Artigo Original
Associação entre tireoidite de Hashimoto
e as várias formas de apresentação do
carcinoma bem diferenciado da tireoide
The relationship between Hashimoto’s thyroiditis and the
several forms of presentation of well differentiated
thyroid carcinoma
Resumo
Introdução: A associação entre tireoidite de Hashimoto (TH) e
carcinoma bem diferenciado da tireoide (CDT) tem sido discutida
na literatura desde 1955, quando Dailey at al. demonstrou
possível relação entre as duas doenças. Os tumores malignos
da glândula tireoide representam mais de 90% dos cânceres
endócrinos e possuem poucos fatores de risco bem definidos. A
TH é a principal causa de hipotireoidismo em regiões que não
apresentam deficiência de iodo. Esse distúrbio apresenta relação
com linfoma primário da tireoide e pode determinar alterações
moleculares que também estão presentes em graus variáveis no
carcinoma de tireoide. Objetivo: Este estudo tem como objetivo
avaliar a associação entre Tireoidite de Hashimoto e as diferentes
formas de apresentação do carcinoma bem diferenciado da
tireoide. Método: Desenvolveu-se um estudo com 370 pacientes
submetidos à tireoidectomia total para carcinoma bem diferenciado
da tireoide entre 2000 e 2008. Foram analisadas diferentes formas
de apresentação do carcinoma bem diferenciado e sua relação
com a presença ou ausência de tireoidite de Hashimoto, baseado
nos exames anatomopatológicos. Resultados: O estudo mostrou
uma associação entre a TH e o carcinoma papilífero clássico de
31,6%, com microcarcinomas essa relação foi de 52,8% e com
a variante multicêntrica chegou a 70,3% (p < 0,0001 - teste quiquadrado). O carcinoma folicular está associado com a ausência
de tireoidite de Hashimoto (p=0,003 - teste exato de Fisher).
Conclusão: A associação entre as duas doenças mostrou maior
força na variante multicêntrica do carcinoma papilífero, sugerindo
uma relação, não apenas casual, mas de causa e efeito entre a
doença de Hashimoto e o desenvolvimento do carcinoma bem
diferenciado da tireoide.
Descritores: Neoplasias da Glândula Tireóide; Glândula Tireóide;
Doenças da Glândula Tireóide.
Marco Roberto Seferin 1
Marinez Bizarro Barra 2
Cláudio Roberto Cernea 3
Lenine Garcia Brandão 4
Leandro Luongo de Matos 5
Fábio Roberto Pinto 6
Abstract
Introduction: The association between Hashimoto’s thyroiditis
(HT) and well differentiated thyroid carcinoma (DTC) has
been discussed in the literature since 1955, when Dailey at al.
demonstrated a possible relationship between the two pathologies.
Malignant tumors of the thyroid gland represent over 90% of
endocrine cancers and have its risk factors have not yet been
precisely defined. HT is a major cause of hypothyroidism in places
with no iodine deficiency. This disorder is associated with primary
lymphoma of the thyroid and can determine molecular alterations
that are also present in varying degrees in thyroid carcinoma.
Objective: This study aimed to evaluate the association between
Hashimoto’s thyroiditis and the different forms of presentation
of well differentiated thyroid carcinoma. Method: We have
studied 370 patients who underwent total thyroidectomy for
well differentiated thyroid carcinoma between the years of 2000
and 2008. We have analyzed different forms of presentation of
well differentiated carcinoma and its relation to the presence or
absence of Hashimoto’s thyroiditis, based on pathology. Results:
The study showed an association between HT and classic papillary
carcinoma of 31.6%, with micropapillary this ratio was 52.8% and
the multicentric variant reached 70.3% with p <0.0001 - chi-square
test. Follicular carcinoma is associated with the absence of HT
with p=0.003 - Fisher`s exact test. Conclusion: The association
between the two disorders is particularly evident in the multicentric
variant of papillary carcinoma, suggesting a relationship, not just
casual, but cause and effect relationship between Hashimoto’s
disease and the development of well differentiated thyroid
carcinoma.
Key words: Thyroid Neoplasms; Thyroid Gland; Thyroid Diseases.
1)Especialista em Cirurgia de Cabeça e Pescoço pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Bruno Born
Lajeado – RS.
2)Especialista em Patologia Humana pela Universidade de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Membro do Serviço de Patologia do Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto
Alegre (ISCMPA).
3)Professor Livre Docente da Faculdade de Medicina da USP. Professor Associado do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da USP. Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia
de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.
4)Professor Titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Chefe da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP/ ICESP-FMUSP.
5)Doutor em Medicina pela UNIFESP. Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP/ Instituto do Câncer do Estado
de São Paulo (ICESP-FMUSP).
6)Doutor em Ciências pela Faculdade de Medicina da USP. Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP/ Instituto
do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP-FMUSP).
Instituição: Hospital Santa Rita do Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre – RS.
Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Correspondência: Marco Roberto Seferin - Av. das Hortênsias, 317 - Alto do Parque - Lajeado / RS - Brasil - CEP 95900-000 – Telefone: (+55 51) 3726-3291 - e-mail: [email protected]
Artigo recebido em 01/05/2013; aceito para publicação em 13/06/02013; publicado online em 30/06/2013.
Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há.
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Associação entre tireoidite de Hashimoto e as várias formas de apresentação do carcinoma bem diferenciado da tireoide.
INTRODUÇÃO
A associação entre tireoidite de Hashimoto (TH) e
carcinoma bem diferenciado da tireoide (CDT) tem sido
apresentada na literatura com graus variáveis de incidência e freqüência. O primeiro estudo a discutir tal associação foi elaborado por Dailey at al. em 19551. Desde
então, diversos outros autores acreditaram que o CDT
poderia representar uma evolução natural do processo
inflamatório crônico glandular2-5.
A tireoidite de Hashimoto (tireoidite autoimune) é o
tipo mais frequente das tireoidites e a principal causa de
hipotireoidismo em áreas não endêmicas. A TH é uma
desordem decorrente da incapacidade dos linfócitos T
supressores em destruir clones de linfócitos sensibilizados por antígenos tireoidianos, com consequente citotoxicidade mediada por células “natural killer” e interação
de linfócitos T “helper” com linfócitos B, produzindo anticorpos contra componentes tireoidianos6,7. Esse distúrbio apresenta uma relação bem estabelecida com linfoma primário da tireoide8,9 e pode determinar alterações
moleculares que também estão presentes em graus variáveis no carcinoma papilífero10,11.
O carcinoma primário da tireóide é uma neoplasia
rara, representando cerca de 1% das neoplasias humanas, embora sua incidência esteja aumentando sensivelmente nos últimos anos12. O carcinoma papilífero
responde por, pelo menos, 80-85% desses casos. Embora os dados relacionados à exposição da glândula tireóide à irradiação e subseqüente desenvolvimento de
carcinomas seja bem definido, a maioria dos pacientes
não apresenta história pregressa desse tipo de exposição13. Um estudo de base populacional mostrou que
apenas 9% dos casos de câncer de tireóide apresentam relação com exposição à irradiação, enquanto em
91% dos casos não foi identificado qualquer fator de
risco14.
Com base nisso, este estudo tem como objetivo
avaliar a associação entre tireoidite de Hashimoto e as
diferentes formas de apresentação do carcinoma bem
diferenciado da tireoide.
MÉTODO
Foram selecionados os pacientes tratados por tireoidectomia total para carcinoma bem diferenciado da tireoide no período de Junho de 2000 a setembro de 2008
no Hospital Santa Rita do Complexo Hospitalar Santa
Casa de Misericórdia de Porto Alegre – RS. Para análise
dos dados, os pacientes selecionados foram divididos
em dois grupos. Um dos grupos incluía pacientes com
carcinoma bem diferenciado associado à tireoidite de
Hashimoto, já o segundo grupo, consistia nos pacientes
que possuíam diagnóstico de CDT, porém sem doença
de Hashimoto. Todos os casos foram analisados pelo
mesmo grupo de patologistas. Não foram considerados
os critérios de gravidade para carcinoma de tireoide,
apenas idade e sexo.
Seferin et al.
Para avaliação da associação com tireoidite, testaram-se inicialmente dois grupos de tumores: os carcinomas papilíferos e os carcinomas foliculares. A seguir,
de acordo com este resultado inicial, mantiveram-se ou
não nesta análise os carcinomas foliculares e testou-se
a associação das diversas formas de apresentação do
carcinoma papilífero identificadas em nossa casuística
com a TH.
A verificação da significância estatística entre a presença ou ausência de TH e as diversas formas de apresentação do carcinoma bem diferenciado de tireoide foi
realizada pelo teste exato de Fisher ou pelo teste de quiquadrado, conforme indicação de cada análise específica. A diferença observada entre os grupos foi considerada estatisticamente significativa quando a probabilidade
de ocorrer erro α tipo I era menor que 5% (p<0,05).
RESULTADOS
Os critérios de inclusão permitiram selecionar 370
pacientes operados por carcinoma bem diferenciado da
tireoide. Desses pacientes, 149 apresentavam coexistência entre carcinoma bem diferenciado da tireoide e
Tireoidite de Hashimoto (40,2%), enquanto 221 casos
não apresentam Doença de Hashimoto (59,8%). Analisando os dados existentes nos prontuários, 306 pacientes eram do sexo feminino (82,5%). Em relação à idade,
a média aproximou-se dos 47 anos com desvio padrão
de 10,4 anos. Além disso, mais de 20% dos casos apresentavam menos de 33 anos.
Foram identificados 341 casos de carcinoma papilífero (92,2%) e 29 casos de carcinoma folicular (7,8%).
Os subtipos observados nos 341 casos de carcinoma
papilífero foram 196 pacientes com carcinoma papilífero clássico (57,5%), 108 com carcinoma micropapilífero
(31,7%) e 37 com diagnóstico de carcinoma multicêntrico (10,8%). Não foram identificados pacientes com carcinomas papilíferos variante folicular.
Entre os carcinomas papilíferos (341 casos), observou-se coexistência de TH em 145 casos (42,5%), enquanto entre os carcinomas foliculares (29 casos), apenas quatro (13,8%) apresentavam TH. Testando-se a
associação da TH com os dois tipos histológicos presentes nesta casuística (carcinoma papilífero ou folicular),
conclui-se que o carcinoma folicular está associado com
a ausência de TH (p=0,003, teste exato de Fisher- Tabela 1). Excluindo da análise os carcinomas foliculares,
em virtude de sua marcante não associação com a TH,
comparou-se a frequência de coexistência da TH nas
diferentes formas de apresentação do carcinoma papilífero da tireoide. Constatou-se que, dos 196 casos de
carcinoma papilífero clássico 62 (31,6%) apresentavam
coexistência entre as duas patologias. Dos 108 casos
de microcarcinomas, 57 (52,8%) tinham também diagnostico de TH. Já em relação aos 37 pacientes com tumores multicêntricos, 26 (70,3%) possuíam associação
com TH. Concluiu-se que, dos subgrupos estabelecidos,
o subtipo mais associado à TH é a forma multicêntrica
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Associação entre tireoidite de Hashimoto e as várias formas de apresentação do carcinoma bem diferenciado da tireoide.
Seferin et al.
Tabela 1. Distribuição dos tipos histológicos do carcinoma bem diferenciado de tireoide
segundo a presença ou a ausência de tireoidite de Hashimoto.
TIPO HISTOLÓGICO
COM TIREOIDITE
%
SEM TIREOIDITE
%
Carcinoma Papilífero Carcinoma Folicular
145
4
(42,5)
(13,8)
196
25
(57,5)
(86,2)
Teste exato de Fisher (p=0,003).
Tabela 2. Distribuição das formas de apresentação do carcinoma papilífero segundo a
presença ou a ausência de tireoidite de Hashimoto.
FORMA DE APRESENTAÇÃOCOM TIREOIDITE
Carcinoma Papilífero Clássico
Microcarcinoma Papilífero
Carcinoma Multicêntrico
62
57
26
%
SEM TIREOIDITE
%
(31,6)
(52,8)
(70,3)
134
51
11
(68,4)
(47,2)
(29,7)
Teste qui-quadrado (p<0,0001).
do carcinoma papilífero (p<0,0001 – teste qui-quadradoTabela 2).
DISCUSSÃO
A relação entre o carcinoma diferenciado da tireoide e a tireoidite linfocítica crônica tem originado, ao
longo dos anos, muitas controvérsias. Essa associação
apresenta grande variação na literatura mundial, de 0,3
a 45%15-19. Na nossa experiência, em termos gerais, a
concomitância entre as duas doenças apareceu em 40%
dos casos de CDT. A associação entre as duas doenças
é praticamente consenso entre os autores. Porém, existem diversas contradições em relação ao prognóstico e,
principalmente, em relação à origem de tal associação.
Alguns estudos atribuem a essa associação um efeito
protetor ou de bom prognóstico, mostrando menor recorrência e mortalidade nos pacientes com as duas doenças18-20. Outras séries não demonstraram esse desfecho
e sugerem que a doença de Hashimoto seria um fator de
risco para o desenvolvimento do câncer de tireoide21-23.
Além disso, existem duas teorias que sustentam atualmente os argumentos dos autores em relação à origem
dessa associação. A maioria acredita que a doença de
Hashimoto induz a transformação maligna por favorecer
as mitoses e a proliferação do epitélio folicular, via necrose celular, causada pela infiltração crônica de linfócitos e
estimulação hormonal da glândula ou por desorganização parcial da vigilância autoimune antitumoral21-23. Por
outro lado, alguns consideram que haja um mecanismo
autoimune durante a patogênese do carcinoma papilífero que estimula a infiltração linfocítica no tecido tireóideo24-25.
Os avanços recentes da biologia molecular têm
permitido uma melhor compreensão dos mecanismos
envolvidos na patogênese dos carcinomas da tireoide.
Rearranjos genéticos do proto-oncogene RET são encontrados em 3 a 33% dos carcinomas papilíferos não
associados à irradiação, e em 60 a 80% daqueles ocorridos após a irradiação11. Além disso, marcadores tumo-
rais, como Gal-3, Hbme-1, Fn1, P63 têm mostrado relação provavelmente causal entre as duas patologias26,27.
Matsumoto et al. examinaram um novo marcador genético (Niban) presente em células papilares, acidófilas e inflamatórias. Se acredita que é um regulador da apoptose
em condições de stress, e que sua alteração poderia ser
responsável por um estádio prévio no desfecho do carcinoma papilífero28. Todos esses processos estão provavelmente vinculados em vários níveis com a progressão
do tecido inflamatório ao tecido neoplásico, sustentando,
na atualidade, que a reação inflamatória ocorre na forma
prévia, e não posteriormente, da formação tumoral.
Analisando separadamente os subgrupos, o microcarcinoma mostrou uma associação de 52,8% com
a doença de Hashimoto. Esse resultado condiz com o
trabalho de Siassakos et al.29, que demonstrou um número fortemente elevado de microcarcinomas durante
tireoidectomias realizadas para tireoidite de Hashimoto
do que para outras patologias benignas. Outro dado relevante constatado foi a associação entre tireoidite de
Hashimoto e o carcinoma multicêntrico ou multifocal que
chegou a mais de 70% dos casos. Poucas publicações,
atualmente, discutem esse tema. Uma revisão de artigos
publicada no World Journal of Surgery em 2001 mostrou
que, quando associado a tireoidite de Hashimoto, mais
de 56% dos carcinomas papilíferos eram multicêntricos
contra 25% dos casos na ausência de tireoidite30. Nossa casuística demonstrou também uma não associação
significativa entre o carcinoma folicular e a TH, o que
direciona de maneira mais objetiva futuros estudos moleculares que visam explicar a eventual relação de causa
e efeito entre a tireoidite linfocítica e o carcinoma bem
diferenciado de tireoide.
CONCLUSÃO
Muitos são os exemplos na medicina, onde a doença
neoplásica maligna evolui a partir da inflamação crônica do tecido. Os achados apresentados nessa série de
casos sugerem uma relação de causa e efeito entre a
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Associação entre tireoidite de Hashimoto e as várias formas de apresentação do carcinoma bem diferenciado da tireoide.
tireoidite de Hashimoto e o desenvolvimento do carcinoma diferenciado da tireoide, mais especificamente o
carcinoma papilífero.
Além disso, a associação encontrada com a TH em
mais de 70% dos casos de carcinoma multicêntrico, independentemente da origem dessa relação, propõe uma
dúvida em referência às cirurgias parciais para tratamento do carcinoma de tireoide na presença de tireoidite. No
entanto, são necessários novos estudos comprobatórios
dessa associação, principalmente visando a multicentricidade tumoral.
ASPECTOS ÉTICOS
Os pesquisadores responsáveis por este trabalho
estão cientes e comprometidos em cumprir integralmente os itens da Resolução 196/96, que dispõe sobre Ética
em Pesquisa que envolve Seres Humanos. A pesquisa
se compromete com o Termo de Confidencialidade. Não
houve conflito de interesse. Não houve fonte de fomento.
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em
Pesquisa da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre
(ISCMPA). Parecer 110\11. Protocolo 3503\11.
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