X CNAP - 2009 - SBPT
EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS
CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS:
HÁ EVIDÊNCIAS FORTES?
Luiz F. F. Pereira
H. Clínicas/UFMG, H. Lifecenter, H. Biocor
[email protected]
Qual o fator mais importante para eficácia
de um corticosteróide inalatório?
A) potência tópica
B) afinidade pelo receptor
C) deposição pulmonar
D) conjugação lipídica
Assinale a correta em relação aos
corticosteróides inalatórios?
A) Budesonida e beclometasona com propelente
HFA têm maior deposição pulmonar do que
propelente CFC
B) Budesonida via turbuhaler é mais eficaz do
que via aerossol dosimetrado HFA
C) A potência tópica da fluticasona é o dobro da
beclometasona e budesonida
D) Apenas a ciclesonida e a beclometasona são
pró-drogas que serão ativadas após inalação
O objetivo do asmático é melhorar seus
sintomas e qualidade de vida.
Não é saber se a espirometria e o óxido nítrico normalizaram
ou se houve recuperação do epitélio após o uso do ct inalatório!
TERAPIA INALATÓRIA ASMA
Medicamentos e dispositivos disponíveis no Brasil
Década
BDS
60
70
Isoproterenol
80
90
00
2 curta ação
Ipratrópio
2 longa ação
Tiotrópio03
DISPOSITIVOS
A. dosimetrado CFC
Turbuhaler
CTS
Beclometasona75
Diskus, espaçador
Aerolizer, pulvinal
Budesonida85
Fluticasona95
Handihaler, AD HFA,
AD marcador dose08
Ciclesonida05
Triancinolona, flunisolida
Mometasona
CTS INALATÓRIOS
Locais
Disfonia, candidíase, faringite,
broncoespasmo, pigarro, tosse.
Redução da inflamação, hrb,
sintomas, crises e internações.
Melhora a função pulmonar.
Redução remodelamento?
Efeitos desejáveis
Sistêmicos
Eixo adrenal, catarata, glaucoma,
crescimento, osteoporose, pele,
ganho de peso.
Efeitos indesejáveis
SÃO TODOS IGUAIS?
CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS
BEC
BUD
CIC
FLU
MOM
Barnes NC. Primary Care Respir J 2007
Atuam no mesmo receptor
Em doses equipotentes - mesmo efeito clínico
Diferem muito mais nos seus efeitos adversos
MECANISMO DE AÇÃO DOS CTS INALATÓRIOS
Barnes PJ.
AJRCCM 1998
EurRespir J 2006
Efeitos genômicos
Efeitos não genômicos
CTS
FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA
Base da comparação da equivalência
de doses dos corticosteróides inalatórios
 Afinidade
 Potência receptor
 Ativação (pró-droga)
 Biodisponibilidade
 Depuração
 Volume de distribuição
 Ligação proteínas
 Afinidade e conjugação com lípides
 Meia-vida
 Tempo de permanência no pulmão
 Deposição pulmonar
Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.
POTÊNCIA TÓPICA
Teste de vasoconstricção da pele (MacKenzie, dexametosona = 1)
 correlação com efeito clínico é incerta
EPR III, NHLBI 2007
BECLOMETASONA
BUDESONIDA
FLUTICASONA
600
980
1200
AFINIDADE DE LIGAÇÃO COM RECEPTOR
 Único parâmetro farmacodinâmico que varia entre os CTS
 Maior afinidade = aumento efeitos desejáveis e indesejáveis
Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.
Derendrof H. Eur Respir J 2006.
Afinidade relativa receptor
dexametasona referência =100
Ciclesonida/Dip. beclometasona
12/53
BUDESONIDA
Des-CLICLESONIDA
953
1200
Mono-BECLOMETASONA
FLUTICASONA
MOMETASONA
1345
1800
2200
ATIVAÇÃO DA PRÓ-DROGA
Dipropionato de beclometasona
 95% transformada em monopropionato
 Ciclesonida
 100% transformada em des-ciclesonida
 Grande redução dos efeitos adversos locais
 Potencial para redução de efeitos sistêmicos
 Maioria transformada em droga ativa no pulmão
Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.
LIGAÇÃO PROTÉICA
 Somente o CT livre é farmacologicamente ativo
 maior ligação protéica menor efeito adverso
Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.
Derendorf H. Eur Respir J 2006.
Ligação
proteíca
BECLOMETASONA
BUDESONIDA
FLUTICASONA
87%
88%
90%
MOMETASONA
98%
CICLESONIDA
99%
BIODISPONIBILIDADE
• Proporção atinge sítio ação (pulmonar) ou sangue (sistêmico)
• Sistêmica = soma absorção oral e pulmonar
• Fatores que influenciam
• tamanho da partícula e suas propriedades físico-químicas
• formulação (suspensão ou solução) e dispositivo
• ORAL = ef. adversos. PULMONAR = ef. benéficos e adversos
Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Derendorf H. Eur Respir J 2006.
BECLOMETASONA MONOPROPIONATO
BUDESONIDA
FLUTICASONA/CICLESONIDA/MOMETASONA
1a passagem hepática
BDP
ORAL
26%
11%
< 1%
AFINIDADE E CONJUGAÇÃO LIPÍDICA
MAIS LIPOFÍLICO
 Maior facilidade atravessar membrana fosfolipídica
 Correlação com maior volume distribuição:  e. adv.
 Correlação com maior tempo nos pulmões:  ação
 FLU > MOM > desc-CIC > BUD
Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.
CONJUGAÇÃO LIPÍDICA
 Esterificação reversível com ácidos gordurosos
 Não são ativos e não são absorvidos para circulação
 Conjugação apenas com ciclesonida e budesonida
 Liberação lenta das células alvo (reservatório)
Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
Distribuição da droga pelo corpo
Mais lipofílica ou maior ligação tecidos - maior VD
Maior VD = maior meia vida, mas menor % droga livre
Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.
BUDESONIDA
FLUTICASONA
MOMETASONA
Mono-BECLOMETASONA
Des-CICLESONIDA
litros
183
318
322
424
1190
DEPURAÇÃO
 Depuração mais rápida menos efeitos adversos
Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004
< 90 l/min = exclusivamente hepática
l/h
Des-CICLESONIDA
Mono-BECLOMETASONA
BUDESONIDA
FLUTICASONA
228
120
84
69
MOMETASONA
54
MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO
Mais difícil de interpretar
 Longa em baixa concentração maior segurança do que curta
em alta concentração
 Pouco valor - reflete apenas a relação da depuração
sistêmica com o v. de distribuição
Derendorf H. Eur Respir J 2006. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.
Mono-BECLOMETASONA
BUDESONIDA
Des-CICLESONIDA
h
2,7
2,8
4,3
MOMETASONA
4,5
FLUTICASONA
14,4
DISPOSTIVO INALATÓRIO
Fator fundamental - equivalência doses CTS
CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS
fatores que interferem na deposição-eficácia do
dispositivo e na avaliação do seu desempenho
• diâmetro do aerossol
• % partículas respiráveis - 1 a 5 micra
• % partículas extra-finas – 1 a 3 micra
• grau de obstrução das vias aéreas
• formulação – solução ou suspensão
• técnica de uso
• avaliação: clínica, funcional, deposição ...
Como avaliar a eficácia dos dispositivos?
DEPOSIÇÃO AEROSSOL MARCADO
• impactadores
• gástrica x pulmonar
• central x periférica
• maior deposição não significa maior efeito
FARMACOCINÉTICO
• carvão ativado
• biodisponibilidade sistêmica x pulmonar
CLÍNICO-FUNCIONAL
• sintomas, q. de vida, redução crises
• função pulmonar
• curva de dose resposta
Pereira LFF. julho 2001. pneumoatual.com.br
Aspectos fundamentais na avaliação
clínico-funcional do conjunto CT-dispositivo
dose dos corticosteróides
• Curva dose-resposta achatada
• Quadruplicar dose – pequeno aumento efeito clínico
técnica uso adequada, c. eletrostática espaçadores
amostra/delineamento
• N adequado – reduzir erro tipo II
• Homogênea - mesmo grau de obstrução
• Randomizado, duplo-cego, placebo, cruzado
• Avaliação: FP, QV, biomarcadores, adrenal
• Duração adequada
magnitude do efeito
• estatístico x valor clínico
Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos
Rau J. Respir Care 2005
Beclo
HFA
Beclo
CFC
Solução
Aerossol
extra-fino
BEC
E CIC
Pulmão 51%
Pulmão 4%
Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos
Rau J. Respir Care 2005
AD
AD + ESPAÇADOR
Espaçadores - disparar um jato de cada vez
é melhor do que vários jatos simultâneos
% deposição salbutamol
20%
17%
0%
-22%
-20%
-61%
-40%
-60%
-80%
1J
2J
5J
Barry PW. Eur Respir J 1994
Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivos
Rau J. Respir Care 2005
BEC
HFA
tradicional
Respimat
novo
Spiros
DEPOSIÇÃO PULMONAR – Inaladores de pó
Resistência
Deposição
Turbuhaler
Aerolizer
Diskus
alta
15- 35%
baixa
13- 28 %
baixa
10- 18%
Kohler D. Respir Med 2004
TURBUHALER
Aerossol gerado
de acordo com o
padrão de
respiração.
Everard M.
Respir Med 1997
Gravidade da obstrução interfere na
eficiência do dispositivo!
Dewar MH. Respir Med 1999
N = 110, Dpoc/asma. Vef1 0,7 (0,2) L
Pacientes muito graves
conseguem usar
PFI
TURBUHALER
mas não geram fluxo
> 60 l/min necessário para
deposição em dobro
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
> 27 l/m
> 39 l/m
> 59 l/m
Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy:
Evidence-Based Guidelines.
American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and
Immunology. Myrna B. Dolovich et al..CHEST 2005
2100 publicações de 1972 a 2001
394 estudos randomizados-controlados
254 tabulados
131 preenchiam critérios
59 avaliados
• condições de uso em laboratório
• dispositivos diferentes ou curva dose resposta
• condições de uso real
Com técnica de uso adequada não há diferenças
importantes entre os dispositivos inalatórios
Não foram incluídos novos IPÓ e AD-HFA
Adesão aos CTS inalatórios é baixa!
Dispositivo ideal segundo os pacientes
N = 169
Fácil de usar na crise
Fácil saber N doses restantes
83%
62%
Fácil de usar
Fácil de aprender a usar
61%
60%
Higiênico
58%
Confortável na boca
53%
Fácil de transportar
40%
Certeza que dose foi inalada
38%
Gosto agradável
35%
Recarregável
34%
Pequeno tamanho
20%
Serra-Batlles. J Aerossol Med 2002
Tipos de estudos usados
na comparação dos CTS inalatórios
• comparação de dose-resposta
• muito difícil – poucos estudos
• comparação de doses mínimas
• comparação de metade da dose
• estabelece a dose adequada e compara metade dose
• várias doses x dose única
• dose iguais
• não serve para estabelecer potência
• comparação de metade ou dobro da dose (1:2 ou 1:0,5)
Pedersen S. Allergy 1997
Dose efetiva mínima de CTS em asma moderada
Agertoft L, Pedersen S. JACI 1997; 99: 773- 80.
Crianças controladas com BUD nebuhaler 400 ou 800 g.
DC: BUD turbo x FLU disk. Reduzir dose cada 2 a 5 sem até piora
800
Dusual
Dmin
800
700
800
600
500
400
400
400
300
232
200
100
0
153
Budesonida N = 107
227
143
Fluticasona N = 109
Sintomas, Vef1, uso bd, cortisol urina, etc
EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS
Cochrane Database Syst Rev
Lasserson TJ. CD005309, 2006.
E8, N1260, qualidade razoável
Eq. dose
FLU 1:1 BEC HFA extra-fino
Não exclui possível diferença devido:
duração < 12 s, N e grande IC
EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS
Cochrane Database Syst Rev
Adams N. CD002310, 2007.
71 estudos, N = 14602, qualidade razoável
Eq. dose
FLU 1:2 BUD OU BEC
FLU com mais faringite
Dados limitados para comparação do eixo-adrenal
EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTS
Cochrane Database Syst Rev
Manning P. CD007031, 2008.
12 estudos, N = 7243, qualidade razoável
CIC na mesma dose é equivalente aos outros CTS
Na metade da dose os resultados mais inconsistentes
Evidência fraca - poucos e pequenos estudos
CIC menos candidíase oral
EQUIVALÊNCIA DE DOSES
PARA EFEITOS SISTÊMICOS
Atenção!
• delineamento – prospectivo, R, DC
• N adequado
• duração do estudo
• parâmetros usados na avaliação
• fatores de confusão
• ct oral, tabagismo, at.física, menopausa, gravidade doença
• adesão, genética, comorbidades, nutrição, hormônios ...
• adesão e duração de uso dos cts inalatórios
• comparação de dose entre os corticosteróides
• valor clínico das diferenças
Comparação do efeito sistêmico dos
corticosteróides inalatórios.
Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
N 155. 30  8 a. Vef1 79  7 %
Estudo DC, dose-resposta, 6 semanas
1 e 2a semana placebo
3a a 6a semanas dobrava a dose cti cada semana
CT administrado das 5 às 10 hs e das 21 às 23 hs
Dose emitida - DE
Fração partícula fina (< 4,7 m) – FPF
Dose de partícula fina (DPF) = DE x FPF
Comparação do efeito sistêmico dos
corticosteróides inalatórios.
Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
84
etiquetada
emitida
partícula fina
84
73
61
50
44
49
47
32
26
12
44
27
15
23
20
5,5
beclo ad
beclo esp bud turbo
flut ad
flut esp
flut diskh
Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.
Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
Área sob a curva - melhor modelo de estudo
Dose cumulativa 1x, 2x, 4x, 8 x
Ideal: randomizado e com washout (de quanto?)
Supressão eixo 10, 20, 30, 40 e 50%
Alça dose-resposta não foi possível para todos cti.
Cortisol plasmático cada 2 hs acurado (como cada 1 h)
Cortisol urina 12 ou 24 hs – CV elevado
Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.
Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
Dose que suprime 10% do eixo
600
500
etiquetada
partícula fina
548
445
400
300
268
200
100
97
85
0
beclo esp
bud turbo
111
58
flut esp
48
flut diskha
Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.
Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.
O estudo representa a primeira etapa de avaliação da
Dose
suprime eixo inalatórios
10%
etiqueta
eficácia dos
costicosteróides
baseado
nos
( 20
e 30%) IC elevado
efeitos
equisistêmicos
(supressão eixo) da
e não na doseespaçador
arbitrária(548
em microgramas.
Beclomestasona
µg)
1
Fluticasona
diskhaler em estendido para outros
0,81
Precisa
ser confirmado
cts e dispositivos.
Budesonida turbuhaler
0,48
Fluticasona espaçador (111 µg)
0,20
Crescimento
Comparação de doses dos CTS inalatórios
Benedicts FM. Arch Ped Adol 2001
FLU400 > BEC400 - 0,9 cm
Ferguson AC.J Pediatr 1999
BUD800 < FLU400 - 6,2mm
Allen D. JACI 2003 – Knemometry, 5 estudos
Osteoporose
Comparação dos CTS inalatórios
Tattersfild AE.
N 239
Thorax 2001; 56: 272
2a
Medici TC
Thorax 2002; 55: 375
Wang WQ.
JACI 1998; 101: 445
DOs:
BUD400/BEC500/Controle
+0,1%/-0,4/+0,4%
NS,relação dose
N 69 FLU400 e 750, BEC800 e 1500
1a
pQTC- sem aumento perda
óssea , 69% menopausa
N 38
BEC E BUD > 1,5 mg
18m
redução DOs
s/não tomou cálcio/etidronato
EQUIVALÊNCIA DE DOSES CTS
QUANTO AOS EFEITOS SISTÊMICOS
Raros com dose de cts baixa a média
Mais frequentes c/dose alta: FLU 750 ou BEC/BUD 1500
Eq. dose
FLU 1: 2 BEC ou BUD
EIXO ADRENAL(27 e), PELE (2 e), OSSOS (10 e) e
CRESCIMENTO (12 e)
Qualidade não bem definida, ver resultados com precaução
Lipworth BJ. Arch Intern Med 1999. Revisão sistematizada.
20. National Asthma Education and Prevention Program.
Guidelines for the diagnosis and management of asthma.
Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute,
National Institutes of Health; 1997.
Avaliable from http://www.nhlbi.nih.gov
EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES
NHLBI – EPR III – 2007
BAIXA
MODERADA
ALTA
Beclometasona HFA
Budesonida IPO
80 a 240
180 a 600
> 240 a 480
> 600 a 1200
> 480
> 1200
Fluticasona HFA
88 a 264
> 264 a 440
> 440
Fluticasona IPO
Mometasona IPO
100 a 300
200
> 300 a 500
400
> 500
> 400
ADO dose liberada
Algumas diferem do EPR II - 1997
Cita mais de 20 estudos:
Eq. dose
BEC HFA 1:2 BEC CFC
MOM IPO 1:2 BUD IPO
FLU 1:2 BUD
EQUIVALÊNCIA DE DOSE DOS CORTICOSTERÓIDES
GINA 2008
BAIXA
MODERADA
ALTA
Beclometasona
Budesonida
200 a 500
200 a 400
> 500 a 1000
> 400 a 800
> 1000 a 2000
> 800 a 1600
Fluticasona
100 a 250
> 250 a 500
> 500 a 1000
Ciclesonida
Mometasona
80 a 160
200 a 400
> 160 a 320
> 400 a 800
> 320 a 1280
> 800 a 1200
Cts inalados diferem em potência e biodisponibilidade
Têm curva de dose-resposta achatada
Poucos estudos confirmam a relevância clínica das diferenças
Doses máximas são arbitrárias – mas têm mais ef. adversos
Revisar cuidadosamente a equivalência de dose CFC x HFA
Julgamento clínico (vários parâmetros) - mais importante!
EQUIVALÊNCIA CORTICOSTERÓIDES - BTS 2008
1.
2.
3.
4.
Em geral - delineamento dos estudos não é bom
Estudo em sadios não podem ser extrapolados para asmáticos
Estudos abertos não devem ser descartados
Somente estudos com mais de uma dose de pelo menos
um dos cts devem ser considerados
BECLOMETASONA - HFA (qvar) 1:2 CFC
A
FLUTICASONA - HFA 1:1 CFC
BUDESONIDA 1:1 BECLOMETASONA
BUDESONIDA TURBUHALER - mais efetiva?
A
-
FLUTICASONA 1:2 BECLOMETASONA
-
CICLESONIDA - menos efeitos adversos
MOMETASONA 1:2 BUDESONIDA/BECLOMETASONA
-
X CNAP - 2009 - SBPT
EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS:
HÁ EVIDÊNCIAS FORTES?
SIM! para algumas comparações.
BEC HFA extra-fino 1: 2 BEC CFC
FLU 1: 2 (BUD 1:1 BEC)
Grande dificuldade - comparar dispositivos diferentes
FALTAM ESTUDOS DE BOA QUALIDADE:
• R, DC, várias doses CT, N e duração adequadas
• Amostra homogênea
• Eficiência e uso correto dos dispositivos
• Comparação de resultados – vários parâmetros
• Avaliação do valor clínico
Luiz F. F. Pereira. [email protected]