Perspectivas sobre a Quimioterapia de Primeira Linha e Manutenção
em NSCLC Não Escamoso Metastático
Lucio Crinò, MD: Olá, bem vindo a este programa! Sou Lucio Crinò, Médico Oncologista de Perugia, Itália. Hoje,
estou aqui para discutir o paradigma de tratamento atual para câncer de pulmão de células não pequenas não
escamosas (NSCLC). Reúno-me com um grupo de colegas: Tony Mok da Chinese University de Hong Kong, Luis
Paz-Ares Rodriguez do Instituto de Biomedicina de Sevilla na Espanha, e Martin Reck do Grosshansdorf Hospital
na Alemanha.
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Discutiremos o tratamento de NSCLC não escamoso, que engloba uma ampla diversidade de doenças. Os
avanços mais interessantes neste campo nos anos recentes foram os achados de que algumas destas doenças
são provocadas por oncogenes específicos. Tony, qual a sua opinião?
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Tony Mok, MD: Obviamente, a importância do câncer de pulmão relacionado a um oncogene direcionador é
que podemos ter tratamentos específicos. Temos resultados superiores com inibidores da tirosina quinase (TKIs)
do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) comparados com a quimioterapia padrão. Porém,
mesmo na Ásia, em uma população muito específica, seletiva, a incidência é apenas cerca de 40%. Na população
caucasiana, é provavelmente bem menor. A pergunta é: como você gerencia o restante dos pacientes?
Martin Reck, MD, PhD: Acho esta pergunta muito importante. Ficamos felizes quando podemos identificar um
paciente com uma mutação de EGFR por exemplo, mas temos que admitir que 85 a 90% de nossos pacientes
não têm esta alteração oncogênica.
Dr Crinò: Ainda tratamos a maioria de nossos pacientes com quimioterapia. Luiz, quais os primeiros regimes de
primeira linha atuais usados na Europa e nos Estados Unidos?
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Luis Paz-Ares Rodriguez, MD, PhD: Para a maioria de nossos pacientes sem mutações direcionadas, tipicamente
usamos quimioterapia. O padrão atual de cuidados é uma combinação de quimioterapia com agente de platina
e um agente da chamada terceira geração, como vinorelbina, pemetrexed, ou gemcitabina. Em alguns casos,
também usamos um regime triplo com carboplatina, paclitaxel, e bevacizumab, por exemplo. Tipicamente
damos aos pacientes quatro a seis ciclos de tratamento de indução. Esta tem sido a prática tradicional por
muitos anos. Recentemente, obtivemos dados sobre tratamento contínuo por mais de quatro ciclos e isto é
parte do que estaremos discutindo hoje.
Dr Crinò: Sim, orientações científicas recomendam o número de ciclos para usar em tratamento de primeira
linha. Em regimes contendo cisplatina, orientações recomendam um máximo de seis ciclos de cisplatina, senão,
a toxicidade na medula óssea pode se tornar um problema. Na maioria das orientações, quatro é o número
médio de ciclos recomendados. Em que casos você continua o tratamento até seis ciclos?
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Dr Mok: Acho que contanto que o paciente esteja se beneficiando da quimioterapia dupla, não há motivo para
parar. Obviamente, se houvesse toxicidade, o tratamento teria sido interrompido antes. Se há toxicidade
limitada e a eficácia é constatada, acho que não há motivo para não continuar até seis ciclos. Você levantou a
questão de devermos ou não parar em quatro ciclos e continuar a manutenção ou se devemos fazer seis ciclos.
Em minha prática diária, se o paciente está indo bem, eu administraria a ele seis ciclos de quimioterapia.
Dr Reck: Acho que existe uma minoria de pacientes, aproximadamente 10 ou 20%, que estão indo bem e ainda
se beneficiam da quimioterapia após quatro ciclos. Porém, para a maioria dos pacientes, a melhor eficácia no
tratamento tende a ser observada através dos primeiros quatro ciclos de quimioterapia. Acho que a evidência
para continuar até seis ciclos, se você constatar algum sinal de aumento da toxicidade, ela é baixa.
Dr Paz-Ares Rodriguez: No passado, costumava usar apenas quatro ciclos para a maioria dos pacientes. Porém,
em alguns pacientes que estão em boa forma e que responderam bem, eu usei seis ciclos. Recentemente,
devido aos resultados dos estudos de manutenção de continuação, tendo a parar a platina após quatro ciclos. O
motivo para isso é que sinto que posso correr o risco do paciente não ser um candidato ideal para terapia de
manutenção. Nem sempre é fácil prever se um paciente terá alguma toxicidade durante o quinto ou sexto ciclo.
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Dr Crinò: Você acha que, em nossa prática diária, a taxa de resposta pode ser melhorada apenas continuando a
quimioterapia?
Dr Mok: Não discordo de nenhuma de suas afirmações. Porém, qual o grau de qualidade de nossas avaliações
de resposta? Somos realmente capazes de avaliar benefícios usando tomografia computadorizada (TC) ou
tomografia de emissão de positron (PET)? Concordo com os critérios RECIST de que a maioria dos encolhimentos
tumorais ocorrem nos primeiros três a quatro ciclos. Quais os benefícios depois disso? Há ainda uma quantidade
significante que não sabemos. Obviamente, a recomendação de quatro a seis ciclos é para regimes mais antigos.
Não estou dizendo que devemos dar a todos os pacientes seis ciclos, mas se eu vir um paciente que se
beneficiaria de ciclos adicionais e que não tem problemas de toxicidade adversa, não há nada de errado em
administrar um sexto ciclo.
Dr Reck: Concordo completamente. Os pacientes devem ser considerados individualmente. Acho que o
argumento de Luis é fundamental aqui. É muito importante que o paciente seja mantido em forma para a
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terapia de manutenção. Na minha prática, o quinto ciclo é às vezes o ciclo crítico. Este é o ciclo durante o qual os
pacientes têm toxicidade e perdem a capacidade de receber terapia de manutenção.
Dr Crinò: O cenário atual é um pouco diferente. No passado, não tínhamos tantas drogas disponíveis para a
histologia não escamosa. Porém, hoje, temos agentes que podem ser usados por períodos mais longos.
Precisamos manter os pacientes em boa condição sem toxicidade significante. Desde o começo do tratamento,
também temos que considerar quais agentes usar para indução e quais pacientes são adequados para
tratamento de manutenção.
Dr Paz-Ares Rodriguez: Ao examinar os estudos de manutenção, a diferença nos resultados não é tipicamente
observada nos primeiros meses após o tratamento, mas é notada mais tarde, após seis meses ou mais. Isto
sugere que fornecer mais dois ciclos pode não ser tão importante. Os pacientes que estão realmente se
beneficiando são os que recebem seis, oito ou mesmo 12 ciclos de terapia.
Dr Crinò: Você levantou um ponto muito importante. Como decidimos quais pacientes são candidatos para
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tratamento de manutenção? Fornecemos quimioterapia de indução a pacientes com bom status de
desempenho. Como planejamos seguir o tratamento de indução com tratamento de manutenção?
Dr Reck: Isto é parte do problema que enfrentamos com os estudos nos quais todos os pacientes com regressão
ou estabilização da doença e bom status de desempenho devem ser candidatos para terapia de manutenção. A
realidade clínica é, de certa forma, diferente. Pessoalmente, recomendo tratamento de manutenção para
pacientes nos quais vi algum benefício no tratamento de indução. Isto pode ser um alívio dos sintomas ou
regressão radiológica. Isto é bem mais complexo do que nos estudos recentes.
Dr Mok: Por outro lado, temos que entender que a doença estável é uma definição ligeiramente artificial.
Mesmo no ambiente clínico, podemos ver um paciente com uma redução de 20% da doença. Muitos destes
pacientes realmente se beneficiam em termos de melhoria dos sintomas e qualidade de vida e são candidatos
para a manutenção. Clinicamente, não uso os critérios RECIST estritamente aqui; porém, na pesquisa, devem ser
usados. Muitas das decisões tomadas nas quais os candidatos deviam receber terapia de manutenção são
baseadas em “intuições”. Se um paciente pode ser beneficiar da manutenção, então consideraria fornecer
terapia de manutenção.
Dr Crinò: Luis, você foi o investigador principal do estudo de manutenção PARAMOUNT. Como este estudo foi
incorporado à sua prática clínica?
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Dr Paz-Ares Rodriguez: Infelizmente, um dos problemas com este estudo é que não procuramos um
biomarcador para nos ajudar a identificar quais pacientes se beneficiariam da manutenção contra aqueles que
não. Portanto, agora, ao decidir sobre a manutenção, tentamos determinar os benefícios potenciais da terapia
de manutenção e o risco para o paciente que não recebe manutenção. Levamos em consideração como os
pacientes se sentem, o quanto estão cansados da quimioterapia de indução, e se precisam de "férias das
drogas”. Consideramos se o paciente é sintomático ou não, e quanto a doença afeta o paciente. Todos esses
fatores me ajudam a tomar uma decisão. Se o paciente está em boa forma sem toxicidade e não quer arriscar
uma progressão da doença porque está interrompendo o tratamento, tendo a fornecer terapia de manutenção,
particularmente a continuação da terapia, uma vez que esta estratégia permite que algumas drogas sejam
economizadas para o futuro.
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Dr Mok: Posso fazer uma pergunta sobre as chamadas “férias”? Encontrei alguns pacientes que dizem:
“Terminei meus quatro ciclos e não ligo para a manutenção, mas me dê um tempo de dois meses no
tratamento.” Eles não querem a terapia de manutenção imediatamente após a indução, como no estudo
PARAMOUNT. Os pacientes querem uma pausa de dois meses ou até mesmo três meses. Você permite isso?
Dr Paz-Ares Rodriguez: O problema com uma pausa de três meses é que metade destes pacientes progridem. O
que tendo a fazer com tais pacientes é fornecer a eles terapia de manutenção a cada quatro semanas ao invés
de a cada três semanas, embora não tenha muitos dados em apoio a isso. Dou a eles um tempo adicional entre
ciclos de manutenção.
Dr Reck: Acho que isso é um bom conceito. Em nosso hospital, somos ligeiramente flexíveis com pacientes que
recebem seis ou sete meses de quimioterapia. Aumentamos o esquema de manutenção para cada quatro
semanas. Geralmente, acho que a percepção dos pacientes em relação à terapia de manutenção é muito boa.
Os pacientes ficam felizes porque algo pode ser feito para controlar sua doença e também têm medo de
interromper o tratamento.
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Dr Paz-Ares Rodriguez: Podemos lembrar que, na oncologia colorretal, nunca interrompemos o tratamento. Os
médicos nunca dizem ao paciente, “Vou fornecer a você quatro ciclos de terapia”. Eles começam o tratamento
talvez duplo ou triplo, e após alguns meses, retiram-se algumas drogas, como a oxaliplatina devido à sua
toxicidade cumulativa, e continuam com outros agentes. Da mesma forma, acho muito importante informar ao
paciente que será fornecido o melhor tratamento para ele, e, portanto, talvez não devamos pensar em um
número fixo de ciclos.
Dr Crinò: É claro que estamos em uma situação de avanço contínuo. No passado, era impossível até mesmo
considerar manter os pacientes com NSCLC não escamoso em terapia que durasse por tantos meses. Agora,
temos experiências em usar agentes como pemetrexed por 25 ou até mesmo 30 ciclos de terapia. Quais tipos de
eventos adversos você vê durante a fase de manutenção? Quais são os efeitos colaterais mais importantes e
relevantes do tratamento de manutenção?
Dr Paz-Ares Rodriguez: Olhando os dados, a toxicidade não é o grande problema com a terapia de manutenção.
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A toxicidade de grau 3-4 não é frequente e é observada em menos de 5% dos pacientes. Eventos adversos de
grau 1-2 ocorrem em cerca de 20% dos pacientes, e são tipicamente astenia, vômitos ou náuseas, com não mais
de 10% de taxa de incidência para cada um desses eventos. Em minha opinião, o problema principal é edema.
Alguns pacientes têm edema, particularmente após seis ou sete semanas, e não é fácil para gerenciar e é, de
certa forma, problemático para os pacientes. O outro problema, para mim, é conjuntivite.
Dr Reck: Eu concordo. Este é um dos efeitos colaterais mais importantes com o uso crônico.
Dr Crinò: Discutimos a experiência que temos na Europa com pemetrexed, mas este não é o único agente usado
para terapia de manutenção. Na América do Norte e Europa, também temos a experiência com o bevacizumab
de anticorpo monoclonal, que está sendo fornecido a pacientes que respondem por longos períodos de tempo.
Que experiência você tem com este agente em terapia de manutenção?
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Dr Reck: Com relação à tolerabilidade do bevacizumab, a manutenção está normal. Não observamos nenhuma
toxicidade substancial. A única coisa a ser monitorada é a hipertensão. O uso crônico de bevacizumab pode
aumentar a incidência de hipertensão nos pacientes. Além da hipertensão, não vimos nenhuma outra toxicidade
substancial da manutenção com bevacizumab.
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Dr Mok: Acho que o maior dilema é que, se um paciente iniciar uma terapia dupla baseada em platina com
bevacizumab, quando a manutenção for fornecida, as opções são bevacizumab isoladamente, manutenção do
agente simples sozinho, ou ambos. Até o momento, dados diretos e comparativos mostrando a opção mais
eficiente ainda não existem. No início do tratamento, ao escolher a terapia de primeira linha, deve-se decidir
inclui ou não o bevacizumab. Então, o problema de decidir qual o agente de manutenção é evitado.
Obviamente, a decisão dependerá da situação econômica, do sistema de cuidados de saúde e outros fatores.
Dr Crinò: Sua opinião é de que a escolha do agente de manutenção depende do que é escolhido para terapia de
primeira linha. Se você iniciar com bevacizumab, carboplatina e paclitaxel, é natural continuar com a
manutenção usando bevacizumab. Senão, como em muitos países da Europa, o regime de indução é baseado
em platina e pemetrexed, e, portanto, isto é seguido por manutenção com pemetrexed. Você sente que há
diferenças em termos de eficácia?
Dr Reck: As perguntas que temos agora são como combinar pemetrexed com outros agentes, e se devemos
combiná-lo com cisplatina ou carboplatina. Já vimos dados favoráveis do estudo PARAMOUNT usando
pemetrexedina em combinação com cisplatina. Porém, nem todos os pacientes com NSCLC não escamoso
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avançado são adequados para cisplatina. Quais são nossas opções para pacientes não adequados para
cisplatina, mas adequados para carboplatina? Qual o regime de indução ideal? É o regime “Sandler”¹ ou outra
quimioterapia baseada em cisplatina com bevacizumab? Se for, então será lógico seguir com a manutenção com
bevacizumab. Esta é uma discussão em andamento. Não vimos nenhum dado conclusivo abordando estas
questões.
Dr Mok: Como investigador principal do estudo PARAMOUNT discutiria contra o estudo POINTBREAK?
Dr Paz-Ares Rodriguez: Sinto que o estudo POINTBREAK foi um pouco ambicioso. Em um estudo simples, é
difícil abordar um conjunto multifatorial complexo de cinco questões reunidas. Bem no final, foi difícil mostrar
alguma diferença. Na verdade, examinando este estudo, a fase de manutenção teve muito pouco impacto sobre
o resultado principal.
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O estudo foi terminado com 60 ou 70% de óbitos. Porém, a maioria dos óbitos ocorreram em pacientes que não
eram candidatos a terapia de manutenção. O objetivo principal do estudo não foi muito influenciado pela fase
de manutenção. Minha conclusão seria que, ao usar um regime com base em carboplatina, que não é a melhor
escolha na minha opinião, não há diferença entre carboplatina, paclitaxel mais bevacizumab versus
carboplatina, pemetrexed mais bevacizumab. Esta é minha opinião apenas para regimes de indução. Permaneço
incerto sobre o componente da manutenção.
Dr Crinò: Tony, em algum momento você levantou a questão da economia. Você acha que fatores econômicos
são um problema ao escolher uma terapia de manutenção?
Dr Mok: Uma série de fatores diferentes devem ser considerados ao decidir se algo é eficiente em relação a
custo, incluindo o paciente individual. Tenho uma jovem paciente que esteve em manutenção por 24 meses.
Não me diga que sua terapia de manutenção não teve efeito sobre ela, porque ela está viva e pode cuidar de
seu filho pequeno. Individualmente, o benefício é óbvio, não importando o custo. Observando em escala global,
pode ser um pouco diferente.
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Dr Crinò: Até agora, conversamos sobre tratamento de manutenção contínua, que usa uma droga que era parte
do regime inicial. Há também outro tipo de terapia de manutenção chamado manutenção de troca, que usa uma
droga para manutenção que não era parte do regime de tratamento inicial. Temos experiências com erlotinib,
assim como gemcitabina e docetaxel, como drogas de manutenção de troca. O que você acha dessas diferentes
estratégias, manutenção de troca ou manutenção contínua?
Dr Paz-Ares Rodriguez: É útil ter alternativas que mostraram ser eficientes. Não acho que haja uma grande
diferença em termos de magnitude de benefício entre continuação e manutenção de troca. Intuitivamente,
prefiro a manutenção de continuação porque guardo a outra droga para mais tarde, particularmente se o
paciente tolerou uma droga e está mostrando uma boa resposta, então por que devo trocar para uma droga
diferente? Porém, há alguns pacientes que são bons candidatos para a troca; por exemplo, um paciente que
começou na quimioterapia, mas no ciclo dois descobrimos ter uma mutação EGFR. Após o ciclo quatro, não o
ciclo cinco, eu forneceria a ele manutenção com erlotinib.
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Dr Mok: Por que não esperar até a progressão e então iniciá-lo no TKI?
Dr Paz-Ares Rodriguez: Minha sensação ao olhar para sobrevivência livre de progressão (PFS), é que a
magnitude é muito maior do que quando comparada aos regimes.
Dr Mok: Tendo a concordar com você. Porém, não há dados suficientes. Sinto que os pacientes que têm menor
volume tumoral tendem a ter PFS mais longa. Se pudermos induzir uma resposta tumoral com a quimioterapia e
ter uma baixa carga tumoral, então a manutenção TKI provavelmente será o melhor benefício. Isso pode explicar
por que um benefício de sobrevivência foi mostrado no estudo FASTACT-2².
Dr Reck: Esta é uma discussão muito difícil para se ter com um paciente, informando-o que tem a mutação do
receptor EGFR e deve esperar o tratamento.
Dr Crinò: Martin, gostaria de dizer algumas palavras sobre a experiência SATURN usando agentes-alvo em
populações não selecionadas de pacientes.
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Dr Reck: SATURN-1 foi um estudo no qual pacientes receberam quatro ciclos de quimioterapia de indução com
platina, seguidos por uma oportunidade de usar manutenção de troca com erlotinib ou um placebo. O objetivo
primário era a PFS, que foi positiva. A sobrevivência geral também foi positiva, favorecendo pacientes que
receberam erlotinib. O problema era um efeito ligeiramente diferencial relacionado à eficácia do tratamento de
indução. O benefício na maioria dos pacientes foi visto naqueles com estabilização da doença, e este foi o
motivo para a escolha do erlotinib neste caso. Estou hesitante sobre isso porque se eu vir este tipo de benefício
do tratamento em um grupo de pacientes com doença estabilizada onde há apenas controle marginal do tumor,
vou pensar que mudar o tratamento é importante. Da minha perspectiva, este é um tratamento precoce de
segunda linha ao invés de terapia de manutenção.
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Dr Crinò: Obrigado. Acho que abordamos muitos tópicos nesta interessante discussão. Espero que vocês
tenham gostado do programa e que dúvidas tenham surgido. É claro que estamos fazendo progresso no
tratamento de adenocarcinoma não escamoso ou NSCLC não escamoso. Agora temos novos paradigmas em
tratamento de indução e manutenção. Há um uso cada vez maior de tratamento de manutenção em
adenocarcinomas. A terapia para câncer de pulmão seguirá a de outros cânceres, como câncer colorretal e de
mama, onde a doença dos pacientes pode ser controlada por terapia a longo prazo.
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Quero agradecer a todos vocês por esta discussão interessante, e também a todos os que compareceram a este
programa. Obrigado.
Referências
1. Sandler A, et al. Paclitaxel–carboplatin alone or withbevacizumab for non–small-cell lung cancer. N Engl J
Med. 2006;355(24):2542-2550.
2. Mok TS, et al. Biomarker analysis and overall survival (OS) from the randomized, placebo-controlled, phase 3,
FASTACT-2 study of intercalculatederlotinib with first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer
(NSCLC). Presented at: European Society for Medical Oncology 2012 Congress;September 28-October 2, 2012;
Vienna, Austria.Abstract 1226O.
Esta transcrição foi editada para melhor estilo e clareza.
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