0,5mg/kg versus 1mg/kg de omeprazol endovenoso para a profilaxia do sangramento
gastrintestinal in crianças graves: um estudo randomizado
0,5 mg/kg versus 1 mg/kg of Intravenous Omeprazole for
the Prophylaxis of Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill
Children: A Randomized Study
Maria Jose Solana et al.
J Pediatr April,2013;162 (4):776-82 (Madrid
Espanha)
Apresentação: Dda. Mariana M. Alves; Dda. Lorrainy L. Rabelo; Ddo Luan Diego
Internato- ESCS Turma VIII/08
Docente: Dr. Paulo Roberto Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 18 de maio de 2013
• Pacientes criticamente enfermos têm risco aumentado de
hemorragia gastrointestinal, usualmente resultado de uma lesão
aguda da mucosa gastroduodenal (LAMG)
• Apesar da incidência de LAMG nesses pacientes ser baixa, sua
presença aumenta significativamente a morbidade e
mortalidade
• Embora o pH ácido não seja o único fator responsável pela
LAMG, sua alcalinização para níveis acima de 4 pode ajudar a
prevenir o sangramento gastrointestinal
• Omeprazol, um dos inibidores de bomba de próton (IBP) mais
utilizados nesse tipo de prevenção, tem se mostrado superior à
ranitidina em elevar o pH gástrico e manter a alcalinização nas
primeiras 24 horas
• Dose intravenosa mais efetiva ainda não está bem definida
O objetivo desse estudo foi comparar o efeito de 2 doses de
omeprazol intravenoso (OIV) sobre o pH gástrico e o
sangramento gastrointestinal, além de estudar seus efeitos
adversos em crianças criticamente enfermas. Além disso,
foram correlacionados os efeitos com os níveis plasmáticos
da droga.
• Ensaio clínico randomizado, duplo cego e prospectivo
• Pacientes entre 1 mês de vida e 14 anos de idade admitidos
na unidade de cuidados intensivos pediátricos (UTI PED)
durante um período de 18 meses
• Critérios de inclusão: necessidade de ventilação mecânica e
pelo menos dois fatores de risco para sangramento
gastrointestinal de acordo com o índice Zinner modificado para
crianças (Tabela I)
• Critérios de exclusão: pacientes que receberam antagonista de
receptor H2 antes da admissão na UTI PED, assim como os que
tinham sonda nasogástrica, ou os que se apresentavam com
sangramento gastrointestinal ativo.
• Inserida sonda nasogástrica multi-lúmen, com confirmação
radiológica da posição no estômago, e conectada a um monitor
• Este dispositivo tem a capacidade de mensurar o pH do esôfago e o
pH gástrico
• Randomização em dois grupos
• Grupo A: omeprazol IV; 0,5mg/kg a cada 12 horas
• Grupo B: omeprazol IV; 1 mg/kg a cada 12 horas
• 40mg em 100 ml de solução salina, infundida a cada 20 minutos por
meio de bomba de infusão.
• Pacientes receberam doses estabelecidas até alta da UTI PED
• Não foi feita nutrição enteral durante a monitorização do pH
gástrico ( primeiras 48 horas do estudo, conforme capacidade de
armazenamento dos dados pelo monitor)
O pH gástrico maior que 4 foi definido como alvo terapêutico de
acordo com estudos publicados previamente
• Sangramento gastrointestinal foi determinado de acordo com a
presença de sangue no aspirado gástrico, sendo classificado
qualitativamente como:
• Negativo: ausência de hemorragia macroscópica
• Médio: borra de café
• Moderado: pequeno volume de sangue vermelho vivo, sem repercussão
hemodinâmica ou hematológica
• Significativo: sangramento ativo contínuo e/ou melena com diminuição da
hemoglobina > 2g/dL ou na pressão sistólica > 20 mmHg
• Massivo: sangramento contínuo com repercussões hemodinâmicas ou
hematológicas que necessitaram de transfusões frequentes, mais de 2 vezes
em 24 horas.
• Os níveis plasmáticos foram determinados em 30 minutos, 2
horas e 6 horas após a primeira dose da droga, antes da
segunda dose com 12 horas e com 24 horas.
• SPSS 18.0
• A comparação entre a performance dos dois grupos foi feita
com o teste t e com o Mann-Whitney U.
• A comparação entre as variáveis qualitativas foi feita usando o
teste X² ou Fisher.
• A correlação entre os níveis plasmáticos de omeprazol e o pH
gástrico foram analisadas usando a correlação Spearman.
• Ddos dos pacientes e comparações entre os dois grupos estão
resumidos na Tabela II
• Foram incluídos 40 pacientes (25 meninos) entre 1 mês e 7 anos
• 20 pacientes receberam omeprazol com uma dose de 0,5
mg / kg a cada 12 horas
• 20 pacientes receberam uma dose de 1 mg / kg a cada12 horas.
• Foram 48 horas medição do pH
Foram realizadas um total de 180 medições de concentração de
omeprazol no plasma
• A medição do pH foi concluída em 35 pacientes, pois em 3 pacientes
não foi registrada corretamente e em 2 houve deslocamento da
SNG
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Foi atingido um pH gástrico> 4 em 57,8% do período de estudo
Apenas 37% dos pacientes apresentavam pH> 4, por mais de 70% do tempo
A percentagem de tempo com um valor de pH> 4, entre 24 e 48 horas (76%) foi significativamente
maior do que o observado nas primeiras 24 horas (47,8%;P = 0,001).
A média de pH gástrico nas primeiras 24 horas foi de 4,2 e aumentou para 5,5 nas segundas 24 horas
do estudo (P <0,001). Figura 1
Com a dose de 0,5 mg /kg o pH aumentou de 4,1 nas primeiras 24 horas para 4,9 nas
segundas 24 horas (P = 0,102), e com a dose 1mg / kg aumentou de 4,5 para 6,1 (P = .01)
A média do pH gástrico foi maior com 1mg/kg de omeprazol em relação ao 0.5mg/kg de omeprazol, porém sem
significância estatística
Os menores de 1 ano de idade mantiveram pH> 4 por mais tempo (65,8% do tempo) do que os pacientes com mais
de 1 ano(48%), P = 0,055.
Nas crianças com mediana de quatro anos (IQR 2-7) e peso mediano de 4,5 kg (IQR 4-7,3) o tempo de
permanência de pH>4 foi menor do que em menores de 1 ano
Nas crianças com mediana de 7 anos, foi menor ainda, não alcançando significância estatística.
• Não houve correlação entre o PRISM, PIM2 e Escores de gravidade
clínica PELOD ou a pontuação do índice Zinner do risco de
hemorragia gastrointestinal e a percentagem de tempo com um valor
de pH gástrico> 4.
• Não houve diferença estatisticamente significativa entre as duas
doses de omeprazol em relação à percentagem global de tempo
com um pH gástrico>4 (P = 0,186).
• Com ambas as doses, a percentagem de tempo com um pH gástrico>
4 foi significativamente maior no segundo 24 - período de uma hora
estudado
• A percentagem de tempo com um valor de pH gástrico> 4 durante
as segundas 24 horas, foi significativamente maior com 1 mg / kg do
que com 5 mg / kg (P = 0,036).
• Nenhum dos pacientes teve hemorragia gastrointestinal
clinicamente significante
• No entanto, 57% apresentavam sinais de leve sangramento
gastrointestinal (borra de café no aspirado gástrico)
sem diferenças entre os dois grupos.
• Não houve efeitos adversos detectados em nenhum dos grupos.
• Infecções do trato respiratório foram detectados
em 25% dos pacientes (10/40).
• Não houve diferenças entre os dois grupos em relação à
incidência de infecção do trato respiratório
• Quatro pacientes (dois em cada grupo) desenvolveram
infecção gastrointestinal por Clostridium difficile, que se
apresentou como febre e diarréia.
(Tabela II)
• Três pacientes (7,5%) morreram, um paciente no grupo de
1mg/kg e 2 no de 0,5 mg/kg
• As causas de morte foram falência de múltiplos órgãos,
hipertensão pulmonar e hemoptise maciça.
• Nenhuma das mortes foi relacionada com a administração de
omeprazol.
(veja a Figura 2)
• Houve um rápido aumento na concentração plasmática de Omeprazol (30
minutos) com ambas doses, com uma diminuição progressiva subseqüente (P
= 0,001 para ambos os grupos).
• Os níveis de plasmáticos com 1 mg / kg foram significativamente maiores do
que os obtidos com a 0,5 mg / kg de dose (P = 0,001).
• As diferenças eram maiores entre 30 minutos e 2 horas, e depois reduzida
progressivamente ao longo tempo.
• Houve uma correlação:
• moderada entre o percentual de tempo com um valor de pH
gástrico> 4 e os níveis de omeprazol a 2 horas (r = 0,344, r2 =
0,118, P = 0,05);
• em 6 horas e entre 6 e 12 h foi moderada a correlação (r = 0,397,
r2 = 0,157, P = 0,03);
• Não houve correlação entre os níveis de omeprazol 12, 24, ou 48
horas e os pH gástricos.
•Variação do nível plasmático do omeprazol. Comparação das doses.
• Pacientes sob ventilação mecânica são candidatos a receber a
profilaxia por maior risco de sangramento gastrointestinal.
• Outros riscos incluem sepse, distúrbios da coagulação,
traumatismos cranianos, cirurgias e insuficiência hepática e
renal.
• Estudos com pacientes criticamente doentes demonstraram
maior beneficio dos inibidores de bomba de prótons
comparado aos inibidores H2.
• Pacientes críticos podem apresentar dificuldades de absorção
do medicamento, por isso a administração endovenosa mostrouse superior devido elevação rápida dos níveis séricos.
• Neste estudo verificou-se que a dose 1mg/kg obteve maior
aumento do pH gástrico (>4) do que a dose 0,5mg/kg, dados
semelhantes a relatos em trabalhos realizados em adultos.
• Crianças menores mantiveram maior tempo com o pH > 4,
provavelmente devido menor produção gástrica fisiológica,
menor concentração de albumina e baixa atividade da enzima
CYP2C19, que metaboliza a droga.
• Este estudo não foi capaz de comparar a eficácia das duas
dosagens pois não houve sangramento intestinal nos grupos
estudados.
• A vida média plasmática do omeprazol é curta (60 minutos).
Mas no entanto a inibição da secreção gástrica pode persistir
por mais de 36 horas
• Não foi observada correlação entre níveis de omeprazol e pH
gástrico
• Não se verificaram efeitos diretos adversos tóxicos com as
duas doses estudadas (rápida excreção omeprazol; não ocorre
a cúmulo da droga)
• Neste estudo os pacientes desenvolveram infecção do tratato
respiratório em 255, incidência consideravelmente superior a
observada em outros estudos
• Os pacientes deste estudo foram pacientes graves e com
considerável tempo de ventilação mecânica, fatores que podem
estar relacionados a maior infecção do que ao omeprazol
propriamente dito
• Há estudos que relatam maior incidência de início de
pneumonia com o uso de omeprazol (42, 43)
• São necessários mais estudos para avaliar a relação de
infecção nosocomial com o omeprazol
• As limitações deste estudos foram o número reduzido de
pacientes e a curta análise do período de ação do omeprazol
(apenas até 48hs)
•
• Nenhuma das duas doses de omeprazol alcançou adequada
alcalinização do pH gástrico nas crianças criticamente doentes
nas primeiras 24 horas após a admissão na UTI Ped.
No entanto, entre 24-48 horas, a dose de 1mg/kg de
omeprazol endovenoso cada 12 horas manteve o pH
gástrico maior do que 4 por maior percentagem de tempo
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
Associação de ranitidina com infecções, enterocolite necrosante e desfecho
fatal em recém-nascidos
Autor(es): Gianluca Terrin, Annalisa Passariello et al. Apresentação: André
Afonso Coelho, Marcella Beatriz Guimarães Verolla, Paulo R. Margotto
Infecções são causas comuns de morbidade e mortalidade em crianças
prematuras. O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune
contra elas. Tratamentos com inibidores de produção de secreção ácida leva
a uma insuficiência da eliminação de vários patógenos ingeridos.
Há evidência de aumento de risco de infecções e enterocolite necrosante
(NEC) em tratamentos com inibidores de bomba de prótons e bloqueadores
de receptor H-2.
Os inibidores de secreção gástrica não são aprovados pelo Food and Drug
Administration(FDA) dos Estados Unidos para uso em neonatologia, porém
são prescritos baseando-se em benefícios e segurança que populações mais
velhas tem com seu uso.
Ranitidine is associated with infections, necrotizing enterocolitis, and fatal outcome
in newborns.
Terrin G, Passariello A, De Curtis M, Manguso F, Salvia G, Lega L, Messina F,
Paludetto R, Canani RB.
Artigo Integral!
Pediatrics. 2012 Jan;129(1):e40-5
• RN tratados com ranitidina tiveram mais infecções (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P <
0,001)
Enterocolite necrosante foi mais frequente-9,8%- (OR 6.6; IC a 95%: 1.7–25.0)
em RN tratados com ranitidina do que nos controles (1.6%). Não houve
associação de enterocolite necrosante com a dosagem e a duração da
ranitidina.
12 pacientes foram a óbito durante o estudo, sendo que a taxa de
mortalidade foi maior nos RN que receberam ranitidina (9.9% vs 1.6%, P
=0.003): 6 vezes maior!
A hospitalização foi significativamente mais longa nos expostos a
ranitidina (52 dias-intervalo interquartil de 43 versus 36 dias –intervalo
interquartil de 22 ( P<0.001)
•
•
O que sabemos sobre este assunto: o uso de inibidores da secreção ácida continua aumentando, apesar de
ainda não ter sido liberado para uso em recém-nascidos. As drogas que suprimem a secreção gástrica
poderiam facilitar o início de infecções em adultos e crianças. A A evidência da eficácia é fraca em recémnascidos, particularmente nos pré-termos
O que este estudo adiciona: este é o primeiros estudo prospectivo que demonstra uma associação entre o
uso de ranitidina e infecções, enterocolite necrosante e evolução fatal nos recém-nascidos de muito
baixo peso. Tome bastante cuidado ao usar ranitidina nos recém-nascidos.
OBRIGADO!
Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Luan Diego, Lorrainy L. Rabelo, Mariana Alves