Sistema Nervoso
Parassimpático
= Sistema Nervoso Colinergico
1
2
Neurotransmissor SNP
O
H3C
OCH2CH2NMe3

Acetilcolina (Act)

Conduz a efeitos opostos ao do sistema nervoso simpático:

Relaxamento do músculo cardíaco (diminuição da frequência cardíaca;
diminuição da pressão arterial)

Aumenta a contracção do trato GI (aumento da secreção , aumento do
peristaltismo, diminuição do tonus dos esfíncteres)

A nível do trato urinário (diminuição do tonus dos esfíncteres, aumento do
tonus da parede da bexiga)

Aumenta a salivação e torna-se mais fluida
3
Fases envolvidas na sinapse entre 2 nervos, na
qual a acetilcolina é o neurotransmissor
1.
Envolve a a biossíntese da acetilcolina
2.
A acetilcolina é incorporada em vesículas membranares ou seja no
transportador proteico.
3.
A chegada do sinal nervoso conduz à abertura dos canais de cálcio e um
aumento da concentração intracelular do cálcio. Isto induz as vesículas a
fundirem-se com a membrana celular libertando o neurotransmissor para a
fenda sináptica.
4.
A acetilcolina atravessa e fenda sináptica e liga-se ao receptor colinergico
levando à estimulação do segundo nervo.
5.
Pela acção da acetilcolinesterase, situada no nervo post-sináptico, a
acetilcolina é hidrolisada produzindo a colina e o ácido etanóico.
6.
A colina liga-se ao receptor no nervo pré-sinaptico e é levada para o interior
da célula por um transportador proteico fechando-se o círculo.

Os fármacos que interferem com este processo actuam nas fases 4 e 5 (no
receptor colinérgico e na enzima acetilcolinesterase)
4
Sistema Colinérgico seu
funcionamento
Regulação
Biossíntese
Acetilcolina
Metabolismo
Antagonista
Agonista
Muscarinicos ou nicotinicos
Efeito
Célula
5
Tipos receptores colinergicos
Nicotínicos
Muscarinicos
NHMe
N
HO
Me
Estão nas sinapses entre 2 nervos Estão
O
CH2NMe3
nas
sinapses
entre
os
e entre os nervos e o músculo
nervos e o músculo liso e sinapse
esquelético
entre nervos e o músculo cardíaco
6
Desenvolvimento de fármacos para o SNC
O + NMe
3
HO
NMe3
AcO
AC2O
NMe3

Agonistas do receptor colinérgico: Ach

Porquê que na sua falta este não é administrado? Existem 3 razões para
isso
1.
É fácilmente hidrolisada no estômago por catálise ácida e não pode
ser administrado oralmente;
2.
È fácilmente hidrolisada no sangue, quer quimicamente quer
enzimáticamente (esterase);
3.
Não há selectividade na acção. A Ach iria activar todos os receptores
de Ach no corpo.
7
Design dos análogos da acetilcolina

Estudos de relação estrutura - actividade:
1.
A carga positiva no átomo de azoto é essencial à actividade;
2.
A distância entre o grupo ester e azoto tem que ser mantida;
3.
O grupo funcional ester é importante;
4.
O tamanho da molécula não pode ser muito alterado;
5.
2 grupos metil ligados ao azoto são importantes. A substituição de um
deles por um grupo alquil é tolerado.
HO
Me
O
O
O
CH2NMe3
Me
O
CH2NM3
Me
H
O
NMe3
H
Muscarina
Moléculas de estrutura rígida que tem o esqueleto da acetilcolina
8
Agonistas muscarinicos

Tratamento do glaucoma

Activação do trato GI e do trato urinário

Tratamento de certos problemas do coração
diminuindo a actividade do músculo.
Antagonistas muscarinicos

Usados:

No tratamento do enjoo em movimento,

Na doença de Parkinson,

No exame oftalmológico.
9
Design dos análogos da acetilcolina = agonistas

Carbacol (usado no tratamento do glaucoma)
H2 N

O CH2 CH2 NMe3
Betanecol (usado após cirurgia, para estimular o trato GI e a bexiga)
H2N

O
C
O
C
O CH CH2 NMe3
Me
Composto activo contra receptores nicotinicos (agonista nicotinico;
usado na Mistenia gravis) , mas não é usado clinicamente mas sim
farmacos anticolinesterases
H2N
O
C
H2
O C

CH NMe3
Me
10
Antagonistas muscarinicos

Atropina: extraído das raízes da Belladona.
Usada clinicamente para
diminuir a mobilidade do trato GI e para reverter situações de
envenenamento anticolinesterase.
Me
N
H
O
CH2OH
CH
O

Hioscina: usada no tratamento do enjôo em movimento
Me
N
H
O
O
CH2OH
CH
O
11
Desvantagens da Atropina e Hioscina
Atravessam a barreira hemato-encefálica, actuando no cérebro

causando:
1.
Efeitos alucinogénicos;
2.
Hiperactividade, agitação (atropina);
3.
Desorientação (scopolamina = Hioscina)
Para evitar isto usa-se sais quaternários de atropina, como
NO3 CH
3
H3C N
Br
CH(CH3)2
H3C N
H
O
H
CH2OH
CH
O
Ipratropium = Broncodilatador
O
CH2OH
CH
O
Metonitrato de atropina = Diminuir
a mobilidade do trato GI
12
Estudo da relação entre a estrutura e
actividade

Foram sintetizados vários análogos com o objectivo de saber a
importância dos seguintes grupos:

Azoto é um importante grupo de ligação e interage na forma
iónica;

Anel aromático;

Ester
O
Me Me
CH
Me
C O CH2 CH2 N CH
O
Me Me
Cloreto de propanteline - análogo da atropina
13
Estrutura geral dos antagonistas
muscarinicos
R'
CH
R'
O
R2N
O

Os grupos alquilicos (R) no azoto podem ser maiores do que o metil
(em contraste com agonistas);

O azoto pode ser terciário ou quaternário, enquanto os agonistas tem
que ter um azoto quaternário (embora o azoto terciário esteja
provavelmente carregado quando interage com o receptor).

Grupos
acilo
grandes
são
permitidos
(R’
=
aromático
ou
heteroaromático). Isto em contraste com os agonistas onde o grupo
acetil é o único permitido.
14
Antagonistas muscarinicos com uso
clínico

Propanteline: liga-se
fortemente ao receptor
Antagonistas colinergicos
com uso clínico:

1.
2.
3.
Tropicamida: exame
oftalmológico
Ciclopentolato: exame
oftalmológico
Benzotropina e Benzohexol:
usados na doença de
Parkinson
15
Agonistas nicotinicos

Usados no tratamento da miastenia grave

Miastenia é uma doença autoimune onde há produção
de anticorpos contra os receptores colinergicos.
A
administração do agonista aumenta a activação dos
receptores que ainda existem.
Antagonistas nicotinicos

Usados terapêuticamente na junção neuromuscular como
bloqueadores
16
Antagonistas nicotínicos

Tubocurarina: é o principio activo do
curare e bloqueia a transmissão
nervosa entre o nervo e o músculo.
É
usado
músculos
no
relaxamento
abdominais
dos
na
preparação da cirurgia

Liga-se
ao
receptor
por
duas
ligações iónicas fortes.

Distância entre os azotos é de 1,15
nm
17
Decametonium e o suxametonium

Distância entre os azotos é de 1,14
nm;


Dado que os grupos ester são
hidrolisados
Não
é
selectivo,
actuando
quimicamente
no enzimáticamente, o seus efeitos
coração (aumenta nº de batimentos), não duram muito tempo;
diminui a pressão;


O
seu
tempo.
efeito
permanece
ou
muito
É
usado
clinicamente
para
procedimentos cirúrgicos de curta
duração
18
Pancuronium e vecuronium
19
Atracurium
• Não tem efeitos cardíacos secundários;
• Molécula é facilmente quebrada no sangue: a pH 7,4 sofre
eliminação de Hofmann
20
Fármacos anticolinesterases

São inibidores da enzima acetilcolinesterase que é
responsável pela hidrólise da acetilcolina

Prolongam o efeito da acetilcolina (Ach)

A ach tem 2 regiões de ligação à enzima colinesterase:

Ligação iónica ao resíduo de aspartato

Ligação de H ao resíduo da tirosina

A histidina e a serina estão envolvidas no mecanismo de
hidrólise

Existe duas bolsas hidrofóbicas que acomodam os residuos
de metil
21
Fármacos anticolinesterase
Existem 2 grandes grupos:


1.
Carbamatos ou uretanos
2.
Agentes organofosforados
Carbamatos: temos como exemplo a fisostigmina que é usado no
tratamento do glaucoma
Região hidrofóbica
Responsável
pelas
propriedades
inibitórias do
composto
É importante para se
ligar à região aniónica
da enzima
22
Mecanismo de inibição

A hidrólise é lenta porque o
azoto fornece electrões para o
grupo carbonilo reduzindo o
seu carácter electrofílico
23
Análogos da fisostigmina
Miotina: pode atravessar a barreira
hemato-encefálica como base livre
provocando
efeitos
secundários
devido à sua acção no SNC
Neostigmina: tem o azoto quaternário
pelo que não passa a barreira
hemato-encefálica;
É mais estável que a miotina dado
que o grupo carbamato tem dois
grupos metilo.
É usada na Miastenia grave
24
Estabilidade da neostigmina relativamente à
miotina
Mecanismos
25
Compostos organofosforados

Gases dos nervos o sarin e o diflos

Inibem a a acetilcolinesterase por
fosforilação irreversível nos resíduos
de serina

Enzima está permanentemente
bloqueada, Ach não pode ser
hidrolisada, SNP é permanentemente
estimulado o que conduz à contracção
do músculo esquelético

Ecotiopate fármaco que é
organofosforado usado no tratamento
do glaucoma
26
Insecticidas
São metabolizados e só depois se ligam à enzima acetilcolinesterase
e causa a morte.
27
Antídoto - Pralidoxima
• O objectivo do antídoto é hidrolisar a
ligação fosfato-serina. Trata-se de uma
ligação forte
• Os fosfatos podem ser hidrolisados por
hidroxilamina.
• A hidroxilamina é muito tóxica pelo que
não pode ser administrada a humanos.
Surge a pralidoxima
• A pralidoxima liga-se ao sitio aniónico
da enzima.
• Propam é um pró-farmaco que depois
H
H
de oxidado forma a pralidoxima. Tem a
vantagem de passar a barreira hematoencefálica
N
CH3
NOH
28
Fármacos inteligentes

Doença de Alzheimer: caracteriza-se pela
perda de memória, deterioração intelectual
e mudança de personalidade. Pensa-se
que a causa possa ser a destruição de
neurónios no cérebro (incluindo receptores
colinérgicos)

Os fármacos usados têm que atravessar a
barreira hemato-encefálica e inibir a
acetilcolinesterase

A tacrina foi o 1º Fármaco a ser
administrado contudo era muito tóxico.

A rivastigmina veio a ser aprovada tendo
efeitos benéficos sobre a cognição,
memória, concentração e habilidade
funcional.
29