PARECER COMISSÃO FORMADA POR: Valter Duro Garcia, Roberto C. Manfro,
Mário Abbud, Hélio Tedesco Silva Jr. e Lucio Moura
HISTÓRICO DO “PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS” PARA
O TRANSPLANTE RENAL
O Ministério da Saúde formula e revisa, desde 2002, Protocolos Clínicos e
Diretrizes Terapêuticas (PCDT), em conformidade com a Política Nacional de
Medicamentos, gerenciando e promovendo o uso racional de fármacos do Programa
de Medicamentos Excepcionais. Os PCDT têm o objetivo de estabelecer claramente os
critérios de diagnóstico de cada doença, o algoritmo de tratamento das doenças com as
respectivas doses adequadas e os mecanismos para o monitoramento clínico em
relação à efetividade do tratamento e a supervisão de possíveis efeitos adversos.
Observando ética e tecnicamente a prescrição médica, os PCDT, também, objetivam
criar mecanismos para a garantia da prescrição segura e eficaz. Portanto, no âmbito do
CEAF, os medicamentos devem ser dispensados para os pacientes que se enquadrarem
nos critérios estabelecidos no respectivo Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica.
O primeiro PCDT para transplante renal foi regulamentado pela Portaria
SAS/MS nº 1018 em 26/12/2002 (anexo 5). Em 24 de julho de 2008 foi submetida à
consulta pública (CONSULTA PÚBLICA Nº 07, anexo 4) uma nova versão do PCDT
para transplante renal, após a aprovação pelo Senhor Ministro de Estado da Saúde da
incorporação do medicamento everolimo na imunossupressão em transplantes renais e
a conseqüente necessidade de promover adequações no citado Protocolo a fim de que
se conformasse à esta decisão. Não é do nosso conhecimento a publicação de uma nova
portaria após essa consulta publica. Em 12 de dezembro de 2011 foi submetida à
consulta pública (CONSULTA PÚBLICA N° 9, anexo 3) uma nova versão do PCDT –
imunossupressão em transplante renal. A Associação Brasileira de Transplante de
Órgãos e Tecidos (ABTO) constituiu uma comissão interna que avaliou e encaminhou
suas sugestões, devidamente fundamentados, para contribuir para o aperfeiçoamento
dessa nova versão do PCDT (anexo 2). Finalmente, a portaria N° 666, foi publicada em
17 de julho de 2012, aprovando a nova versão do PCDT para imunossupressão após o
transplante renal (anexo 1).
Após o conhecimento dessa nova portaria a ABTO constituiu novamente uma
comissão interna para analisá-la criticamente, levando-se em consideração as
sugestões previamente encaminhadas ao Departamento de Atenção Especializada da
Secretaria de Atenção à Saúde do Ministério da Saúde (DAE/SAS/MS).
Os pontos fortes da nova portaria são a revisão bibliográfica realizada e a
tentativa de definição diagnóstica de um número maior de situações clínicas
observadas antes e após o transplante renal, quando a comparamos com as versões
anteriores. Entretanto, esse nível de detalhamento comprometeu significativamente a
claridade da informação do novo protocolo em relação aos procedimentos e formas de
tratamento que ora são recomendados e ora são obrigatórios, o que dificultará a sua
observância conforme o inciso 2 do seu primeiro artigo (§ 2º - É obrigatória a
observância desse Protocolo para fins de dispensação de medicamento nele previsto).
DIFICULDADES PREVISTAS NA IMPLEMENTAÇÃO DA PORTARIA 666
Relatamos abaixo as principais dificuldades que antecipamos que podem ser
encontradas no cumprimento dessa nova portaria.
1. Estudo imunológico
a. Pacientes de alto risco imunológico para transplante renal a portaria
descreve que é necessária a pesquisa de anticorpos anti-HLA do isotipo
IgG dirigidos contra antígenos HLA do doador, e em situações especiais é
mandatória, uma prática ainda não disponível em todos os centros de
transplante no Brasil. Nesse grupo de pacientes também a portaria
também requer a realização da prova cruzada por citometria de fluxo,
outra pratica que ainda não é realizada de rotina nos centos brasileiros e
internacionais;
2. Utilização de terapia de indução
a. Não esta clara a obrigatoriedade ou não da utilização de terapia de
indução nas diversas combinações de transplante com doador vivo ou
falecido e nas populações especiais (idosos e crianças).
b. Não está claramente definido qual preparação deve ser utilizada,
basiliximabe, globulina anti-timócitos ou anticorpo monoclonal antiCD3;
c. A obrigatoriedade da administração intra-operatória da primeira dose de
anticorpos anti-timócitos não é prática universalmente utilizada;
3. Utilização de combinações de drogas imunossupressoras
a. Para receptores de rim de doador falecido com baixo risco imunológico a
portaria indica o uso sistemático da indução imunossupressora com
ATG, uma prática que não é utilizada de forma rotineira no Brasil;
b. A atual portaria é mais restritiva que a consulta pública de 2008 que
admitia a utilização de um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou
tacrolimo) em combinação com azatioprina, micofenolato, sirolimo ou
everolimo, seja para receptores de rim de doador vivo HLA não idêntico
ou para receptores de rim de doador falecido. Vale salientar que desde
2008
os
centros
de
transplante
adaptaram
os
regimes
de
imunossupressão de acordo com essa consulta pública.
c. Atualmente cerca de 30 a 40% dos transplantes com rim de doador
falecido são realizados com rins de doadores com critério expandido.
Não há na literatura regime de imunossupressão estabelecido para essa
população e os centros de transplante utilizam variados regimes
imunossupressores, com ou sem uso de indução, para assegurar a eficácia
e reduzir a nefrotoxicidade. A portaria atual não permitirá a
individualização necessária para esses pacientes.
d. Atualmente há uma quantidade grande de pacientes recebendo
combinações de drogas imunossupressoras que, a princípio, não estão
contempladas na atual portaria. Não está claro se o fornecimento dessas
combinações será mantido ou se os pacientes em fase de manutenção
deverão ter seus regimes imunossupressores adaptados à nova portaria.
Vale
salientar
que
a
mudança
da
combinação
de
drogas
imunossupressoras, mesmo que eletivamente, esta associada a um risco
inerente de falta de eficácia ou segurança, podendo causar danos
substanciais ao paciente.
4. Diagnóstico e tratamento de rejeição
a. A portaria incluiu a classificação histológica mais atualizada para o
diagnóstico da rejeição aguda. Entretanto, a realização dessa análise,
obrigatória segundo a portaria, ainda não é realizada de forma
sistemática pelos centros de transplante.
b. O tratamento da rejeição aguda mediada por anticorpo, descrito na
portaria, inclui a realização de plasmaferese e uso de imunoglobulina.
Nem todos os centros de transplante têm acesso a essa terapia.
5. Regulação, controle e avaliação pelo gestor
a. Segundo a portaria, devem ser verificadas periodicamente as doses
prescritas e dispensadas e a adequação de uso dos medicamentos. A
complexidade das informações contidas na portaria comprometerá o
cumprimento diário dessa orientação pelas farmácias locais.
b. Os pacientes sensibilizados devem ser atendidos em hospitais
adequadamente equipados, isto é, que tenham condições de pesquisa de
c4d em biópsias do enxerto e laboratório de imunologia equipado para
pesquisar autoanticorpos específicos anti-HLA e para realizar prova
cruzada por métodos mais sensíveis do que o da citotoxicidade. Essa
condição pode limitar o acesso ao transplante renal em centros que não
dispõem ainda dessas tecnologias.
c. Vários testes laboratoriais e terapias recomendadas não são realizados
atualmente de rotina nos centros de transplante e os respectivos
reembolsos não estão previstos em nenhuma normativa do sistema único
de saúde.
Abaixo estão descritos em maior detalhe os pontos conflitantes identificados
pelos membros da comissão interna constituída pela ABTO. Ressaltamos que o
embasamento dessas argumentações encontra-se completamente referenciado no
anexo 4, documento encaminhado pela ABTO quando da consulta publica da portaria
666.
DETALHAMNETO DOS PRINCIPAIS PONTOS CONFLITANTES DA PORTARIA
666 QUE ATUALISA O “PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS:
IMUNOSSUPRESSÃO EM TRANSPLANTE RENAL.”
1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
2. INTRODUÇÃO
a. Atualmente a definição de “paciente sensibilizado” e “hipersensibilizado” não é
uniforme, o que dificulta a definição do risco da realização do transplante
baseado exclusivamente no valor da porcentagem de reatividade contra painel
(PRA).
b. Não há concordância com outras regulamentações anteriores na forma de
avaliação da função renal (qual formula utilizar para o cálculo de ritmo de
filtração glomerular) e no nível mínimo necessário para a indicação do inicio da
terapia substitutiva ou anuência para a lista de espera para o transplante renal
3. CLASSIFICAÇÃO
ESTATÍSTICA
INTERNACIONAL
DE
DOENÇAS
E
PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)
4. DIAGNÓSTICO
a. A utilização da classificação histológica mais recente para os episódios de
rejeição aguda (Banff 2007) esta limitada pela falta de recursos técnicos e
ausência de reembolso para realização a identificação da fixação da
fração do complemento (C4d) no endotélio vascular, seja pela técnica de
imuno-histoquímica ou por imunofluorescência. Essa análise não é
realizada de forma rotineira na maioria dos centros de transplante.
5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
a. PARA O TRATAMENTO DA REJEIÇÃO AGUDA:
b. O tratamento da rejeição aguda mediada por anticorpos anti-HLA não
pode ser baseado exclusivamente na demonstração da fixação da fração
do complemento (C4d) no endotélio vascular. Como descrito acima essa
análise não é realizada e tampouco reembolsada de forma rotineira na
maioria dos centros de transplante. Ainda mais, evidências atuais
indicam a ocorrência de rejeição aguda mediada por anticorpos anti-HLA
na ausência de demonstração da fixação da fração do complemento
(C4d) no endotélio vascular. Esses pacientes não teriam direito ao
tratamento especifico de acordo com a atual portaria, aumentando
substancialmente o risco da perda do enxerto.
6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
7. TRATAMENTO
a. INDUÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
A indicação do uso de globulina policlonal anti-timócitos como terapia de
indução de imunossupressão em pacientes com baixo risco de apresentar
rejeição aguda após o transplante é duvidosa:
I.
Não é realizada com essa indicação na maioria dos centros de
transplante do país;
II.
III.
Apresenta elevado custo unitário;
Sua utilização esta associada com uma maior incidência de doença
por citomegalovirus. A profilaxia da doença por citomegalovirus (por
3 a 6 meses após o transplante renal) tem custo elevado, não é
realizada pela maioria dos centros e não é reembolsada pelo sistema
único de saúde;
IV.
Sua utilização esta associada a maior incidência de neoplasias em
longo prazo;
V.
A obrigatoriedade do inicio da sua utilização no intra-operatório é
altamente questionável, não é realizada de forma rotineira e pode
aumentar a morbidade cirúrgica;
A maioria dos centros de transplante não utiliza nenhuma terapia de
indução em pacientes com baixo risco de apresentar rejeição aguda após o
transplante. Alguns centros utilizam anticorpos monoclonais anti-IL-2Ra pelas
seguintes razoes:
I.
Eficácia na prevenção da rejeição aguda comparável à da globulina
policlonal anti-timócitos nessa população;
II.
III.
Facilidade de administração
Elevado perfil de segurança, incluindo mínima incidência de reações
adversas sem aumentar o risco do desenvolvimento da doença por
citomegalovirus
Atualmente os anticorpos monoclonais anti-CD3 são raramente utilizados no
transplante renal como terapia de indução, devido a elevada incidência de reações
adversas relacionadas à sua infusão, infecções virais e linfoma
b. IMUNOSSUPRESSÃO DE MANUTENÇÃO
I.
Em função dos avanços recentes na avaliação do risco para o
desenvolvimento de rejeição e perda prematura do enxerto renal, fica
muito difícil definir regimes de imunossupressão baseando-se
exclusivamente na compatibilidade HLA.
II.
A maior parte dos centros de transplante já tem protocolos de
imunossupressão bem definidos (com base na consulta publica de
2008) que utilizam há vários anos e com os quais tem larga
experiência;
III.
Há necessidade da inclusão do receptor de rim de doador vivo haploidêntico;
IV.
Não há evidências que demonstram que a eficácia da azatioprina é
comparável à do micofenolato em pacientes de maior risco para
desenvolver
rejeição
aguda
(baixa
compatibilidade
HLA,
retransplantes, sensibilização HLA).
V.
A definição, pela portaria, de situações clínicas nas quais uma
determinada combinação de drogas parece mais apropriada é baseada
somente na doença atual do paciente e não leva em consideração a
sua condição clínica e a tolerabilidade ao regime proposto
c. TRATAMENTO DAS REJEIÇÕES AGUDAS CELULARES
d. TRATAMENTO DA REJEIÇÃO MEDIADA POR ANTICORPO
I.
Nem todas as rejeições mediadas por anticorpos são diagnosticadas
com base na definição dessa portaria;
II.
Nem todos os centros de transplante realização rotineiramente a
pesquisa de anticorpos anti-HLA doador específicos no soro do
receptor e a avaliação histológica para identificar a deposição da
fração do complemento C4d.
III.
O valor diagnóstico e prognóstico do monitoramento dos títulos de
anticorpos anti-HLA doador específicos não esta definido
IV.
Nem todos os centros monitoram os títulos de anticorpos anti-HLA
doador específicos;
V.
Não esta prevista formas de reembolso na utilização desses testes
laboratoriais que são de elevado custo atualmente;
VI.
O tratamento das rejeições agudas mediadas por anticorpos anti-HLA
específicos do doador com plasmaférese não prevê reembolso pelo
sistema único de saúde;
e. TRATAMENTO DA FIBROSE INTERSTICIAL E ATROFIA TUBULAR
(NEFROPATIA CRÔNICA DO ENXERTO)
I.
A fibrose intersticial e a atrofia tubular são identificadas em
diagnósticos
histopatológicos
fisiopatológicos.
A
comuns
recomendação
a
de
vários
uma
processos
alternativa
imunossupressora ideal única nessas circunstancias é limitada pelo
processo fisiopatológico, pelo grau de função do enxerto renal e pelas
comorbidades e condições clinicas do paciente
7.1 FÁRMACOS
I.
A
preparação
de
globulina
anti-timócito
disponível
no
Brasil
(Thymoglobulina) é apresentada em frascos de 25 mg.
II.
É necessário acrescentar Basiliximabe: frascos com 20 mg
7.2. ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
I.
IMUNOSSUPRESSÃO INICIAL
a. Acrescentar globulina anti-timócitos: 1,5 A 2,5 mg/kg/dia IV por
até 14 dias
b. Acrescentar basiliximabe: 20 mg IV no dia do transplante e dia
pós-operatório 4.
II.
IMUNOSSUPRESSÃO DE MANUTENÇÃO
a. Incluir micofenolato sódico na dose recomendada de 720 mg duas
vezes ao dia.
III.
REJEIÇÃO CELULAR AGUDA:
a. Incluir micofenolato sódico na ultima sentença.
IV.
REJEIÇÃO AGUDA MEDIADA POR ANTICORPO
a. Remoção dos anticorpos anti-HLA por plasmaférese não tem
reembolso pelos SUS;
V.
REJEIÇÃO CRÔNICA:
7.3. TEMPO DE TRATAMENTO – CRITÉRIO DE INTERRUPÇÃO
I. Não há tempo definido para a duração do tratamento, devendo a
imunossupressão ser mantida por toda a vida do transplantado. O funcionamento do
enxerto deve ser monitorado por meio de testes bioquímicos para avaliação da função
renal.
7.4. CASOS ESPECIAIS
I.
IMUNOSSUPRESSÃO NO IDOSO
a. Não há evidências de superioridade de um regime imunossupressor
nessa população.
II.
IMUNOSSUPRESSÃO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES:
a. Não há evidencias que a Indução da imunossupressão com globulina
antitimócito ou anti-CD3 nessa população esta associada à melhor
eficácia;
b. A Indução da imunossupressão com globulina antitimócito ou antiCD3 nessa população esta associada à maior risco de infecções virais e
linfoma associado ao vírus EBV;
c. O uso de indução com anticorpos monoclonais anti-IL-2Ra é
utilizado preferencialmente pela eficácia e segurança bem definidas;
III.
IMUNOSSUPRESSÃO EM PACIENTES COM CÂNCER:
a. Não há definição da melhor alternativa imunossupressora para
pacientes com câncer à exceção de pacientes com sarcoma de Kaposi
onde o uso dos inibidores da mTOR apresenta resultados aceitáveis.
IV.
PACIENTES DE BAIXO RISCO IMUNOLÓGICO PARA TRANSPLANTE
RENAL: A definição de pacientes com baixo risco imunológico para
transplante renal é atualmente difícil e complexa e não pode ser
determinada objetivamente somente analisando o grau de compatibilidade
HLA e o grau de sensibilização. O regime imunossupressor não pode então
ser definido somente baseado na compatibilidade HLA e na presença de
função renal inicial. Há uma série outras variáveis demográficas do doador e
do receptor que interferem nessa escolha.
V.
PACIENTES DE ALTO RISCO IMUNOLÓGICO PARA TRANSPLANTE
RENAL: Em pacientes sensibilizados, a pesquisa de anticorpos contra painel
deve ser feita em todos os candidatos a transplante de rim com dois
objetivos: 1) estimar a transplantabilidade do paciente; 2) definir a
especificidade dos anticorpos anti-HLA, sendo esta informação relevante
tanto para a interpretação do crossmatch real como para a realização de
crossmatch virtual. Não é aconselhável dispensar a realização de pesquisa de
anticorpos contra painel com base em relato de eventos de sensibilização.
VI.
TRANSPLANTE DE DOADOR VIVO:
a. A pesquisa de anticorpos anti-HLA doador específicos e a realização
de prova cruzada com a técnica de citometria de fluxo não é realizada
de rotina em todos os centros de transplante. O valor destes testes no
desfecho do transplante ainda não esta definido.
b. A maior parte dos centros de transplante não esta capacitada para
utilizar e monitorar técnicas de desensibilização apropriadas. Essa
alternativa esta associada a um custo elevado e resultados ainda não
confirmados.
VII.
TRANSPLANTE DE DOADOR FALECIDO:
a. Nem todos os centros de transplante realizam a pesquisa de
anticorpos anti-HLA específicos contra o doador ou a prova cruzada
por citometria de fluxo após o transplante.
7.5 - BENEFÍCIOS ESPERADOS
8. MONITORIZAÇÃO
9. REGULAÇÃO, CONTROLE E AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Doentes sensibilizados devem ser atendidos em hospitais adequadamente
equipados para o atendimento, isto é, que tenham condições da pesquisa de
C4d em biópsias do enxerto e laboratório de Imunologia equipado para
pesquisar auto-anticorpos específicos anti-HLA e para realizar prova cruzada
por métodos mais sensíveis do que o da citotoxicidade. Como seguir essa
orientação se a alocação do órgão para transplante segue um fila única de
potenciais receptores que têm anuência para a realização do transplante em
diferentes hospitais com variável capacidade operacional para a realização
desses testes
10. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER
11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS