Sec.de Estado da Saúde
A QUIMIOPROFILAXIA
NO PORTADOR DO HIV E
OUTROS IMUNODEPRIMIDOS
Fiuza de Melo
Interações imunobiológicas entre TB e AIDS
BK
Sinalização
VIH
Estimulação
Linfócito T (CD4)
Macrófago
BK
Infecta o
Macrófago
VIH
Infecta o
Linfócito
Destrói o
Macrófago
Multiplica-se
Destrói o
Linfócito
Replica-se
Libera
TNF-alfa
Replicação
do VIH
Deprime a
Imunidade
Multiplicação
do BK
Desenvolvimento da AIDS
Desenvolvimento da TB
Estimativa global do número de pacientes HIV+
Europa Oeste
& Central
América do Norte
1,3 milhões
Europa Leste &
Ásia Central
760.000
[600.000 – 1,1 milhões]
1,6 milhões
[1,2 – 2,1 milhões]
[480.000 – 1,9 milhões]
Caribe
230.000
[210.000 – 270.000]
América Latina
1,6 milhões
[1,4 – 1,9 milhões]
Norte & Meio Leste
da África
380.000
[270.000 – 500.000]
África Sub-Saariana
22,5 milhões
[20,9 – 24,3 milhões]
Ásia Leste
800.000
[620.000 – 960.000]
Sul e Sudeste da Ásia
4,0 milhões
[3,3 – 5,1 milhões]
Oceania
Total: 33,2 (30,6 – 36,1) milhões
UNAIDS Global Reports 2.007
75.000
[53.000 – 120.000]
Impacto do HIV sobre a tuberculose
nas diversas regiões do mundo
USA
HIV com
prevalência
Brasil
HIV com X
prevalência
TB com
prevalência
TB com X
prevalência
TB com
localizado
aumento
X da TB
África
HIV com
prevalência
TB com
prevalência
TB com
importante
Estimated TB incidence/100K/yr
Technology 2005:
Africa driving global TB epidemic upwards
Africa - high HIV
400
300
Africa - low HIV
200
World
E Europe
100
0
1990
World
exc AFR EEUR
1995
2000
2005
Dye C, STB/WHO/Geneve
CONTEXTO:
AIDS e Tuberculose no Brasil - 2006
AIDS
- 25.000 casos / ano
- 613.000 infectados
- 9,6% comTB ativa
- Prop. H/M - 2:1
- Idade: 20-49a
- Interiorização
- Empobrecimento
TUBERCULOSE
- 80.000 casos / ano
- 50 milhões infectados
- 12% VIH+
- Prop. H/M - 2:1
- Idade: 20-49a
- Interiorizacão
- Associada a pobreza
Percentual de pacientes com TB em casos
notificados com Aids. Brasil, 1990-2006*
50
Média de 1990 a 2006* = 18,3%
45
40
35
30
,4
29
,1
28
,6
29
,
30
5
,
29
7
,
27
25
8
,
24
6
,
21
20
6
,
18
7
,
18
5
16
,
15
15
7
,
12
9
,
10
6
,
10
4
,
10
10
3
6
9,
5
0
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
.00
.01
.02
.03
.04
.05
Fonte: SINAN e PN-DST/AIDS (*dados até 06/2006 projetados para 12/2006)
.06*
Incidência anual de TB em casos de AIDS
Co-infecção TB/HIV – Brasil 1985/2003
0,15
Fonte: SINAN
TB Pulmonar
0,10
TB Disseminada
0,05
Terapia antiretroviral
0,00
1985
Mono
Bi
1988
1991
Tripla
1994
1997
2000
2003
Casos de Tuberculose em pacientes HIV/Aids, de acordo
com o ano de primeira notificação de TB no serviço.
CRT-DST/AIDS, 1994-2002.
400
TARV
1996/97: - 54.2%
300
1996/01: - 67,5%
200
100
casos
0
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
casos
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
372
320
317
145
93
108
83
103
75
Fonte: Vigilância Epidemiológica. CRT-DST/Aids (dados até 31/12/02)
Tendências do HIV-AIDS no Brasil
1. Heterosexualização:
homo/bi (83=80%-95=25%) hetero (90=7%-95=29%)
2. Feminilização:
relação homem/mulher (85 = 28/1 – 95 = 3/1)
3. Verticalização:
transmissão perinatal (85 = 23% - 95 = 84,5%)
4. Juvenilização:
aumento da notificação em faixa etária mais baixas
5. Interiorização:
aumento dos casos fora das capitais
6. Pauperização:
escolaridade em 95: 2o.grau e superior 31%
Fonte: Carlos César de Albuquerque, Ex-Ministro da Saúde
Bol. Epidem. AIDS 1997;9:2-3
Tuberculose + AIDS: Um problema social ?
ESCOLARIDADE
Analfabetos
e 1o Grau
2o Grau e
Superior
TOTAL
TB + AIDS
50 (94,3%)
3 ( 5,7%)
53 (100%)
AIDS s/ TB
33 (78,6%)
9 (21,4%)
42 (100%)
X2 = 3,92 - p<0,05
Fiuza de Melo e cols. J Pneumol 1990, 16 (Supl.1):93
Estratégias para Controle de TB em HIV+
Detecção precoce da TB:
Baciloscopia, cultura e identificação para
todos os pacientes com suspeita de TB.
Cultura automatizada como forma de
agilizar o diagnóstico.
Estratégias para Controle de TB em HIV+
Garantir adesão ao tratamento:
Tratamento supervisionado de TB como
forma de diminuir abandono, garantir a
cura e diminuir taxas de resistência aos
medicamentos.
Estratégias para Controle de TB em HIV+
Tratamento medicamentoso:
Uso de terapia anti-retroviral de alta potência em
todos os pacientes com indicação.
Uso de terapia preventiva (quimioprofilaxia) para
TB em todos os casos em que há indicação
Quimioprofilaxia da TB no Brasil em HIV(+)
G) Quimioprofilaxia para TB em pacientes HIV (+)
INDICAÇÕES
Indicações: Ausência de sinais e sintomas da TB
A) Com radiografia de tórax normal
1) PPD >5mm
2) Contato intradomiciliar ou institucional
3) PPD não reator ou <5mm, com PPD(+) anterior
comprovado, não submetido a tratamento ou
quimioprofilaxia na ocasião
B) Com radiografia de tórax anormal
Com lesões residuais de TB sem tratamento anterior
(afastada a TB ativa por escarros e RX anteriores),
independente do resultado do PPD
Quimioprofilaxia da TB no Brasil em HIV(+)
Outras recomendações
1) PPD em todo HIV(+), repetido anualmente nos não reatores e
nos que usam TARV a cada 6 m no 1º ano para identificar a
ocorrência de SIRI (reação paradoxal)
2) Prolongar a quimioprofilaxia em caso de possível re-exposição
ou repetir caso tenha sido suspensa
3) Em caso de imunodeficiência moderada/grave com PPD >10mm,
sugere-se investigar TB pulmonar ou extra-pulm.ativa antes
de iniciar a quimioprofilaxia
4) HIV(+) contato de TB INH-resistente documentada, deverão
ser enviado para uma referência para tratamento com RMP
5) Monitorizar casos de hepatopatia prévia, administração com
cautela nos etilistas
6) HIV(+) e PPD (-) independente do estágio da imunodeficiência
não devem usar quimiprofilaxia. Repetir o PPD a cada 6 meses
TB pós-primária
TB primária
Sec.de Estado da Saúde
QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO
DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa
Fiuza de Melo
Desenvolvimento da terapia anti-TNF
1989-1992 anti-TNF
anticorpo monoclonal
Cultura
de cels
1993-1998
TNFR-IG testes
Interferon 1a clonada
TNF clonado
TNFR-IG
1970s 1975 1980 1982 1984 1989 1990
TNF
Iêda M.M.Laurindo-FMUSP
2000 - Infliximabe
testes Fase I
Aprovado
para AR
Ac anti-TNF
1991 1992
1993 1997 1998
1999 2000 2002 2005
1993-1996
1998 – Etanercepte
Ac anti-TNF
AR e Crohn
aprovado para
AR
Ac Anti-TNF 
IL-1 cels sinv
(cult)
1982-1988 na AR
Sinóvia TNF,IL-1,IL-6
1997-1999 Fase II
Ac anti-TNF+MTX
10 trial
Adalimumab
1998
Infliximabe
1990-1992 anti-TNF
Fase I
modelos
animais
aprovado para Crohn
1994-1996
AC anti-TNF totalmente2002-Adalimumabe
humano
Aprovado para AR
Etanercepte
Humano
TNF receptor p75
proteina de fusão
Adm.: SC 50mg/semana
25mg/2 vezes/ semana
Infliximabe
Anticorpo
monoclonal
quimérico
75% humano
Adm.: EV cada 6-8 semanas
Adalimumabe
Anticorpo
monoclonal
humano
100%
humano
Adm.: SC 40mg cada 15 dias
Concentrações plasmáticas
Concentrações séricas dos antiTNF-alfa
etanercepte
adalimumabe
tempo
infliximabe
Infecções durante os Estudos Clínicos
Etanercepte Infliximabe Adalimumabe
Infecções (%)*
38
39
51.9
Infecções
Sérias (%)*
1
6
1.3
Infecções
Sérias
paciente/ano
0.04
0.03
0.04
*Incidência de infecções e
infecções sérias igual a placebo.
US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002.
US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003.
US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003.
Infecções granulomatosas em pacientes
que usaram Infliximab e Etanercept (USA)
Infecções
granulomatosas
Infliximab
n=233.000
Etanercept
n=113.000
P
M. Tuberculosis
H. Capsulatum
Candida sp
335 (143,8)
39 ( 16,7)
39 (34,5)
3 ( 2,7)
<0,001
<0,001
8 (
1 (
2 (
7 (
23
0,006
0,046
<0,001
0,023
localisada
sistêmica
Listeria sp
MNT
Outras
Total
38
10
36
30
68
(
(
(
(
16,3)
4,3)
15,5)
12,9)
556 (238,6)
7,1)
0,9)
1,8)
6,2)
83 (73,5)
<0,001
Nota: entre ( ) %/100.000
Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5
Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa
72% infecções Infliximabe
28% Etanercepte
Média de tempo tto Infliximabe-190 dias
Etanercepte- 511 dias
3 x mais comuns com Infliximabe comparadas
ao Etanercepte
Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5
Tuberculose: Infliximab x Etanercept
Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:
O macrógago fagocita bacilos
invasivos (A), libera TNF-a que
intensifica a capacidade de
fagocitose e lise dos bacilos (B)
e outras citocinas que atraem
células mediadoras da imunidade (C)
Reconhecendo constituintes do
Bacilo (MHC1 e MHC2) ativam
CD8 e CD4 respectivamente (D)
que recrutam novas células e
estimulam a produção de grânulos
que lisam ou inibem o bacilos (E)
Fluxograma para uso antes de
introduzir terapia com anti TNF-a
Avaliação clínica inicial
Sintomáticos Respiratórios
Assintomáticos
PPD
Avaliação do
especialista
PPD Reator (>5mm)
RX Tórax alterado
imagem suspeita
ou seqüela de TB
Uso de Anti-RNF
após avaliação
do especialista
RX Tórax
Normal
PPD Não Reator (<5mm)
RX Tórax Alterado
compatível com
seqüela de TB
Quimioprofilaxia
Anti-TNF pode ser
introduzido em sua vigência
RX Tórax
Normal
Uso de Anti-TNF
liberado com seguimento
clínico de rotina
Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV
TB e anti-TNF alfa ainda em discussão
PPD+ e vacinação
Necessidade de repetir quimioprofilaxia
Repetir o PPD após um ano de profilaxia
“booster”como parte da avaliação inicial
TB prévia
Anergia e os novos testes
Caso 1 – AR
71a, evolução da TB
arrastada, diagnóstico
Tardio. Tto. Com RHE
Caso 2 – AR+TB prévia
69a, PPD=8mm pós diagnt.
BK (+) D e C. Tratou com
RHE (intolerância a Z)
Caso 3 - AR
TNF-alfa e Eritema nodoso
História de contágio anterior
PPD 20mm, flictenular
Final tardio das lesões
Alta cura após RHZ (9m)
Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante
28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular
TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto
BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)
Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uo de bloqueador de
TNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural.
Eescrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilo
foi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ
LITERATURA INDICADA
• Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV
• Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6
• Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii
• Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002;
61(Supl II):62ii-63ii
• Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemiológica, Brasília-DF.2002
• Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin
Infect Dis 2004;38:1261-5
• Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumatol.2004;18:31-45
• Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB.
Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia
(3ª.Ed.);2005:Cap70
Quimioprofilaxia da TB no Brasil (Normas) II
INDICAÇÕES
Adultos, afastada doença ativa pela baciloscopia e RX:
C) Viragem tuberculínica recente (12 meses) com
aumento de 10mm ou mais
D) População indígena, reatores fortes, independente
da idade ou estado vacinal
E) Imunodeprimidos, contatos intradomiciliares de TB
após criteriosa avaliação médica
F) Reatores fortes e com condições clínicas de alto
risco de desenvolver a doença, tais como:
etilismo, DM insulinodependente, nefropatias
graves, sarcoidose, linfomas, terapia imunosupressora (corticoesteróides, quimioterapia
antineoplásica e outros) e portadores de lesões
inativas no RX de tórax, sem tratamento prévio
para a TB
Distribuição dos Pacientes Internados no Hospital Estadual Santa
Maria Rio de Janeiro, segundo as co-morbidades. Período 2002/2003.
Co-morbidades*
AIDS
Hepatite
Diabetes Mellitus
Pneumonia
Hipertensão Arterial Sistêmica
Distúrbios Psiquiátricos
DPOC
ICC
TOTAL
Nº
83
43
42
35
27
21
14
08
273
%
30,4
15,8
15,4
12,8
9,9
7,7
5,1
2,9
100,0
Não há um bom Programa
de Controle da Tuberculose
sem a participação e
contribuição de especialistas
Caminero, PM, TB para especialista, Union,2003
Instituto Clemente Ferreira - SP
“Uma casa que trata o tuberculoso
e não a tuberculose...”
[email protected]