DANIELA SPÍNOLA ANTUNES INOCÊNCIO
LICOPENO E PREVENÇÃO DE CÂNCER
Belo Horizonte – MG
2011
DANIELA SPÍNOLA ANTUNES INOCÊNCIO
LICOPENO E PREVENÇÃO DE CÂNCER
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao Ganep
Nutrição Humana, como parte das exigências para obtenção
do título de especialista em Nutrição Clínica.
Orientador: Prof. Dr. Dan Linetzky Waitzberg
Belo Horizonte – MG
2011
RESUMO
Objetivando descrever os principais mecanismos empregados pelo licopeno para
justificar seu efeito na prevenção do câncer, realizou-se uma revisão bibliográfica a partir de
bases de dados da área de nutrição e ciência e tecnologia de alimentos. Os artigos apontaram
que o licopeno possui importante atuação na prevenção e proteção contra danos oxidativos
causados aos sistemas biológicos, que são reconhecidos como as principais bases etiológicas
dos diversos tipos de câncer. Além de ser um agente quimioprotetor, o licopeno pode também
atuar diminuindo a velocidade da evolução de quadros oncológicos já estabelecidos. A
obtenção do licopeno pelo organismo humano deve acontecer através da ingestão dietética de
alimentos ricos neste composto. Porém, para que o organismo seja beneficiado com os efeitos
preventivos do licopeno, é necessário observar as condições que favorecem sua
biodisponibilidade. Diversos mecanismos de ação são propostos para explicar a ação do
licopeno na prevenção do câncer, com destaque para sua atividade antioxidante e
interferências no ciclo de crescimento da célula tumoral. Ainda que não seja considerado um
nutriente essencial, algumas recomendações sobre o consumo de licopeno são feitas e sugerese que o mesmo esteja inserido na alimentação cotidiana, uma vez que já consolidados seus
efeitos funcionais sobre a saúde humana.
Palavras-chave: Licopeno. Quimioprevenção. Alimentação.
ABSTRACT
Aiming to describe the main mechanisms employed by the lycopene to justify its
effect on cancer prevention, there was a review from the databases of the field of nutrition and
food science and technology. The articles showed that lycopene plays an important role in
prevention and protection against oxidative damage to biological systems, which are
recognized as major etiological bases of various types of cancer. Besides being a
chemoprotective agent, lycopene may also act by slowing the development of frameworks
already established cancer. The attainment of lycopene by the human organism should happen
through the dietary intake of foods rich in this compound. However, for the organism to be
benefited from the preventive effects of lycopene, it is necessary to observe the conditions
that favor their bioavailability. Several mechanisms of action are proposed to explain the
effect of lycopene in cancer prevention, focused on its antioxidant activity and interference in
the growth cycle of the tumor cell. Although not considered an essential nutrient, some
recommendations on the consumption of lycopene are made and it is suggested that the same
is inserted in the daily diet, as it has consolidated its functional effects on human health.
Key-words: Lycopene. Chemoprevention. Alimentation.
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 05
2
OBJETIVOS ................................................................................................................. 06
2.1
Objetivo geral ................................................................................................................ 06
2.2
Objetivos específicos ..................................................................................................... 06
3
METODOLOGIA ......................................................................................................... 07
4
REFERENCIAL TEÓRICO ........................................................................................ 08
4.1 Licopeno: definições e propriedades estruturais ....................................................... 08
4.2 Fontes dietéticas de licopeno ........................................................................................ 09
4.3
Metabolismo e biodisponibilidade................................................................................ 10
4.4
Licopeno e prevenção do câncer................................................................................... 12
4.5 Mecanismos de ação quimioprotetores ........................................................................ 13
4.5.1 Atividade antioxidante .................................................................................................. 13
4.5.2 Estímulo a elementos de resposta antioxidante .......................................................... 14
4.5.3 Indução da apoptose ...................................................................................................... 15
4.5.4 Interferências no ciclo celular e metástase .................................................................. 15
4.5.5 Fatores de crescimento celular .................................................................................... 15
4.5.6 Aumento das junções GAP ........................................................................................... 17
4.6 Evidências clínicas da quimioproteção do licopeno ................................................... 17
4.7
Dosagem terapêutica de licopeno ................................................................................. 18
5
CONCLUSÃO................................................................................................................ 19
REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 20
5
1 INTRODUÇÃO
É bastante discutida e evidenciada no meio científico a associação existente entre o
estilo alimentar de uma população e a prevenção de doenças crônicas. Com base em estudos
in vitro, clínicos e epidemiológicos, orientações dietéticas são elaboradas e sugeridas para que
através da alimentação seja possível prevenir a ocorrência de patologias crônicas não
transmissíveis (Omoni e Aluko, 2005; Rao e Ali, 2007; Edrman Jr. et al., 2009).
Observa-se, portanto, que a principal recomendação para prevenção de doenças
crônicas baseia-se no incentivo ao aumento do consumo de frutas e vegetais. Neste contexto,
nos últimos 50 anos os alimentos ricos em licopeno têm atraído a atenção da comunidade
científica, visto que exibem propriedades bioquímicas e farmacológicas capazes de prevenir
e/ou atenuar diversas doenças (Moritz e Tramonte, 2006; Dillingham e Rao, 2009).
O licopeno é um dos mais de 600 elementos integrantes do grupo dos carotenóides,
destacando-se por sua expressiva atividade antioxidante. É encontrado em alimentos de
origem vegetal, sendo uma molécula lipossolúvel, com estrutura simétrica e acíclica, além de
apresentar ligações duplas que promovem seu efeito antioxidante (Breemen e Pajkovic, 2008;
Mein et al., 2008).
Como o organismo humano não é capaz de sintetizar o licopeno, é necessário adquirilo pela dieta, particularmente pelo consumo de alimentos de coloração vermelho-alaranjada,
como: tomates e derivados, goiaba vermelha, pitanga e melancia. Porém, as características
edafoclimáticas do local em que o vegetal foi cultivado, bem como seu processamento
doméstico
e/ou
industrial
são
condições
que
interferem
significativamente
na
biodisponibilidade do licopeno, devendo ser avaliadas para que o organismo usufrua dos
efeitos funcionais deste composto bioativo (Edrman Jr. 2005; Moritz e Tramonte, 2006; Rao e
Ali, 2007).
Ainda que o licopeno não seja classificado pelos órgãos de saúde como um nutriente
essencial, o fato do seu consumo estar relacionado à prevenção e/ou retardamento de doenças
crônicas, especialmente do câncer, favorecem investimentos em estudos científicos para
explicar seu mecanismo de ação quimioprotetor (Rao e Rao, 2007; Breemen e Pajkovic, 2008;
Devaraj et al., 2008).
Nesta perspectiva, será apresentada neste trabalho uma revisão bibliográfica com as
principais considerações sobre a aquisição e metabolização do licopeno, destacando seus
mecanismos de ação relacionados aos efeitos quimioprotetores discutidos na literatura.
6
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
Realizar uma pesquisa bibliográfica abordando os principais aspectos relacionados ao
potencial anticarcinogênico do carotenóide licopeno.
2.2 Objetivos específicos
Abordar as peculiaridades da estrutura química do licopeno, incluindo os fatores que
promovem sua ação anticarcinogênica;
Levantar as principais fontes dietéticas de licopeno, assim como os fatores que
condicionam sua concentração nos alimentos;
Discutir o metabolismo do licopeno no organismo humano, bem como sua
biodisponibilidade, elencando as condições que comprometem seu aproveitamento e
àquelas que favorecem sua utilização;
Descrever os mecanismos de ação desenvolvidos pelo licopeno que promovem a
prevenção de doenças crônicas não transmissíveis, em particular, o câncer;
Apresentar estudos clínicos que endossam a atuação do licopeno na prevenção de
diversos tipos de cânceres;
Relatar
a
ingestão
recomendada
de
licopeno
quimioprotetores associados ao seu consumo.
para
obtenção
dos
efeitos
7
3 METODOLOGIA
Este trabalho emprega como metodologia de pesquisa a revisão bibliográfica, que
consiste em uma técnica de levantamento de informações sobre um determinado tema, com o
intuito de detectar seus pontos de consenso e de divergência.
Para tanto, foi realizada uma revisão bibliográfica das publicações científicas nas áreas
“saúde” e “ciência e tecnologia de alimentos”, empregando as bases de dados: “Highwire
Press’, “Science Direct”, “Annual Reviews” e “Scielo”. Nestas bases, pesquisaram-se
trabalhos de língua portuguesa e inglesa, publicados entre os anos de 2004 e 2011. Foram
empregados na busca os termos descritores: “lycopene”, “cancer” e “chemoprevention”,
usados isoladamente ou em combinação de pesquisa.
Dos resultados gerados pela busca, empregaram-se apenas os artigos científicos em
razão de sua maior circulação no meio científico e acadêmico. Os artigos foram avaliados
dentro da temática sugerida, sendo realizada inicialmente uma leitura flutuante de todo
acervo, para assim selecionar as publicações mais relevantes dentro do tema proposto,
limitando-as ao número máximo de referências previamente permitidas para elaboração deste
trabalho.
8
4 REFERENCIAL TEÓRICO
4.1 Licopeno: definições e propriedades estruturais
O licopeno é um membro da família dos carotenóides, sendo um fitoquímico
lipossolúvel sem atividade de pró-vitamina A, sintetizado por diversos vegetais e
microrganismos, não sendo, porém produzido pelo organismo humano. Este composto figura
como um dos 600 pigmentos carotenóides encontrados na natureza e um dos 25 observados
em tecidos e plasma humanos (Rao e Rao, 2007; Silva et al., 2009).
A estrutura química do licopeno é caracteristicamente simétrica e acíclica, formada
somente por átomos de carbono e hidrogênio (C40H56), apresentando 11 ligações duplas
conjugadas e 2 ligações não conjugadas. As duas ligações não conjugadas, além de
conferirem ao licopeno elevada reatividade química, ainda constituem o cromóforo
responsável por sua capacidade de absorção de luz na região visível, que confere aos vegetais
em que está presente coloração vermelho-alaranjada (Moritz e Tramonte, 2006; Silva et al.,
2009).
A presença de duplas ligações na estrutura do licopeno permite a ocorrência de
isomeria geométrica, podendo existir nas formas “cis” ou “trans” (Figura 1). Na natureza,
predomina a existência do licopeno na forma trans, que é termicamente mais estável e
representa cerca de 94-96% do licopeno presente nos alimentos vegetais (Edrman Jr., 2005;
Xianquan et al., 2005).
Figura 1 Estrutura dos isômeros cis e trans do licopeno. Fonte: Silva et al. (2009)
9
Peculiaridades observadas na estrutura química do licopeno conferem a este composto
uma apreciável atividade antioxidante, sendo por este motivo considerado o carotenóide com
a maior capacidade de sequestro do oxigênio singlete (Shami e Moreira, 2004). Omoni e
Aluko (2005) relatam que o licopeno possui capacidade antioxidante duas vezes maior que o
β-caroteno e cerca de dez vezes superior à capacidade demonstrada pelo α-tocoferol, estando
esta superioridade possivelmente relacionada às duplas ligações de sua estrutura.
4.2 Fontes dietéticas de licopeno
Como o organismo humano não é capaz de promover a síntese de carotenóides, a
obtenção do licopeno dá-se por meio da ingestão dietética. Ao contrário de outros
carotenóides, o licopeno está presente em uma lista restrita de alimentos vegetais que
apresentam coloração vermelho-alaranjada, como tomate e seus derivados, pitanga, mamão,
goiaba vermelha e melancia. Estima-se que aproximadamente 80% da ingestão dietética de
licopeno derivem do consumo de tomates e seus derivados, valor que representa cerca de 30%
do consumo diário de carotenóides (Porrini e Riso, 2005; Omoni e Aluko, 2005; Kun et al.,
2006; Moritz e Tramonte, 2006; Rao e Ali, 2007).
Na Tabela 1 é possível notar os teores de licopeno em alguns alimentos considerados
suas principais fontes alimentares.
Tabela 1 Conteúdo de licopeno de alguns alimentos vegetais
Alimento
Tomate
Suco de tomate
Pasta de tomate
Catchup
Pitanga
Goiaba
Melancia
Mamão papaia
Licopeno (µg/g peso fresco)
8,8 – 42,0
50,0 – 110,6
50,4 – 1500,0
90,0 – 130,0
9,0 – 80,0
47,0 – 90,0
23,0 – 72,0
20,0 – 53,0
Fonte: Adaptado de: Omoni e Aluko (2005); Rao e Rao (2007); Silva et al. (2009)
Além da concentração de licopeno variar de acordo com o tipo de alimento, é preciso
ressaltar que o conteúdo de licopeno pode oscilar em um mesmo alimento, sofrendo
influência de diversos fatores, como: estágio de amadurecimento do fruto, variedade, estação
do ano, condições de cultivo, características climáticas e manejo pós-colheita.
10
Frequentemente, a intensidade de coloração vermelha do alimento está diretamente ligada à
sua concentração de licopeno. As cascas dos alimentos também apresentam maiores teores de
licopeno em relação à polpa, assim como os alimentos produzidos em regiões com clima
quente, quando são comparados àqueles cultivados em locais de clima mais frio (Shami e
Moreira, 2004; Moritz e Tramonte, 2006; Silva et al., 2009).
Xianquan et al. (2005) também descreveram alguns fatores químicos e físicos que
podem afetar a concentração de licopeno nos alimentos por degradá-lo, como: elevação da
temperatura, exposição à luz, degradação oxidativa e extremos de pH. Durante o
processamento térmico de alimentos, o licopeno está sujeito à isomerização trans-cis,
enquanto que no período de armazenamento predomina a reversão cis-trans e a auto-oxidação,
sendo o último processo irreversível e degradativo.
4.3 Metabolismo e biodisponibilidade
O licopeno é absorvido pelo organismo humano em processo passivo, sendo
incorporado às micelas e então inserido no enterócito. A circulação do licopeno pelas vias
sanguíneas dá-se por meio dos quilomícrons, que ao sofrerem ação da lipase lipoprotéica
liberam as moléculas de licopeno para os demais tecidos. Estima-se que de 10% a 30% do
licopeno dietético seja absorvido, podendo ser acumulado no fígado ou então inserido na
lipoproteína de muita baixa densidade (VLDL) e novamente levado à circulação sanguínea
(Moritz e Tramonte, 2006; Rao e Rao, 2007; Breemen e Pajkovic, 2008).
Na Tabela 2 são apresentados os níveis médios de licopeno no organismo humano.
Tabela 2 Distribuição do licopeno no organismo humano
Tecido
Testicular
Adrenal
Hepático
Adiposo
Renal
Ovariano
Pulmonar
Prostático
Fonte: Adaptado de: Kun et al. (2006)
Licopeno (nmol/g peso fresco)
4,34 – 21,46
1,9 – 21,6
1,28 – 5,72
1,3
0,15 – 0,62
0,28
0,22 – 0,57
0,8
11
No plasma humano, observa-se que o licopeno é o carotenóide predominante,
possuindo uma meia-vida de 2 a 3 dias. Enquanto que nos alimentos o isômero trans
predomina, no plasma humano observa-se 50% do licopeno presente na forma cis e a outra
metade na forma trans. Além disso, sabe-se que nos tecidos o licopeno sofre diversas reações
de oxidação, sendo facilmente encontradas nos tecidos formas oxidadas de licopeno e
metabólitos polares (Rao e Rao, 2007).
Wertz et al. (2004) relatam que as concentrações plasmáticas de licopeno variam
consideravelmente entre as regiões, em decorrência dos hábitos alimentares específicos. Em
países mediterrâneos, os níveis plasmáticos de licopeno chegam a 1µM, enquanto que no
norte da Europa e no Japão, os níveis são de 2 a 8 vezes menores.
A biodisponibilidade do licopeno é uma importante questão a ser avaliada, pois prediz
a capacidade do organismo de aproveitar sistemicamente este composto bioativo. Inúmeras
condições podem afetar a biodisponibilidade do licopeno, incluindo: matriz alimentar, tipo de
processamento térmico, presença de lipídeos e fibras na dieta, interação com outros
carotenóides e forma isomérica (Bhuvaneswari e Nagini, 2005; Porrini e Riso, 2005; Rao e
Rao, 2007).
Em relação à forma isomérica, sabe-se que apesar do isômero trans predominar nos
alimentos (80 a 97% do licopeno disponível), os isômeros cis são absorvidos mais
eficientemente, uma vez que são estruturalmente menores e possuem maior solubilidade nas
micelas. A menor biodisponibilidade dos isômeros trans deve-se ao fato de ocorrer reações de
agregação e cristalização no lúmen intestinal, reduzindo assim sua absorção (Edrman Jr.,
2005; Moritz e Tramonte, 2006).
Existem indícios de que o baixo pH estomacal seja capaz de transformar os isômeros
trans em cis, embora em pequenas proporções (Moritz e Tramonte, 2006). Contudo, o
processamento térmico tem sido apontado como a melhor alternativa para promover esta
conversão de formas isoméricas (Omoni e Aluko, 2005).
Estudos indicam que o cozimento dos alimentos rompe a parede celular e enfraquece
as ligações do licopeno com a matriz alimentar, permitindo uma melhor extração desse
carotenóide dos cromoplastos. Assim, o licopeno torna-se disponível para ser convertido para
forma cis e é então absorvido. Por esta razão, o licopeno presente nos produtos processados de
tomate (molhos, pastas, catchup) é mais biodisponível do que o licopeno encontrado no fruto
fresco (Shami e Moreira, 2004; Xianquan et al., 2005).
Conforme Moritz e Tramonte (2006), a matriz alimentar é outro fator que afeta a
biodisponibilidade do licopeno. Os lipídeos dietéticos podem maximizar a absorção do
12
licopeno, uma vez que dada sua baixa solubilidade em meios polares, o licopeno é
incorporado às micelas para ser absorvido. Sendo assim, é sugerida uma ingestão de 5g a 10g
de gordura por refeição para incrementar a eficiência da absorção do licopeno.
Shami e Moreira (2004), assim como Xianquan et al. (2005) indicam que alguns tipos
de fibras alimentares, como a pectina, também podem reduzir a biodisponibilidade do
licopeno, uma vez que aumentem a viscosidade do bolo alimentar e diminuem a formação de
micelas. Além disso, Moritz e Tramonte (2006) sugerem que alguns carotenóides, como a
luteína e o β caroteno, são capazes de minimizar a absorção de licopeno, uma vez que
competem pelo mesmo sítio de absorção intestinal.
4.4 Licopeno e prevenção do câncer
Embora o licopeno não seja considerado um nutriente essencial, diversos estudos têm
apontado que seu consumo relaciona-se com efeitos positivos para a saúde humana. O papel
do licopeno na prevenção de doenças crônicas vem sendo endossado por inúmeros estudos
epidemiológicos, pesquisas em cultura de tecidos e testes clínicos em seres humanos (Rao e
Ali, 2007; Rao e Rao, 2007; Devaraj et al., 2008).
Relatos científicos demonstram uma relação positiva entre o consumo de alimentos
fontes de licopeno e prevenção de diversas patologias, como: doenças cardiovasculares,
osteoporose, distúrbios da circulação linfática, hipertensão, infertilidade masculina, doenças
neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica), enfisema
pulmonar, diabetes, doenças epiteliais, distúrbios periodontais, artrite reumatóide, desordens
inflamatórias e diversos tipos de câncer (Moritz e Tramonte, 2006; Rao e Rao, 2007).
Conforme Edrman Jr. et al. (2009) e Breemen e Pajkovic (2008), um número
expressivo de estudos realizados têm ressaltado a substancial relação existente entre o
consumo dietético de licopeno e a redução do risco de desenvolvimento de diversos tipos de
câncer, como: câncer de próstata, gástrico, esofágico, pulmonar, pancreático, cólon-retal, oral,
mamário e uterino.
Para Omoni e Aluko (2005), o interesse pelo potencial anticarcinogênico do licopeno
iniciou na década de 90, quando pesquisas demonstraram uma relação inversa entre a
concentração sérica de licopeno e a incidência de câncer de próstata.
Devaraj et al. (2008) defendem que a gênese do câncer está estreitamente relacionada
com o estresse oxidativo. Desta forma, uma das principais características inerentes ao
licopeno que o faz atuar como um importante agente preventivo do desenvolvimento do
13
câncer é sua atividade antioxidante. Segundo Wertz (2009), o licopeno apresenta acentuada
capacidade de reação com as espécies reativos de oxigênio (ERO´s), também denominadas de
radicais livres, e por isso exibe expressiva capacidade antioxidante.
Embora a capacidade antioxidante do licopeno tenha sido o principal mecanismo
descrito para justificar seu efeito biológico de quimioproteção, outros meios de ação são
propostos para explicar sua relação com a prevenção do câncer, como: regulação da função
gênica, aumento de junção gap, modulação hormonal, indução da apoptose e interferências no
metabolismo da célula tumoral (Omoni e Aluko, 2005; Rao e Ali, 2007; Rao e Rao, 2007).
Estes e outros mecanismos serão descritos com mais detalhes no próximo item.
4.5 Mecanismos de ação quimioprotetores
A atuação do licopeno no processo de redução do risco de desenvolvimento de
diversos tipos de cânceres tem sido reportada em diversos estudos. Neste contexto, os
diversos mecanismos de ação quimioprotetores desempenhados por este carotenóide são
detalhados a seguir.
4.5.1 Atividade antioxidante
O estresse oxidativo causado pelos radicais livres, especialmente por aqueles
derivados do oxigênio (radical superóxido: O2-●, hidroperoxila: HO2●, hidroxila: OH●,
peróxido de hidrogênio: H2O2, radical peroxil: ROO●, e oxigênio singlete: 1O2) é reconhecido
como um dos principais mecanismos desencadeadores da carcinogênese (Dillingham e Rao,
2009).
Neste contexto, Edrman Jr. et al. (2009) relatam é praticamente universal o consenso
de que o licopeno seja o principal agente antioxidante do grupo dos carotenóides, atuando no
combate aos efeitos deletérios dos radicais livres, especialmente do oxigênio singlete (1O2),
uma das espécies reativas de oxigênio mais agressivas.
Segundo Breemen e Pajkovic (2008), a ação antioxidante do licopeno pode ocorrer de
diversas formas, sendo que o mecanismo mais extensivamente documentado é o que propõe a
eliminação do 1O2, descrito na reação: Licopeno + 1O2  3licopeno + 3O2. O licopeno no
estado excitado (3licopeno) é capaz de eliminar o 1O2, sendo que esta eficiência antioxidante
está diretamente relacionada às duplas ligações de sua molécula.
14
Outro mecanismo de ação proposto para explicar a atividade antioxidante do licopeno
é a reparação de vitaminas antioxidantes, como ácido ascórbico e α tocoferol. Além disso,
ainda é relatada a capacidade de uma única molécula de licopeno reagir com mais de um
radical livre, conforme a reação abaixo, o que potencializa seu efeito antioxidante (Breemen e
Pajkovic, 2008):
Licopeno + ROO●  ROO – licopeno●
ROO – licopeno● + ROO●  ROO – licopeno – OOR.
Independente do mecanismo de ação antioxidante desempenhado pelo licopeno, seu
papel na prevenção do câncer baseia-se fundamentalmente na sua capacidade de proteger o
DNA contra danos oxidativos ou então atenuá-los, o que é extremamente benéfico na redução
do risco de desenvolvimento desta doença crônica (Wertz et al., 2004; Wertz, 2009) .
4.5.2 Estímulo a elementos de resposta antioxidante
Além de sua ação antioxidante direta, o licopeno pode estimular a síntese de
“elementos de resposta antioxidante (ERA), no inglês referidos como ARE “antioxidant
response element”. Estes elementos incluem enzimas que protegem o DNA contra as espécies
reativas de oxigênio, denominadas de enzimas de fase II ou enzimas de detoxificação
(Bhuvaneswari e Nagini, 2005; Breemen e Pajkovic, 2008; Edrman Jr. et al., 2009).
A indução da síntese de enzimas da fase II promovida pelo licopeno constitui um
mecanismo fundamental na prevenção do câncer, uma vez que estas enzimas constituem uma
barreira contra agentes tóxicos, incluindo os carcinogênicos exógenos, como é mostrado na
Figura 2 (Wertz, 2009).
Figura 2 Modos de ação do licopeno que contribuem para prevenção do câncer: redução do dano
oxidativo do DNA (ação antioxidante) e indução da síntese de enzimas de fase II (ação detoxificante).
Fonte: Wertz (2009).
15
Superóxido dismutase, glutationa S-transferase, glutationa peroxidase e quinona
redutase são alguns exemplos de enzimas que atuam nos processos de detoxificação. Todas
estão envolvidas em reações que minimizam ou então previnem a ação deletéria dos radicais
livres contra ácidos nucléicos e membranas plasmáticas, o que por consequência reduz o risco
de desenvolvimento de câncer (Kun et al., 2006; Breemen e Pajkovic, 2008).
4.5.3 Indução da apoptose
A apoptose é definida como uma sequência programada de eventos para eliminação de
células anormais, como as células cancerígenas, sem afetar as células saudáveis. Por isso, a
ocorrência da apoptose é fundamental para impedir a proliferação tumoral. Neste contexto, o
licopeno tem sido referenciado em alguns estudos como um importante indutor da apoptose
de células cancerígenas, com efeito mais consistente em tumores da próstata (Breemen e
Pajkovic, 2008; Mein et al., 2008; Edrman Jr. et al., 2009).
4.5.4 Interferências no ciclo celular e metástase
Sabe-se que as células cancerosas perdem a capacidade de regulação do ciclo de
proliferação celular. Entretanto, alguns estudos têm evidenciado a atuação do licopeno na
inibição do crescimento celular, havendo relatos de interferência no crescimento de células
tumorais hepáticas, mamárias, uterinas, tumores de próstata e leucemia. Acredita-se que o
licopeno atue inibindo a proliferação do tumor pelo bloqueio da fase G1 do ciclo celular, por
meio do decréscimo da síntese de substâncias necessárias para a ocorrência desta fase
(Bhuvaneswari e Nagini, 2005; Mein et al., 2008; Wertz, 2009).
No caso específico de tumores hepáticos, Breemen e Pajkovic (2008) descreveram a
capacidade do licopeno de suprimir a metástase celular, reduzindo a síntese de proteínas de
invasão, adesão e migração, requeridas pelo tumor para invadir um tecido.
4.5.5 Fatores de crescimento celular
É bem conhecido o papel dos fatores de crescimento na estimulação do
desenvolvimento tumoral. Neste contexto, um dos mecanismos de ação desempenhado pelo
licopeno para prevenção e/ou controle do câncer refere-se ao bloqueio do fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF), que é uma proteína altamente mitogênica, que estimula o
16
crescimento de fibroblastos e assim promove a angiogênese e por consequência o crescimento
tumoral. Assim, a inibição desta proteína resulta no bloqueio do desenvolvimento tumoral,
especialmente do melanoma (Breemen e Pajkovic, 2008).
O licopeno pode também atuar inibindo a sinalização do fator de crescimento
semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), que é uma proteína estimuladora do crescimento celular.
Elevações no nível sérico deste biomarcador são associados com o risco aumentado de
desenvolvimento de câncer de próstata, de mama e de cólon. Desta forma, a inibição do IGF-1
pelo licopeno interfere diretamente na fase G1 e S do ciclo celular, reduzindo assim a
progressão do tumor (Mein et al., 2008; Wertz, 2009).
Wertz et al. (2004) relatam que o licopeno pode ainda reduzir a expressão da
interleucina 6 (IL-6), uma citocina pleiotrópica que promove processos inflamatórios e age
como um fator de crescimento celular. Sendo assim, os níveis de IL-6 têm sido relacionados
com o risco de desenvolvimento de câncer.
No caso específico do câncer de próstata, o licopeno pode suprimir a expressão de
alguns hormônios androgênicos (testosterona – T e 5α-dihidrotestosterona – DTH) e de seus
receptores (AR), o que é acompanhado do decréscimo do risco de desenvolvimento tumoral
(Wertz et al., 2004).
Na Figura 3 é apresentado um esquema que ilustra uma integração dos principais
efeitos quimioprotetores do licopeno, que têm como resultado a proteção contra danos
oxidativos e a inibição da proliferação celular.
Figura 3 Mecanismos de ação do licopeno para redução do risco de câncer. Fonte: Wertz et al. (2004)
17
4.5.6 Aumento das junções GAP
Diversos estudos têm sugerido que o licopeno exerça um efeito sobre as junções gap,
um fator chave na homeostase tissular. As junções gap são formadas por proteínas de conexão
transmembranares, que desempenham diversas funções, inclusive comunicação intercelular.
Desta forma, as junções gap são importantes no controle do crescimento celular,
diferenciação, proliferação e apoptose (Erdmar, Jr. et al., 2009; Wertz, 2009).
No caso específico das junções gap, o licopeno é capaz de aumentar a síntese das
proteínas conectivas que constituem essas junções. Consequentemente observa-se uma
redução da velocidade da progressão tumoral, uma vez que um menor número de junções gap
é um marcador do crescimento carcinogênico (Omoni e Aluko, 2005; Mein et al., 2008).
4.6 Evidências clínicas da quimioproteção do licopeno
Diversas pesquisas apontam que não só estudos in vitro, como também estudos
clínicos e epidemiológicos confirmam o efeito positivo do licopeno na prevenção e bloqueio
do crescimento de vários tipos de cânceres (Kun et al., 2006; Rao e Ali, 2007; Breemen e
Pajkovic, 2008).
Nkondjock et al. (2005) investigaram a associação entre o consumo dietético de
carotenóides e o risco de câncer pancreático em canadenses. No caso específico do licopeno,
o consumo deste carotenóide foi relacionado com uma redução de 31% do risco de
desenvolvimento de câncer de pâncreas, corroborando com estudos que afirmam que uma
dieta rica em licopeno auxilie na prevenção do câncer.
Em pacientes com câncer de próstata, Vaishampayan et al. (2007) avaliaram o efeito
da suplementação de licopeno isolado e de licopeno associado com isoflavonas de soja. Em
ambos os casos, observou-se uma estabilização da doença, sendo que a resposta do grupo que
recebeu suplemento exclusivo de licopeno foi superior àquela apresentada pelos pacientes que
ingeriram licopeno e isoflavonas.
Em estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, Devaraj et al. (2008)
testaram o efeito de diferentes doses de licopeno purificado sobre biomarcadores de estresse
oxidativo em voluntários saudáveis, durante 8 semanas. Nos grupos de voluntários que
receberam a suplementação, observou-se uma redução dos danos oxidativos ao DNA, sendo
que uma dose diária de 30mg de licopeno foi suficiente para promoção dos efeitos benéficos.
18
Breemen e Pajkovic (2008) relataram que em estudo clínico com 14 mil homens
adventistas do sétimo dia, o consumo de produtos de tomate, ricos em licopeno, foi
significativamente correlacionado com um menor risco de câncer de próstata. Além deste
estudo, Edrman Jr. et al. (2009) descrevem diversos ensaios clínicos que comprovam que o
consumo de alimentos ricos em licopeno ou a ingestão de licopeno na forma isolada estão
associados positivamente com a redução do risco de câncer.
4.7 Dosagem terapêutica de licopeno
Apesar dos efeitos positivos do licopeno para a prevenção de doenças serem bem
documentados, o licopeno ainda não é considerado um nutriente essencial. Por esta razão, não
existe uma IDR (ingestão diária recomendada) para o licopeno. Porém, é possível sugerir a
dose de licopeno que deve ser ingerida diariamente para que este carotenóide exerça seus
efeitos funcionais (Dillingham e Rao, 2009; Rao e Rao, 2007).
Conforme Rao e Ali (2007), para seres humanos saudáveis uma ingestão diária de 5 a
7mg de licopeno já é suficiente para combater o estresse oxidativo e prevenir doenças
crônicas. Em condições de doença, como no caso de pacientes oncológicos, níveis maiores de
licopeno são recomendados, variando de 35 a 75mg por dia.
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5 CONCLUSÃO
Neste trabalho foi apresentada uma revisão bibliográfica baseada em estudos
científicos que abordavam o papel quimioprotetor do licopeno, na qual foram discutidos
inicialmente os aspectos relacionados à estrutura e metabolismo deste composto bioativo. A
abordagem destes temas possibilitou o conhecimento das principais vias de metabolização do
licopeno, bem como os fatores que interferem de modo mais relevante na sua
biodisponibilidade.
Além do estudo global do metabolismo do licopeno, também foi feita uma discussão
acerca das suas principais fontes dietéticas e dos fatores que podem influenciar suas
concentrações em um alimento. A discussão destes pontos permitiu a identificação das
condições ótimas para que o licopeno possa desempenhar seus efeitos funcionais no
organismo, além de fornecer subsídios que orientam a prática clínica do nutricionista no
incentivo ao consumo deste composto.
Mesmo que o licopeno não seja ainda considerado um nutriente essencial, a descrição
de seus efeitos metabólicos que culminam na prevenção de diversas doenças crônicas justifica
a importância de estimular a população a incrementar o consumo diário de licopeno. Os
diversos estudos e dados científicos apresentados no decorrer desta revisão endossaram,
principalmente, o efeito do licopeno na prevenção de diversos tipos de câncer. Esta doença
crônica apresenta incidência crescente na sociedade atual, uma vez que a mesma está exposta
a inúmeros fatores que desencadeiam quadros de estresse oxidativo.
Desta forma, a possibilidade de inserir na dieta habitual de uma população alimentos
cujos nutrientes sejam capazes de proteger o organismo contra danos oxidativos ou mesmo
atuar sobre condições patológicas já estabelecidas, contribui para a redução de ocorrências de
morbi-mortalidades associadas ao câncer.
Dada as inúmeras evidências científicas que comprovam os efeitos quimioprotetores
do licopeno, é necessário o desenvolvimento de ações de educação nutricional que visem
incentivar o consumo de licopeno, através da ingestão de alimentos e/ou preparações
culinárias em que o mesmo encontra-se mais biodisponível.
A incorporação deste hábito alimentar certamente pode contribuir para a desaceleração
do crescimento dos novos casos de câncer e de seus índices de mortalidade. Além disso,
subsidia o aperfeiçoamento de estudos que buscam a identificação da recomendação ideal de
licopeno para os diversos estratos etários e condições de saúde de uma população.
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