03/07/2012
Atualização no Tratamento
Infecções Fúngicas Pulmonares
Miguel Aidé-UFF
2012
Anti-fúngicos
Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou
30% desde 2000
Atualmente, existem 15 agentes aprovados para
uso clínico
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Drogas para Tratamento de Infecções
Fúngicas Sistêmicas
Posaconazol
Voriconazol
Caspofungina
AmBisome
Amphocil
Abelcet
Itraconazol
Fluconazol
Cetoconazol
5-fluorocitosina
Anfotericina B
1950
1960
1970
1980
1990
2000
1
03/07/2012
Anti-fúngicos
I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina
Polienos ⇒ ligação ao ergosterol da parede do fungo ⇒
rutura da permeabilidade por formação de poros ⇒ efluxo
de K+ e moléculas intra-celulares ⇒ morte do fungo
AMB : Ação pró-inflamatória ⇒ estímulo a imunidade inata
AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas,
quimiocinas e outros
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
2
03/07/2012
Anti-fúngicos
AMB: resistência
Redução da biosíntese do ergosterol
Síntese de esteróis alternativos
redução da afinidade para AMB
Resistência a AMB ⇒ Aspergillus terreus
Scedosporium apiospermum
Scedosporium prolificum
Trichosporon spp
Candida lusitaniae
Anti-fúngicos
AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória
Formulações:
Anfotericina
Anfotericina
Anfotericina
Anfotericina
B
B
B
B
deoxicolato (AMB-D) - Fungizon
liposomal (L-AMB) - Ambisone
complexos lipídeos (ABLC) - Abelcet
dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil
Baixa concentração no LCR < 5% da
concentração do soro e no vítreo
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Indicação:FDA
Aspergillus
Cryptococcus
Blastomyces
Candida
Histoplasma
Zygomycoces
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
3
03/07/2012
Resposta clínica em Leveduras
% resposta
100%
90%
80%
92%
85%
85%
76%
70%
60%
50%
40%
30%
33%
33%
Sa
cc
ha
ro
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C
ri
pt
oc
oc
co
se
20%
10%
0%
Chandrasekar P, International Journal of
Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
86%
75%
65%
6/7
59%
38/51
262/402*
50%
10/17
os
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sf
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Chandrasekar P, International Journal of
Antimicrobial Agents
Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35
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sa
r
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Zi
go
m
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7/14
se
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
A
sp
er
gi
% resposta
Resposta clínica em fungos filamentosos
Pontos principais de deposição da ABLC
Histoplasma
PBMicose
Criptococos
Zigomiceto
Aspergillus
4
03/07/2012
Anti-fúngicos
Indicação:
Neutropenia + febre ⇒ L- AMB X voriconazole
Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234
Aspergilose invasiva ⇒ segunda linha de tratamento
Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3);327-360
Zicomicose ⇒ demora na prescrição da AMB = 2 vezes
mais risco de morte
Chamilos et al. CID,2008
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina ⇒ meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB) ⇒ Micoses endêmicas
Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
Anti-fúngicos
AMB + 5-Flucitosina ⇒ meningite por cryptococcus spp.
Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780
AMB formação lipídica(L-AMB) ⇒ Micoses endêmicas
Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose
Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109
Histoplasmose disseminada
Blastomicose moderada, grave e disseminada
5
03/07/2012
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usada
L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Indicações: prevenção de infecções fúngicas
pulmonares em transplantados de pulmão e em
recipientes de TMO
Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em
pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB /
ABCL 2x/semana
Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9):3090-3093
Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usado
L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Nebulised corticosteroid and amphotericin B:
an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal
amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA
Eur Respir J 2012 39:1261-1263
Novos Anti-fúngicos
AMB por via inalatória
AMB-D – não deve ser usado
L-AMB - preparação lipídicas são os preferidos
Nebulised corticosteroid and amphotericin B:
an alternative treatment for ABPA?
Eur Respir J 2008;31(4):908-909
Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal
amphotericin B in the attack and maintenance
treatment of ABPA
Eur Respir J 2012 39:1261-1263
6
03/07/2012
Novos Anti-fúngicos
AMB-D: dose – 0,7-1mg/kg/peso/dia.
30% nefrotoxicidade
AMB-L: dose – 3mg/Kg/peso/dia vs. 10mg/Kg/peso/dia
AMBiLoad Trial. Clin Infec Dis,2007
AMB-D infusão venosa:
Febre, calafrios, mialgias, broncoespasmo, náuseas,
vômitos, taquicardia, taquipnéia, flebite
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Novos Anti-fúngicos
II-Triazólicos
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo
P450(CYP)-14-α-desmetilase dependente, impedindo a
conversão do lanosterol ⇒ ergosterol
Acúmulo de metilsterol ⇒ inibição do crescimento e replicação
Razão da AUC/MIC + atividade fungicida ou fungistática in
vitro ⇒ preditores de eficiência da droga
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Novos Anti-fúngicos
II-Triazólicos
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo
P450(CYP)-14-α
α-desmetilase dependente, impedindo a
conversão do lanosterol ⇒ ergosterol ⇒ lise e morte celular
A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao
estresse oxidativo fagocítico.
O Voriconazol
kB e TNF-α
induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
7
03/07/2012
Novos Anti-fúngicos
Inibição cruzada dos P450(CYP): 3A4, 2C9, 2C19
são responsáveis por muitos dos efeitos colaterais e
perfil de interação de drogas descritos nessas classes
Itraconazol e Posaconazole
Voriconazole
3A4, 2C9, 2C19
3A4, 2C9, 2C19
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Aumento da concentração do fármaco:
• Aminofilina/teofilina – Flu e Itra
• Bloqueadores de canais de cálcio – todos
• Ciclosporina – todos
• Midazolam – Itra e Ceto
• Cumarínicos – todos
• Hipoglicemiantes – Flu, Itra, Vori
• Rifampicina e Rifabutina – Voriconazol é contra-indicado
• Inibidores de proteases - Itra e Ceto
• Corticosteróides - todos
⌦Inibidores de bomba de prótons e INH - ↓ concentração
Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM
AZÓLICOS
Várias classes de drogas interagem com os azólicos,quer
reduzindo os níveis séricos do antifúngico:
rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, cabamazepina
Quer elevando os níveis de outros fármacos
ciclosporina, digoxina, terfenadina, warfarina,benzodiazepínicos
e inibidores de protease do HIV
Martinez R. J Bras pneumol. 2006;32(5):449-60
Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 200639(3):297-310
8
03/07/2012
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Prolongamento do intervalo QTc
Associação: cisaprida, quinidina, antibióticos
Teratogênico, embriotóxico, leite materno
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Fluconazol –
triazólico mais receitado
⇒ Excelente biodisponibilidade
⇒ Sangue: 80% da dose ingerida
⇒ SNC: 70% da concentração do sangue
⇒ 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada
⇒ Perfil de efeitos colaterais
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Fluconazol –
triazólico mais receitado
Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei,
Candida glabrata
Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces
Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium,
Pseudoallescheria, Zigomycetes
Aumento da concentração dessas drogas:
Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina
Nivel reduzido associado a Rifampicina
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
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03/07/2012
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
I- Candidíase de oro-faringe (OPC)
100mg/dia por 7-14 dias
750mg/ dose única
Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004
II- Profilaxia em pacientes de alto risco para
doença fúngica invasiva.
400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO
Slavin MA et al. J Infect Dis,1995
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
III- Criptococose - meningite
Fluconazol 400mg ⇒ após indução com AMB + 5-Flucitosina
Assintomáticos com cultura (+) de espécimes
pulmonares devem ser observados atentamente ou
tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses
2- Sintomáticos leve/moderado
►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas
Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544
CID 2000;30:710-718
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
III- Criptococose - meningite
Fluconazol 400mg ⇒ após indução com AMB + 5-Flucitosina
Doentes com lesão pulmonar e extrapulmonar sem
lesão em SNC deve ser tratado como Meningite
Tratamento para: doentes com criptococcemia – título
de 1:8 para Ag criptocócico, sem evidências clínicas
de doença ou urinocultura negativa e sem doença na
próstata
Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544
CID 2000;30:710-718
10
03/07/2012
Anti-fúngicos
Fluconazol - indicações
IV - Coccidiodomicose:
Meningite : 400-1200mg/dia ⇒ 2g
Anti-fúngicos
Itraconazol
Cápsulas e suspensão com hidroxpropil- β ciclodextrin (HPCD)
Depende da acidez do estômago para absorção
Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida
Dose única ⇒ estabilidade em 7-14 dias
Determinar concentração sérica: 2 -10µg/ml
Metabolizado no fígado CYP450 3A4⇒ hidroxitraconazol
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Itraconazol - indicações
2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)
Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada
Aspergilose bronco-pulmonar alérgica
Paracoccidiodomicose
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
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03/07/2012
Anti- fúngicos
Itraconazol - indicações
2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)
Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada
Aspergilose bronco-pulmonar alérgica
Paracocidiodomicose
A via oral não é recomendado para doentes
graves devido a controversias na absorção
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Itraconazol – efeitos colaterais
náuseas, vômitos <10%
hipertriglicidemia e hipocalemia
Aumento das enzimas hepáticas <5%
Rash e prurido < 3%
Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na
dose de 400mg
ICC tem sido descrito
K+, edema e hipertensão : aldosterona like
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Voriconazol – 2ª geração de triazólicos
Solúvel em água
Estrutura semelhante ao Fluconazol
Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES
Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa
3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias
EV no 1º dia
Evitar refeições com gordura
Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
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03/07/2012
Anti-fúngicos
Voriconazol
6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia
4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento
40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia
200mg 2x/dia duração do tratamento
40Kg VO – metade da dose acima
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Voriconazol
Crianças – hipermetabolismo
7mg/kg 2x dia EV
... com 200mg 2x dia
Disfunção hepática –
50% dose
Disfunção renal – sem reajuste
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Anti-fúngicos
Voriconazol – efeitos colaterais
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Aumento das transaminases (avaliar FH)
5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
Descendentes asiáticos -
CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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03/07/2012
Anti-fúngicos
Voriconazol – efeitos colaterais
Visão anormal > 30% 30’ após infusão
Rash cutâneo
Concentração
sérica ≥ 2µ
µg/ml
é considerada
terapêutica
Aumento das transaminases
(avaliar
FH)
5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia
Descendentes asiáticos -
CYP2C9
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
I- Aspergilose Invasiva
Voriconazole vs. Anfotericina B –
Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008
► taxa de resposta - 58,2% e 31,6%
►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9%
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Voriconazol – Indicações
II- Neutropenia e febre persistente
Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomal
Walsh TJ NEJM,2002; CID,2008
III- Fusarium e Scedosporium spp
63% de resposta
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
14
03/07/2012
Anti-fúngicos
Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos
Supensão oral sabor cereja
2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva,
a
biodisponibilidade em 98% e 220%
Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)
Aspergillus ; Zigomycetes
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Anti-fúngicos
Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos
Supensão oral sabor cereja
de estabilidade
7-10 dias
de tratamento
⇒
2 Nível
- 4 x/dia
com comidaapós
ou solução
nutritiva,
a
Indicação primária para micose invasiva é prejudicada
biodisponibilidade em 98% e 220%
Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM)
Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Posaconazol – Indicações
I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA;
TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO
Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47
Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59
CID,2008
II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d
Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12
15
03/07/2012
Anti-fúngicos
Posaconazol – efeitos colaterais
Distúrbios gastrointestinais em 14%
Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)
Cardiovasculares FE de VE, alongamento do
intervalo QT e torsades de pointes
Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128
Anti-fúngicos
Equinocandins
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Infecções por Candida spp e Aspergillus spp
Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp
Inibidor das enzimas 1,2-β-D glucan e 1,6-β-D glucan
sintetase ⇒ alteração da forma e rigidez da célula fúngica
Resistência é incomum
Formulação para uso EV
Não é encontrada em membrana de células dos animais
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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03/07/2012
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida
Aumento da resistência dos trizólicos a Candida
Atividade fungicida
Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite
favorável interação com outras drogas
Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins – Infecções invasivas por Candida
Caspofungin- 70mg/dia ⇒ 50mg/dia foi comparado
com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC
Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)2020-9
Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase III
Menos EC graves ou saída do trabalho.
Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27
Caspofungin vs. Micafungin
Papas PG et al. CID 2007;45(7):883-93
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva
Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa
de mortalidade , sem superioridade estatística
Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82
Papas PG et al. CID 2009;48:503-35
FDA approved
17
03/07/2012
Novos Anti-fúngicos
Anidulafungin
Tratamento:
Devemos levar em consideração a presença de resistência e
gravidade da doença
Tratamento primário das candidemias
Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endoardite
Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)
Especial atenção para Asperlilose invasiva
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
Todos são altamente efetivos :
Candidíase do orofaringe e do esôfago
Candidíase invasiva
Candidemia
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Equinocandins
IDSA-2009 Manejo da candidíase-
Pappas et al. CID,2009
Equinocandins – inicial tratamento da candidemia em
pacientes com doença moderada/grave que recentemente
tenha sido expostos a azólicos ou naqueles com alto risco para
infecção por Candida glabata, isto é, idosos, doentes com
câncer e pacientes diabéticos
18
03/07/2012
Novos Anti-fúngicos
Flucitosina(5FC)
Interfere na síntese do DNA da célula – fungicida/fungistático
Ativo contra: Cryptococcus, Cladosporium, Phialophora,
Saccharomyces spp
Resistência quando usado isoladamente
Ótima biodisponibilidade oral
Via oral: 100/150mg/Kg/dia em quatro tomadas
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
Novos Anti-fúngicos
Anti-fungos no horizonte: novos triazólicos
Isavuconazole – Candida spp, Aspergillus e Zygomycetes
Ravuconazole – Criptococose e Histoplasmose
Albaconazole – Candida spp e C. neoformans
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
Novos Anti-fúngicos
Flucitosina(5FC)
Indicação primária – Criptococose e Cromoblastomicose
Criptococose associado a Anfotericina B
Efeitos colaterais
Rash cutâneo;
enzimas hepáticas, Diarréia,
MO
Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215
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03/07/2012
Novos Anti-fúngicos
Terapêutica combinada – Aspergilose
Caspofungin + Voriconazole , ou
Caspofungin + Anfotericina B
Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28
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