Alpha1- Antitripsin Deficiency
Clinical Practice NEJM 2009; 360: 2749-57
Problema clínica-A deficiência de alfa 1 anti-tripsina aumenta o risco de DPOC, doença hepática, e diversas
outras condições. Apesar de várias definições terem sido usadas, chamamos de deficiência de alfa 1 antitripsina (AAT) como a herança de uma deficiência grave de dois alelos no lócus que expressa AAT. Esta
desordem é relativamente comum na população descendente européia e nos USA é encontrada em 1:3.000 a
1:5.000 . A sua incidência em brancos recém nascidos é similar aquela encontrada na fibrose cística. Esta
enzima é uma inibidora de serina protease expresso pela SERPINA1 (também conhecido como PI). Ela inibe a
elastase dos neutrófilos de forma altamente efetiva. Um desequilíbrio entre os níveis de AAT e os níveis de
elastase favorecendo esta última aumentam o risco de DPOC.
Fenótipo proteína Z- Muitas pessoas com deficiência de AAT herdam duas cópias de PI alelo Z. As pessoas
que herdam um dos alelos do heterogêneo grupo dos Null alelos (ausência de produção de AAT) e um alelo PI Z
não será facilmente distinguido daqueles homozigotos para alelo PI Z com base no fenótipo da proteína e os
níveis de AAT. Logo, pacientes que apresentam genótipo PI ZZ e PI ZNull são agrupados como tendo fenótipo
de proteína Z. A proteína Z pode formar polímeros que aprisionam a AAT dentro retículo endoplasmático dos
hepatócitos que é a primeira fonte de AAT gerando com isso redução dos níveis de AAT circulantes. Os níveis de
AAT nestes pacientes são em torno de 15% do normal. A proteína acumulada no hepatócito parece ter relação
com a doença hepática relacionada a deficiência de AAT.
História natural- A história natural desta entidade clínica em adultos ainda é pobremente entendida. Essa
doença é identificada em menos de 10% das pessoas em quem o diagnóstico deve ser esperado com base em
estudos de screening na população em geral. O estado de saúde dos pacientes adultos não diagnosticados é
incerto. Muitas vezes o diagnóstico só é feito após aparecimento de DPOC, doença hepática ou identificação do
gene na família. Tabagismo aumenta o risco de DPOC em pacientes com fenótipo proteína Z. Outros fatores de
risco são asma e sexo masculino. Modificadores genéticos da doença pulmonar e da doença hepática
provavelmente existem, porém não foram identificados.
Diagnóstico-A deficiência de AAT é sub-diagnosticada e geralmente o paciente apresenta por muito tempo
queixa respiratória até que seja feito o diagnóstico. Aproximadamente 1% dos pacientes com DPOC
apresentam deficiência de AAT. A pesquisa desta doença deve ser oferecida a todos os pacientes com DPOC,
asmáticos com obstrução irreversível ao fluxo aéreo, doença hepática inexplicada e paniculite necrozante. Três
estratégias são comumente utilizadas para o diagnóstico. São elas- Dosagem do nível sérico da proteína AAT,
Fenotipagem da proteína AAT no soro ou plasma e Genotipagem da AAT. A dosagem dos níveis de ATT tem
limitações, mas é um bom exame para avaliação inicial. Este teste pode não detectar heterozigotos que
apresentam valores no limite inferior da normalidade. Como é uma proteína de fase aguda ela pode estar
aumentada em insultos agudos. Caso o seu nível se encontre abaixo da normalidade devemos seguir a
investigação com os outros testes.A fenotipagem da proteína é realizada em laboratórios especializados. Uma
limitação desta técnica é a impossibilidade de avaliação do PI Null alelos, já que estes não produzem a proteína.
A avaliação do genótipo geralmente é feita tentando identificar as variantes mais comumente vistas (PI S e PI
Z). As outras variantes não são vistas através deste método. Desta forma é importante a realização da dosagem
da proteína ou da fenotipagem desta antes da realização do genótipo.
CURSO PRÓ-R
Apresentação Clínica-A apresentação clássica da doença pulmonar é grave. Ocorre desenvolvimento de
enfisema pan-acinar de início precoce com predomínio em bases. Este predomínio não é uma regra podendo
aparecer acometimento difuso ou com predomínio em ápices. Bronquiectasias com ou sem enfisema presente
é menos comum. Dispnéia é geralmente um sintoma proeminente, mas tosse crônica e sibilos também podem
fazer parte do quadro. A maioria das crianças identificadas ao nascimento por teste de screening sendo
portadoras de fenótipo proteína Z apresentam anormalidade dos testes de função hepática no primeiro ano de
vida. Aproximadamente 10% destas com fenótipo proteína Z apresentam icterícia obstrutiva prolongada e em
média 2% necessitam de transplante na infância por insuficiência hepática. A partir do momento que essas
crianças crescem aumenta o risco de cirrose e carcinoma hepatocelular. A presença de outros alelos definem
níveis diferentes de AAT séricos. A presença do alelo PI M está associado com valores normais de AAT. O alelo
PI S é ligeiramente mais comum que o alelo PI Z e está associado com redução moderada dos níveis de AAT.
Genótipo PI MZ tem discreto risco não comprovado de doença pulmonar e hepática. Genótipo PI SZ tem risco
aumentado de DPOC principalmente se for tabagista, entretanto, o risco é menor do que aqueles com fenótipo
proteína Z.
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Avaliação e seguimento do paciente- História familiar e história de exposição ambiental ou ocupacional e
tabagismo devem ser bem detalhadas na avaliação. Após o diagnóstico o paciente deve ser encaminhado ao
pneumologista ou hepatologista com experiência na doença. É muito raro a manifestação clínica pulmonar
antes dos 30 anos. A monitorização do paciente quanto ao aparecimento ou progressão do DPOC associado a
esta patologia deve ser feita com realização de prova de função respiratória completa anual nos pacientes
acima de 30 anos ou nos pacientes com menos de 30 anos com sintomas respiratórios. Radiografia de tórax é
útil para descartar outras patologias e a tomografia de tórax fornece um detalhamento maior sobre o enfisema
presente. Nos casos que apresentem doença hepática a biópsia hepática não é essencial para realização do
diagnóstico. Ela ajuda para casos que necessitem descartar outras patologias ou definir gravidade. A
importância da avaliação dos familiares quanto a presença da deficiência de AAT deve ser discutida com os
pacientes.
CURSO PRÓ-R
Tratamento- Todos os pacientes com doença pulmonar devem ser aconselhados a parar de fumar, ser
vacinados contra S. pneumoniae e influenza. O tratamento com broncodilatador, corticóide inalatório e
reabilitação pulmonar são indicados. Não existe nenhum guideline específico para o DPOC por deficiência de
AAT. Cirurgia de redução de volume não mostrou melhora da função pulmonar em um estudo com poucos
pacientes com deficiência de AAT. O transplante passa a ser uma boa opção, já que esses pacientes são
geralmente jovens. A terapia com reposição de AAT com um preparado rico nesta proteína de administração
endovenosa tem mostrado uma taxa de declínio mais lenta na função pulmonar. Existem três formulações
disponíveis no mercado, entretanto, nenhuma se mostrou superior. A infusão deve ser semanal, mas também
pode ser feita de forma quinzenal ou mensal. O custo estimado é muito grande, por volta de 60.000 dólares por
ano. Dois estudos avaliaram esta medicação. Em ambos foi evidenciado redução da progressão do enfisema
(p=0,07 em um e p entre 0,05-0,08 em outro). Entretanto, nenhum dos dois mostrou redução do declínio de
VEF1. A droga foi aprovada para uso nos pacientes com deficiência de AAT com DPOC, mas o seu rreal
benefício ainda não está bem definido. Em relação a doença hepática não existe terapia específica. A
suplementação de AAT não visa tratar a doença hepática. Pacientes com risco de doença hepática crônica
devem ser vacinados contra Hepatite A e B e não podem engordar pelo risco de esteato-hepatite e piora da
função hepática ou usarem etanol. Em relação ao tratamento da paniculite necrozante relacionada a doença,
relatos de caso tem sido descritos referindo melhora importante com a reposição de AAT.
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