Patentes produtos quimico-farmaceuticas
registadas
1990
1980
1970
1960
1950
1940
1930
1920
100000
90000
80000
70000
60000
50000
40000
30000
20000
10000
0
1910
Reckie & Weber (adaptado)
Michael A. Friedman JAMA. 1999;281:1728-1734
DOENÇA IATROGÉNICA
EPIDEMIOLOGIA
- Ocorre em 6-15% dos doentes internados em UCI
- Causa de morte em 0.3%
- Causa de internamento hospitalar 3-5%
- Causa de consulta 2-3%
- Responsável por 15% dos dias de internamento
DOENÇA IATROGÉNICA
Exemplos históricos
- Anos 30 (EUA) – dietilenoglicol como solvente de
xarope de sulfanilamida – 100 mortes
- 1960/62 – Talidomida (focomélia)
- 1973 (Japão/austrália) – Clioquinol (neuropatia
mielo-óptica subaguda)
- 1978 – Practolol (síndroma mucocutânea)
- 1982 – Benoxaprofeno (síndroma hepato-renal)
REACÇÃO ADVERSA a MEDICAMENTOS
ADRs – Adverse Drug Reaction
 Reacção a um medicamento nociva e
inesperada e que ocorre com a dose
habitualmente utilizada no Homem para
profilaxia, diagnóstico, tratamento ou
modificação de uma função fisiológica
(CE-OMS)
Incidence of adverse drug reactions in the USA
Number of
studies
Patients
studied
Incidence of ADR (95%
CI)
Estimated number (thousands, with
95% CI)
ADRs in patients while in hospital
Serio
us
12
22,500
2.1 (1.9 to 2.3)
702 (635 to 770)
Fatal
10
28,900
0.19 (0.13 to 0.26)
63 (41 to 85)
ADRs in patients admitted to hospital
Serio
us
21
28,000
4.7 (3.1 to 6.2)
1547 (1033 to 2060)
Fatal
6
17,800
0.13 (0.04 to 0.21)
43 (15 to 71)
Overall ADR incidence
Serio
us
33
50,500
6.7 (5.2 to 8.2)
2216 (1721 to 2711)
Fatal
16
46,600
0.32 (0.23 to 0.41)
106 (76 to 137)
Overall it was estimated that some 2.2 million serious ADRs would have occurred in 1994, with 106,000 of them fatal.
J Lazarou, BM Pomeranz, PN Corey.
Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients:
A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998 279: 1200-5
Causas de morte nos EUA (JAMA 2000)
1- Cardiacas
2- Cancro
3- AVC
4- Reacções adversas medicamentos
5- Pulmonares
Medicamentos retirados do mercado por RAM
1974-93
- Espanha - 16
- UK - 20
- 3-4% dos medicamentos aprovados no mesmo período
- AINE - 16
- Vasodilatadores - 4
EFEITOS TIPO B
- Hepaticas
- Hematológicos
- Antidepressivos – 3
- Cardíacos
- Outros - 13
- Cutâneos
ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS
PERÍODO PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO
FASE
Características
Objectivos
I
5- 10 Voluntários
sãos
Voluntários sãos
Estudos farmacocinéticos
II
50- 200 doentes
seleccionados
Ensaios farmacodinâmicos
Caracterização dose-resposta
III
< 1000 doentes,
inc. grupos específicos (IR, IH)
Ensaios comparativos,
controlados, aleatorizados
Eficácia e segurança
ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS
PERÍODO PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
FASE
IV
Características
Diversos figurinos
Objectivos
Diverso tipo de doentes
Expansão, novas indicações
Farmacovigilância
Michael A. Friedman JAMA. 1999;281:1728-1734
FARMACOVIGILÂNCIA
Conceito
 “Detecção, registo e avaliação das
reacções adversas, para determinar a
incidência, gravidade e relação causal ...
... com o objectivo da sua prevenção*.
(*OMS-1966)
ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS
Diferenças entre pré e pós comercialização
Pré-comercialização
Pós-comercialização
Nº de doentes
Algumas centenas
> Dezenas de milhar
Duração
Dias, semanas
Dias a anos
População
Muito seleccionada
Toda a população de
doentes
Outros tratamentos
Geralmente evitados
Frequente
Dose
Geralmente fixa
Geralmente variável
Condições
Seguimento rigoroso
(melhor informação)
Seguimento menos rigoroso
(doente menos informado)
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
PATOGENIA
 TIPO A – (augmented) (~80%) – resulta
de um efeito farmacológico exagerado
- Hipoglicemia da insulina; bradicardia beta-bloq; hemorragia AAS
TIPO B – (bizarre) (~20%) – resposta
inesperada e totalmente aberrante
- Anafilaxia PN; necrose hepática halotano; S. Lyell piroxicam
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
PATOGENIA
 TIPO C – (chronic) (<1%) – durante exposição
prolongada
- Cushing da prednisolona; discinésia das fenotiazinas,
TIPO D – (delayed) (<1%) – muito após exposição
- Neoplasias após agentes alquilantes, malforações craniofaciais em
filhos de mães expostas ao isotretinoina
TIPO E – (End-of treatment) (<1%) – imediatamente após suspensão
- Privação após paroxetina; Addison pós corticoterapia; HT apos
beta-bloq ou clonidina
FACTORES DE RISCO DE R.A.M.
-Consequência inevitável de uso de medicamentos
cada vez mais potentes
-Risco de RAM aceitável se doença grave; inaceitável o uso
de medicamento potencialmente tóxico em doença trivial
-Polipragmasia facilita a ocorrência de RAMs
-O clínico deve ser instruído a:
reconhecer a presença de RAM
alertar o doente para o risco da sua ocorrência
notificar perante suspeita de RAM grave
FACTORES DE RISCO DE R.A.M.
Incidência de RAM em doentes hospitalizados
relativamente ao número de medicamentos prescritos
Numero de m edicamentos prescritos
Numero
doentes
0-5
6-10
11-15
16-20
4009
3861
1713
641
10%
28%
54%
% RAM 4%
May et al (1977)
FACTORES DE RISCO DE R.A.M.
-Resultado de interacção complexa entre:
Medicamento
Doente
RAM
Condição patofisiológica
Factores extrínsecos
FACTORES DE RISCO DE R.A.M.
-Resultado de interacção complexa entre:
Doente
Medicamento
RAM
Formulação
Dose
Factores extrínsecos
Condição patofisiológica
Caracerísticas
Fisicoquímicas
e farmacocinéticas
Via de administração
FACTORES DE RISCO DE R.A.M.
-Resultado de interacção complexa entre:
Doente
Medicamento
Administração de
outros medicamentos
RAM
Factores extrínsecos
Condição patofisiológica
Alcool
Poluentes, fumo
FACTORES DE RISCO DE R.A.M.
-Resultado de interacção complexa entre:
Doente
Doença associada
Medicamento
RAM
Factores extrínsecos
Predisp. genética
D. alérgica
D. intercorrente
Condição patofisiológica
FACTORES DE RISCO DE R.A.M.
-Resultado de interacção complexa entre:
Idade
Sexo
Doente
Medicamento
Má nutrição
Gravidez
RAM
Factores extrínsecos
Condição patofisiológica
DOENÇA IATROGÉNICA
FACTORES PREDISPONENTES
1-Quantidade do medicamento
2-Idade (crianças, idosos)
3-Doenças subjacentes
4-Sexo e gravidez
6-Susceptibilidade “alérgica”
6-Polipragmasia
7-Factores étnicos
FACTORES DE RISCO DE R.A.M.
ETIOLOGIA DAS DAS R.A.M.
1-Anormalidades na resposta do doente
2-Anormalidades subjacentes
3-Anormalidades na administração
4-Sindromes de “privação”
5-Interacções farmacológicas
6-Reacções do sujeito passivo
MÉTODOS DE ESTUDO DE EFEITOS ADVERSOS
- Notificações espontâneas
- Vigilância intensiva em meio hospitalar
- Análise de tendências de morbi-mortalidade
- Estudos prospectivos de “cohortes”
- Estudos retrospectivos comparativos
(“case-control”)
- Ensaios clínicos controlados e aleatoriados
MÉTODOS DE ESTUDO DE EFEITOS ADVERSOS
- Notificações espontâneas
Simples
Subestima incidência
Raramente relatados efeitos novos
Base em impressões , não em causa-efeito
Necessário conjugar nº ocorrencias/nº
prescrições
Dicionário de RAM
• “Ficha
• Amarela”
TRATAMENTO DA INFORMAÇÃO EM FARMACOVIGILÂNCIA
- Registo
- Validação
- Imputabilidade
- Explicação
- Acção / Banco de dados
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
IMPUTABILIDADE CAUSAL – Critérios operacionais
 Sequência temporal
 Reacção já conhecida
 Desaparece com interrupção
 Recidiva após re-introdução
 Explicada (ou não) pela
doença ou outra terapêutica
 Reacção ainda não descrita
Karch & Lasagna
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
IMPUTABILIDADE CAUSAL
- DEFINITIVO
- PROVÁVEL
- POSSÍVEL
- IMPROVÁVEL
- INCLASSIFICÁVEL
Karch & Lasagna
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
IMPUTABILIDADE CAUSAL
- DEFINITIVO
Sequência temporal
Reacção típica
Desaparece com interrupção
Recidiva após re-introdução
Não explicada pela doença ou
outra terapêutica
Karch & Lasagna
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
IMPUTABILIDADE CAUSAL
- PROVÁVEL
Sequência temporal
Reacção típica
Desaparece com interrupção
Não explicada pela doença ou
outra terapêutica
Karch & Lasagna
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
IMPUTABILIDADE CAUSAL
- - POSSÍVEL
Sequência temporal
Reacção típica
Desaparece com interrupção
Não se pode excluir que resulte
da doença de base
Karch & Lasagna
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
IMPUTABILIDADE CAUSAL
 - INCLASSIFICÁVEL
Não há dados suficientes ou
são contraditórios
Não é posível estabelecer
imputabilidade.
Karch & Lasagna
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
IMPUTABILIDADE CAUSAL
 - IMPROVÁVEL
A relação no tempo torna-o
improvável
Efeito não descrito
Relação causa efeito mal
definida
Karch & Lasagna
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
Dificuldades no diagnóstico
 Reacção frequente com o medicamento, mas
rara espontaneamente*
 Reacção rara, quer com medicamentos, quer
espontaneamente**
 Reacção frequente, quer com medicamentos,
quer espontaneamente**
 Medicamento apenas eleva ligeiramente a
incidência de situação espontânea frequente***
*Detectável antes comercialização; ** Detectável após comercialização;
*** Raramente detectada
Pecado maior do farmacovigilante
perante
determinada manifestação mórbida
Esquecer que pode tratar-se de uma RAM!
-Atribui a causa à doença subjacente
-Atribui a causa a uma nova doença
-Não inquere sobre a medicação em curso
-Esquece que a doença subjacente aumenta
o risco de RAM
RAM
O QUE NOTIFICAR?
- MEDICAMENTOS COM > 2 ANOS DE
COMERCIALIZAÇÃO
Efeitos NOVOS (não descritos)
- MEDICAMENTOS COM <= 2 ANOS DE
COMERCIALIZAÇÃO
TODOS os efeitos
- PARA AMBOS OS CASOS
TODOS os efeitos GRAVES (descritos ou não)
EFEITOS ADVERSOS GRAVES
Os que provocam
- A morte
- Perigo de vida
- Incapacidade significativa
- Hospitalização
- Prolongamento de hospitalização prévia