GETH
Newsletter
Volume 07 Número 12 25 de Maio de 2009
GETH Newsletter é uma
publicação semanal
Comentário do Artigo: Papel da
Antecipação na Síndrome de Lynch
distribuída aos sócios do
Grupo de
Estudos de
Nilbert M, Timshel S, Berstein I, Larsen K. Role for genetic anticipation in
Lynch Syndrome. J Clin Oncol 20008;27:360-4.
Tumores Hereditários
Erika Maria Monteiro Santos
Sede
Centro de Pesquisa e Ensino - Hospital A.C. Camargo
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
A antecipação é o diagnóstico das manifestações fenotípicas em idade
mais precoce em comparação com a geração anterior ou expressão mais
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Site
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severa do fenótipo nas gerações sucessivas.
A antecipação tem sido alvo de interesse nas doenças neurodegenerativas
e doenças neuropsiquiátricas, nas quais a expansão das repetições de
trinucleotídeos nas gerações subseqüentes fornece a base molecular para
Editores
Erika Maria Monteiro Santos
Ligia Petrolini de Oliveira
o fenômeno. O aumento no tamanho destas repetições intrônicas tem sido
aplicado como diagnostico na distrofia miotônica, síndrome do X frágil, e
doença de Huntington.
Também tem sido relatada em doenças psiquiátricas como a esquizofrenia,
Diretoria
doenças auto-imunes como a artrite reumatóide, e no câncer. No câncer de
Presidente
mama hereditário a antecipação foi descrita na década de 1940 a partir de
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
dados do registro de câncer dinamarquês.
Na Síndrome de Lynch (SL), doença autossômica dominante,
Erika Maria Monteiro Santos
caracterizada por mutações nos genes de reparo de DNA (MMR), a idade de
Diretor Científico
diagnóstico de câncer é em média, aos 45 anos, mas esta idade tem variação
Gilles Landman
considerável entre as famílias. Poucos estudos avaliam o fenômeno de
Secretário Geral
antecipação na SL. Desta forma este artigo publicado na JCO apresenta os
Fábio de Oliveira Ferreira
resultados que avaliaram a ocorrência da antecipação na SL com dados de
Primeira Secretária
Ligia Petrolini de Oliveira
Tesoureiro
Wilson Toshihiko Nakagawa
um registro dinamarquês.
Este estudo foi baseado no registro de câncer colorretal hereditário
dinamarquês que foi iniciado em 1991, e contém informação sobre todos
os casos de câncer colorretal hereditário registrados no país. A coorte
Comentário do Artigo: Papel da Antecipação na Síndrome de Lynch
utilizada neste estudo foi constituída por 151
observado um efeito de antecipação, com a idade de
famílias com mutações patogênicas nos genes de
diagnóstico inferior nas gerações subseqüentes, com
reparo. Todos os diagnósticos de câncer foram
uma média de 9,84 anos. Para minimizar erros, ao
confirmados através de informações em prontuário,
considerar os 53 pares com período de observação
registros anatomopatológicos ou certificados de
superior a 80 anos, uma diferença média de 7,16
óbito. Os tumores que não puderam ser confirmados
anos foi observada na idade de diagnóstico de câncer
foram descartados. Em indivíduos com tumores
entre a geração dos pais e a dos filhos (p<0,002). Ao
metacrônicos, apenas a idade de diagnóstico do
utilizar o método de Huang e Vieland, que considera
primeiro tumor foi considerada.
o tempo de seguimento, o efeito foi de 5,48 anos.
Foram avaliados os tumores associados à SL:
Mesmo
após
a
exclusão
dos
tumores
câncer colorretal, endométrio, intestino delgado,
diagnosticados durante o seguimento dos indivíduos
ovário, trato urotelial superior, estômago, e cérebro.
de alto risco, o fenômeno permanece.
Das 151 famílias, 92 possuíam pelo menos um
Os autores relatam que se apenas os tumores
par formado por pai e filho com câncer. Mutações
colorretais fossem considerados a diferença na
patogênicas foram identificadas no gene MSH2 em
idade de diagnóstico segundo o teste t seria de 10,85
43 famílias, no MLH1 em 32 famílias, e no MSH6 em
(p<0,001) e de 12,10 pelo método de Huang e Vieland
17 famílias. A coorte completa foi constituída de 407
(p<0,001).
indivíduos que formaram 290 pares de pais e filhos
Os
com câncer. A idade média de diagnóstico de câncer
foi de 46,8 anos. Como esperado, a idade média de
diagnóstico de câncer em portadores de mutação
nos genes MSH6 foi de 52,9 anos, superior a idade
de diagnóstico nos portadores de mutação nos genes
MLH1 (46,7 anos) e MSH2 (44,4 anos). Tumores
colorretais e de endométrio corresponderam a 85%
dos tumores diagnosticados nesta coorte.
Para avaliar a ocorrência do fenômeno de
antecipação, foi efetuado teste-t pareado para avaliar
a diferença na idade de início das gerações. Também
foi aplicado o método de Huang e Vieland para
verificar a diferença entre os grupos considerando o
período de observação.
Ao utilizar o teste-t pareado nos 290 pares, foi
autores
discutem
que
outros
estudos
apresentaram resultados semelhantes, no entanto,
com amostras inferiores. Estudos de antecipação
são sensíveis ao viés em razão do seguimento, e
também à presença de fatores genéticos e ambientais
compartilhados. Afirmam que esta amostra permite
uma análise mais adequada uma vez que é de base
populacional, com um longo período de observação.
Os mecanismos responsáveis por este fenômeno
podem ser dos mais diversos – encurtamento dos
telômeros,
fenômenos
epigenéticos,
tais
como
metilação ou mudanças na formação da cromatina.
Os autores destacam que a observação da
antecipação na SL pode ser um ponto inicial para
a avaliação de fatores genéticos/epigenéticos que
possam determinar a idade de manifestação do
fenótipo na síndrome.
GETH Newsletter 2009 Volume 07 Número 12