Guiomar Nascimento de Oliveira
R4 Neurologia
Introdução
„
Critérios diagnósticos de DA: DSM IV e National Institute
of Neurological Disorders and Stroke – Alzheimer
Disease and Related Disorders (NINCDS-ADRDA)
working group
1º passo: identificação de síndrome demencial
2º passo: características clínicas compatíveis
„
DSM IV:
9
alteração de memória
+
9
comprometimento de outro domínio cognitivo
função social
¾ atividades da vida diária (AVD)
¾
„
AVD: comprometimento cognitivo → demência
„
Critérios clínicos NINCDS-ADRDA de DA
provável:
9
9
„
não requerem evidência de interferência com
funcionamento ocupacional ou social
início insidioso, ausência de doenças sistêmicas ou
cerebrais que podem contribuir para déficits
progressivos cognitivos
Diagnóstico definitivo (NINCDS-ADRDA) →
confirmação histopatológica
„
Grandes avanços na elucidação das bases biológicas da
DA
„
Marcadores da doença:
9 Alterações estruturais na RNM (LTM)
9 Alterações moleculares (PET/SPECT)
9 Marcadores liquóricos
„
Caracterização de estágios precoces que precedem a
instalação de demência (comprometimento funcional)
„
9
ƒ
DA prodrômica: funcionamento cognitivo que se
diferencia do envelhecimento normal
Sinonímia: comprometimento da memória associado à
idade, declínio cognitivo associado à idade, desordem
cognitiva leve, desordem neurocognitiva leve,
comprometimento cognitivo sem demência,
comprometimento cognitivo leve (CCL)
CCL: maiores taxas de progressão para demência
9 10-15% ao ano (amnésico > não amnésico)
9 1-2% ao ano entre idosos normais
CCL
„Critérios
diagnósticos (International Working
Group on MCI – Estocolmo - 2004)
9o
indivíduo não está normal, mas não preenche critérios
de demência DSM-IV ou CID 10
9evidência de declínio cognitivo (indivíduo e
acompanhante) e déficits demonstrados objetivamente em
testes cognitivos; e/ou evidência de declínio em testes
neuropsicológicos objetivos ao longo do tempo
9atividades básicas da vida diária preservadas, funções
instrumentais complexas intactas ou minimamente
comprometidas
Necessidade de revisão dos critérios
¾
•
„
Pouca especificidade
DSM IV, NINCDS-ADRDA: acurácia diagnóstica 65-96%
Especificidade em relação a outras demências: 23-88%
¾
Melhora do reconhecimento de demências não
Alzheimer
„
Degeneração lobar fronto-temporal (DFT variante
frontal, demência semântica, afasia progressiva nãofluente), degeneração cortico-basal, atrofia cortical
posterior, DCL, DV: possuem critérios diagnósticos
ªCritérios desenvolvidos visando alta especificidade
„
Critérios específicos aplicáveis antes da demência
claramente manifesta (APP, DCB, ACP)
„
Avanços no diagnóstico histopatológico
¾
Melhora na identificação fenotípica DA:
„
Amnésia progressiva (memória episódica): 86-94%
Descrição das alterações patológicas (estruturas
temporais mediais – córtex entorrinal, formação
hipocampal, giro parahipocampal –envolvidas
precocemente)
Correlação das alterações da memória episódica com
distribuição de emaranhados neurofibrilares no LTM e
com perda volumétrica hipocampal na RNM
„
„
¾
Necessidade de testar intervenção precoce:
„
Intervenções terapêuticas experimentais
Intervenção precoce com terapia modificadora da
doença
pode ser mais efetiva se carga menor de proteína β
amilóide e TAU hiperfosforilada
pode encurtar os efeitos de eventos secundários como
inflamação, oxidação, excitotoxicidade e apoptose
pior resultado das intervenções qdo comprometimento
funcional
Revisão dos critérios pode permitir diagnóstico precoce antes de demência clinicamente manifesta
„
9
9
9
•
¾
Comprometimento cognitivo leve: problemas com
definição
„
Útil em ensaios clínicos direcionados para
postergar a instalação da DA
Taxas anuais de progressão para demência
variam de acordo com critérios de inclusão
tratamento de pacientes sem DA ou que não iriam
progredir
redução da eficácia potencial
desfecho negativo (nenhuma das drogas tiveram
sucesso em postergar o tempo até o diagnóstico)
aumento do custo
„
9
9
9
9
„
9
9
Inclusão de pacientes com CCL mais severo
melhora da sensibilidade, especificidade, valor preditivo
diminuir o ganho clínico, dificuldades na modificação da
doença
Achados neuropatológicos:
• Heterogeneidade das desordens sob tal denominação
clínica
• Classificar CCL em subtipos
• CCL amnésico: sintomas subjetivos de memória,
comprometimento objetivo da memória, demais
domínios cognitivos e atividades da vida diária normais
9 70% desses indivíduos que progridem para demência
preenchem critérios neuropatológicos para DA
9 Critérios clínicos isolados perdem em especificidade
para predizer futuro desenvolvimento de DA
¾
Distinção incerta entre CCL e DA
„
Transição de CCL para DA: desfecho primário em
estudos randomizados
Desfecho binário x processo contínuo
Influências na detecção da transição: experiência clínica
individual, qualidade das informações sobre status
cognitivo e funcional
„
„
¾
Novos biomarcadores:
„
RNM, PET com fluorodeoxiglicose (FDG),
biomarcadores liquóricos
Preditividade diagnóstica estendida para CCL
Proteínas específicas in vivo (PiB, FDDNP):
identificação acurada de DA prodrômica ou pré-clínica
„
„
Objetivos
„
„
2005: convocado grupo de trabalho para discutir
ferramentas diagnósticas para DA (estágios prodrômicos
e integração de biomarcadores), definição de futuras
metas e passos para validação de tais ferramentas
dispõe as ferramentas para critérios revisados para DA
aplicáveis em estágios precoces e durante toda a
doença
Critérios diagnósticos propostos para DA
provável
„
„
„
Exclui apresentações atípicas, síndromes focais
corticais → diagnóstico antemortem de DA, no máximo,
possível
Ausência de biomarcadores completamente específicos:
diagnóstico clínico é, apenas, probabilístico
DA provável: critérios A (critérios clínicos centrais), pelo
menos 1 dos critérios B,C,D ou E (critérios de suporte)
Critério diagnóstico central: comprometimento
de memória episódica (A)
1.
„
„
Alteração gradual e progressiva da memória no
início da doença relatada por pacientes ou
informantes por período maior que 6 meses
Valorizar queixa subjetiva de memória
Percepção dos sintomas por informante
2.
„
„
„
„
„
Evidência objetiva de comprometimento
significante de memória episódica nos testes
Déficit de reconhecimento com intrusões
Recordação tardia discrimina DA leve de controles
normais com alta acurácia (>90%)
Prediz DA prodrômica melhor que outras medidas
(acurácia > 80%)
Recordação tardia é preditor confiável de DA em
pacientes com CCL
Déficits de codificação e armazenamento
característicos de DA: distinguir de déficits atencionais
da depressão, estratégias de recuperação ineficientes
associadas ao envelhecimento normal, DFT,
demências frontais subcorticais
3.
„
„
Comprometimento de memória episódica pode ser
isolado ou associado a outras alterações
cognitivas no início ou durante a progressão da
doença
Envolvimento de funções executivas (conceitualização
com comprometimento do pensamento abstrato,
memória de trabalho com diminuição da amplitude de
dígitos, ordenação mental, ativação de cenários
mentais com diminuição da fluência verbal), linguagem
(dificuldades de nomeação e compreensão), praxia
(comprometimento da imitação, produção e
reconhecimento de gestos), gnosia e processamento
visual complexo (comprometimento do
reconhecimento de objetos ou faces)
Sintomas neuropsiquiátricos: apatia, delírios (menos
específicos, mais prevalentes em fases avançadas)
Características de suporte
Atrofia de estruturas temporais mediais na RNM:
„ 71-96% na DA. Relação com gravidade da doença
„ 59-79% no CCL
„ 29% no envelhecimento normal
„ Taxas qualitativas de atrofia hipocampal, técnicas
quantitativas com segmentação tecidual e computação
volumétrica digital (sensibilidade e especificidade > 85%
na separação de DA e controles normais pareados por
idade)
•
Medidas qualitativas:
9
podem distinguir DA de demências não DA (DV, DFT,
demência de causa inespecificada) qdo combinada com
MMSE e taxa de atrofia hipocampal (sensibilidade e
especificidade > 85%)
medidas qualitativas de LTM podem identificar DA
prodrômica: sensibilidade 51-70% e especificidade 6969% → limitação do uso
CCL: atrofia de LTM tem baixa acurácia na identificação
de DA prodrômica (ind. sem critérios para DA ao fim do
estudo poderiam tê-los mais tarde)
9
9
•
Medidas quantitativas:
9
volume hipocampal na identificação de DA prodrômica:
utilidade preditiva inconsistente
medidas de sub-regiões hipocampais podem ser mais
úteis
Análise combinada de estruturas vizinhas ao LTM
podem ser mais sensíveis para patologia DA precoce
(volume do córtex entorrinal identifica DA prodrômica
com mais acurácia do que volume hipocampal
(sensibilidade 83%, especificidade de 73%)
9
9
9
9
Volume do LTM e LTL ou giro do cíngulo anterior:
detecção de DA prodrômica com sucesso variável
(sensibilidade 68-93%, especificidade 48-96%)
Forte correlação entre volume do LTM e memória
episódica → valor na identificação de DA prodrômica
„
„
9
Adição de idade e escores de memória às medidas de
LTM: melhora da acurácia de 74-81% para 88-96% na
identificação de DA prodrômica
Atrofia de LTM como critério diagnóstico de DA
independente da idade de apresentação: é mandatória a
exclusão de anormalidades estruturais (isquemia e
esclerose hipocampais bilaterais, encefalite pos HSV,
ELT)
Discriminação: RNM T2, história, EF, LCR, EEG
•
Biomarcadores liquóricos anormais:
„
NINCDS – ADRDA: LCR para exclusão de demência
não DA (inflamação, vasculite, desmelinização)
Amilóide β 42, TAU total, TAU fosforilada
DA:
baixas concentrações de Aβ 42 ( normal na depressão,
baixa em DCL, degeneração lobar fronto-temporal e DV)
altas concentrações de TAU total (normal na depressão,
pouco aumentada na DCL e DLFT, muito alta em DCJ)
P-TAU 231: aumenta especificidade para DA
„
„
9
9
„
„
9
9
„
„
„
Blennow K e cols. Lancet Neurol 2003: diferenciação
entre DA x controles
Aβ 42: sensibilidade 86% e especificidade 90% (13
estudos com 600 pacientes e 450 controles).
T-TAU: sensibilidade 81% e especificidade 90% (36
estudos com 2500 pacientes e 1400 controles)
Combinações da concentração de Aβ 42 e t-TAU para
DA x controles: sensibilidade 84% e especificidade 83100%
Lancet Neurol 2006: combinação de marcadores
anormais (Aβ 42 baixa, t-TAU alta, p-TAU 181 alta):
predizer DA em seguimento de 4-6 anos. Sensibilidade
> 90% e especificidade > 85%
Inclusão justificada nos critérios
•
Neuroimagem molecular
„
PET, SPECT: aferição in vivo, por radioisótopos, de
fluxo sanguíneo (99mTc-HMPAO, 133Xe), metabolismo
da glicose (18F-FDG PET), agregados de proteína
amilóide e proteína TAU
Aumenta a especificidade dos critérios diagnósticos
Critérios diagnósticos mais comuns: redução do
metabolismo de glicose em reg. temporo-parietais e giro
do cíngulo posterior
hipometabolismo temporo-parietal é usado para
discriminar entre DA e controles normais (sensibilidade
e especificidade de 86%)
„
„
„
„
PET:
9
detecção de DA prodrômica: hipometabolismo em giro
do cíngulo anterior, posterior, córtices temporal, parietal,
temporal medial (acurácia estimada em 75-84%)
distinção entre DA e CCL: sensibilidade 86-92% e
especificidade 80-81%
• baixos escores de recordação tardia: sensibilidade e
especificidade > 90%
9
9
9
9
•
•
PiB e FDDNP: aumento da retenção do radioisótopo em
pacientes com DA comparados com indivíduos controles
(consistente com patologia tipo DA)
Retenção cortical do PiB: baixas concentrações
liquóricas de Aβ 42 em pacientes com DA
Retenção de PiB DA-like: controles normais(DA préclínica?), CCL (DA prodrômica?), falso-positivos?
discriminação de DFT: sensibilidade de 78% e especificidade de
71%
DA x DV: acurácia limitada (sensibilidade de 75-88%, especificidade
18-53%)
„
SPECT
9
Mais barato, maior disponibilidade
Não incluído nos critérios propostos (acurácia
diagnóstica < 80%)
99M Tc-HMPAO: hipoperfusão temporal bilateral
aumenta certeza diagnóstica
CCL: hipoperfusão temporal, parietal e pré-cúneus: DA
inicial (acurácia > 80%)
ƒ amostras pequenas, metodologia não prospectiva
9
9
9
9
9
9
DA x não - DA (controles normais): sensibilidade 65-71%,
especificidade de 79%)
DA x DFT: sensibilidade 71%, especificidade 78%
DA x DV: sensibilidade 71%, especificidade 75%
ƒIMPY (tioflavina
derivado):
•marca agregados de
proteína β amilóide
•excelente captação com
rápida depuração
•promessa futura
•
Mutações genéticas familiares
9
mutações autossômicas dominantes:
ƒ cromossoma 21 (proteína precursora amilóide),
• cromossoma 14 (presenilina 1),
• cromossoma 1 (presenilina 2)
Critérios de exclusão
„
„
„
„
„
Início abrupto
Sinais focais (hemiparesia, perda sensitiva, déficits de
campo visual)
crises, alt de marcha, sinais extrapiramidais precoces
Desordens neurológicas ou psiquiátricas que contribuam
para deterioração de memória
Sinais de alerta: distúrbios precoces de comportamento
(desinibição, euforia, psicose), sintomas extra-piramidais
precoces, alucinações visuais precoces,
comprometimento visuo-espacial precoce, flutuações
cognitivas marcadas, distúrbio comportamental do sono
REM
„
Não caracterizam DA provável:
9
DCV severa o suficiente para causar déficits funcionais
e cognitivos
sintomas sugestivos de DCL (flutuações pronunciadas
da atenção e da cognição, alucinações visuais
complexas recorrentes, parkinsonismo) ou outra
demência não DA
delirium, quadro tóxico-metabólico, alteração do nível de
consciência
9
9
Discussão
„
„
„
Critérios oportunos, práticos e exeqüíveis
Fenótipos clínicos apoiados por anormalidades
cerebrais estruturais, moleculares, bioquímicas e
mutações genéticas
Desenvolvimento de drogas direcionadas à modificação
da patogênese da doença (imunoterapia amilóide,
inibidores e moduladores gama e beta secretase,
ativadores alfa secretase, inibidores da TAU-kinase,
fatores de crescimento neural)
„
„
„
Permitir diagnóstico mais precoce e preciso do que
critérios anteriores
Definir DA em termos clínicos, estruturais, bioquímicos e
metabólicos
Desafio: identificar DA antes da injúria patológica
irreversível
„
Critério A: déficit de memória episódica (86-94%)
+
Critérios B, C, D, ou E:
Fenótipo clínico em combinação com critérios de
suporte: abordagem mais equilibrada
„
Perspectivas futuras:
9 pesos diferentes aos critérios de suporte
9 recomendar combinações de diferentes critérios de
suporte
9 recomendar presença de todos os critérios de
suporte
9 introdução de novos critérios
„
Importantes diagnósticos diferenciais
9
Desordens amnésicas não DA associadas com LTM:
isquemia bilateral, esclerose hipocampal, encefalite
límbica, ELT
Desordens neurodegenerativas não DA: emaranhados,
grânulos argirofílicos
Depressão: alt de memória episódica e alterações no
volume hipocampal
9
9
Podem satisfazer critérios A e B
¾ Testes de memória específicos, alteração de sinal em T2 no
LTM, outras: auxílio diagnóstico
¾
9
Demências não DA (degeneração lobar fronto-temporal,
DV, DCL): apresentação amnésica semelhante
„
Doença mista:
¾
¾
Comorbidade presente, mas não como causa principal
da síndrome demencial
Alteração específica de memória + evidências adicionais
das alterações patológicas subjacentes reduzem as
chances de atender a mais de 1 conjunto de critérios
•
Critérios descrevem DA típica
¾
Sínd. corticais focais (degeneração cortical posterior),
formas frontais → genótipo apolipoproteína
Formas atípicas: 6-14%
¾
Limitações
•
9
•
9
9
9
9
Critério central
magnitude dos déficits, normas comparativas ?
Imagem estrutural:
melhor método ou teste específico para avaliar atrofia do
LTM?
qualitativo ou quantitativo?
região do LTM a ser medida?
volume ótimo de atrofia para diagnóstico?
9
Neuroimagem molecular:
regiões ótimas para diagnóstico?
abordagem quantitativa x qualitativa
grau de hipometabolismo diagnóstico?
•
LCR: qual (is) marcador (es) apóia (m) diagnóstico?
•
9
9
•
9
9
9
9
9
Estudos de validação:
Avaliar sensibilidade e especificidade para predizer
declínio cognitivo
Comparar com critérios NINCDS-ADRDA: maior
especificidade ?
Avaliar sensibilidade e especificidade do diagnóstico
patológico de DA e outras demências
Utilização dos 4 critérios em diferentes estágios
(prodrômico), seguimento longo, exame post-mortem
Requerem habilidades técnicas e recursos financeiros
significantes, abordagem multidisciplinar