
A existência de um alvo era estabelecida pelo
efeito biológico de um composto (ex. venenos,
mensageiros químicos, etc).
Presente:
Avanços na biologia molecular e na genética
molecular permitiram o desenvolvimento de
novas técnicas de identificação de alvos
terapêuticos (knockout do gene, RNAi, etc).
Genômica
•
•
•
•
Química Medicinal
Projeto Genoma Sequencial
Informações completas de mais de 700 organismos
Criação de novas indústrias e disciplinas
Bioinformática
• Identificação de novos alvos terapêuticos
Química Medicinal
Genoma Estrutural
• Determinação da estrutura tridimensional de
todas as proteínas de um organismo;
• Projeto Proteoma;
• Dados estruturais não estão completos;
• > 72.000 estruturas de proteínas disponíveis;
UNIVERSIDADE
DE SÃO PAULO
Instituto de Física de São Carlos
INBEQMeDI
Insituto Nacional de Biotecnologia e
Química Medicinal em Doenças Infecciosas
Química Medicinal
Banco de Dados de Proteínas ‐ PDB
http://www.rcsb.org
Um alvo ideal
Química Medicinal
• É geralmente uma enzima/receptor que uma vez
inibido/modulado determina a morte do organismo
patogênico ou modifica algum aspecto importante no
metabolismo;
• Um alvo ideal
–
–
–
–
Essencial para a sobrevivência do organismo;
Localizado numa etapa crítica da via metabólica;
Torna o organismo vulnerável;
Fácil implementação em ensaios in vitro
Química Medicinal
Química Medicinal
Biologia Molecular – Obtenção de proteínas
Obtenção e determinação
estrutural de proteínas
A Biologia Molecular é o estudo da Biologia em nível molecular, com especial foco no estudo da estrutura e função do material genético e seus produtos de expressão (proteínas).
Estratégias:
– clonagem
– expressão
Química Medicinal
Purificação de proteínas
A purificação de proteínas é uma série de processos que têm em vista o isolamento de um único tipo de proteínas de uma mistura complexa. A purificação de proteínas é vital para a caracterização da função, estrutura e interações da proteínas de interesse. O material inicial é normalmente um tecido biológico ou uma cultura microbiana (nativa ou recombinante). Os passos de separação exploram as diferenças no tamanho da proteína, as propriedades físico‐químicas (hidrofobicidade, estado de protonação) e afinidade de ligação.
Estratégias: (pureza > 97%)
Química Medicinal
Estratégias para resolução estrutural
Expressão e purificação da proteína marcada (e.g., C13, N15)
Expressão e purificação do produto gênico
Cristalização e difração de raios X
Aquisição de dados de RMN
– Ensaios Enzimáticos;
– Determinação Estrutural
Clonagem do gene
Determinação estrutural e refinamento do modelo
Cristalização
Química Medicinal
Experimentos de triagem de cristalização empregam tipicamente uma busca convencional de múltiplos parâmetros de protocolos nas técnicas de gota suspensa (difusão de vapor), com otimização via utilização de aditivos que são rotineiramente realizados em uma câmara termoestável a 4 ou 18ºC
Estratégias:
– Triagem (solução
fatorial)
– Otimização da
condição
Cristal
refinamento do modelo por restrições espaciais.
Química Medicinal
Um cristal é um sólido no qual os constituintes (e.g., átomos, moléculas ou íons) estão organizados num padrão tridimensional bem definido, que se repete no espaço, formando uma estrutura com uma geometria específica
Características
• Estrutura altamente ordenada;
• Alta resolução;
• Precisão da posição
dos átomos;
Química Medicinal
Difração da luz
Química Medicinal
Os mais vendidos do mundo
1°
3° álbum mais vendido de todos os tempos no mundo inteiro
(~ 40 milhões cópias)
~ 108 milhões cópias
2°
~ 65 milhões cópias
http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_best-selling_albums_worldwide
Química Medicinal
Mapa de densidade eletrônica
Química Medicinal
Mapa de densidade eletrônica
Química Medicinal
Obtenção de Estrutura de Proteína
Química Medicinal
http://rafaelguido.tk
Química Medicinal
FIM
Rafael V. C. Guido
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