Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
Analgésicos-antiinflamatórios
não-esteróides
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
CLASSIFICAÇÃO DOS
FAINEs, DAINEs OU NSAIDs
Derivados do p-aminofenol
acetanilida, fenacetina, paracetamol
(acetaminofeno)
Salicilatos
ácido salicílico, ácido acetilsalicílico,
salicilamida, diflunisal
Ácidos antranílicos
ácido mefenâmico
Oxicans
piroxicam, meloxicam, tenoxicam
Pirazolidinadionas
fenilbutazona, dipirona (metamizol)
Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos
indometacina, sulindaco, tolmetina,
diclofenaco, etodolaco
Sulidas
nimesulida
Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos
ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno,
naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco
Coxibes
celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe,
valdecoxibe
PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
cascas do tronco
Salix sp.
(salgueiro, chorão)
Salicilina
(um glicosídeo do álcool
salicílico)
OH
OH
O
O
HO
HO
OH
hidrólise
HO
HO
HO
oxidação
HO
O
ácido salicílico
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)
Farmacologia/UFAL
FAINEs DO TIPO SALICILATOS
ANTI-INFLAMATÓRIOS
Relações estrutura-atividade
- ânion salicilato: porção ativa
- ácido carboxílico: efeitos colaterais
- substituição ácido por amida: mantém analgesia, elimina ação anti-inflamatória
- substituição da carboxila ou OH: afeta potência e toxicidade
-OH para posição –p ou –m: derivados inativos
-substituição por halogênios no anel aromático: aumenta potência e toxicidade
-substituição na posição 5 por anel aromático: aumenta atividade antiinflamatória
-sais de ácido salicílico: diminuem distúrbios TGI
O
O
OH
OH
O
OH
F
O
O
OH
NH2
F
OH
OH
O
ácido salicílico
ácido acetilsalicílico
salicilamida
diflunisal
VERLI, H. (UFRGS)
Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos
O
O
F
O
OH
OH
O
N
N
H
O
HO
S
Cl
O
indometacina
Cl
etodolaco
sulindaco
H
N
Cl
diclofenaco
O
N
OH
O
O
HO
tolmetina
O
Ácidos aril- e heteroaril-propiônicos
O
O
O
O
O
OH
HO
ibuprofeno
fenoprofeno
OH
cetoprofeno
O
O
OH
O
naproxeno
N
O
F
HO
flurbiprofeno
O
OH
cetorolaco
FAINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE
-centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico
do ácido araquidônico)
-derivados éster e amida  pró-fármacos
indometacina
-distância entre centro de acidez e anel aromático
ou heteroaromático   distância  atividade
-sistema aromático  relação com duplas em 5 e 8
no ácido araquidônico
-metila separando centro ácido do anel tende
a  atividade anti-inflamatória: profenos
ibuprofeno
-2ª área lipofílica não-coplanar ao anel aromático:
 atividade (dupla em 11 do ácido araquidônico)
COMPARAÇÃO DE PADRÃO ESTRUTURAL
ENTRE ÁCIDOS ARIL-ALCANÓICOS E HETEROARIL-ALCANÓICOS
VERLI, H. (UFRGS)
FAINEs DO TIPO N-ARIL-ANTRANÍLICO
VERLI, H. (UFRGS)
METABOLISMO DA
INDOMETACINA
glicuronidação
desalquilação
hidrólise
hidrólise
glicuronidação
METABOLISMO DO
DICLOFENACO
(oxidações)
METABOLISMO DO IBUPROFENO
O
HO
OXIDAÇÕES
CLASSE DOS OXICANS
BIOISOSTERISMO
OH
S
O
OH
O
N
O
piroxicam
N
H
N
S
O
S
O
N
N
H
O
meloxicam
ACIDEZ: ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADA
POR RESSONÂNCIA
N
METABOLISMO DO PARACETAMOL A AGENTE HEPATOTÓXICO
Qual o papel
do antídoto
N-acetilcisteína?
LOCALIZAÇÃO E PAPÉIS DIFERENCIADOS DE COX-1 E COX-2
VERLI, H. (UFRGS)
MECANISMO GERAL DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
MECANISMO QUÍMICO DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
O
O
OH
OH
H
H
O
..
:
O
-
O
:O
..
..
- :O
..
serina 530
(livre)
CH3
COX
O
+
serina 530
CH3
COX
O
OH
OH
O
O
CH3
COX
serina 530
(acetilada)
Sítio ativo bloqueado:
interrupção da síntese de
prostaglandinas
INIBIÇÃO
IRREVERSÍVEL
COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS ATIVOS
DE COX-1 E COX-2
COMPARAÇÃO DE SÍTIO ATIVO DE
COX-1 E COX-2
A view of the “side pocket” found at the side of the COX-2
active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 is shown
in blue, bound in the active site. Protein residues are
shown as van der Waals spheres; valine 434 and valine
523 are shown in pink. In COX-1, both these residues are
isoleucines; the additional bulk contributed by the two extra
methyl groups is sufficient to close down this small alcove
so that no side pocket is found in COX-1.
COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2