Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina
IMUNOPATOLOGIA I. 2013.2
IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HIV
Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca Júnior
AIDS
ETIOLOGIA
(variantes genéticas)
HIV-1
 HIV-2

Transcriptase reversa
Estrutura Genômica do HIV
U3 R U5
5’LTR
gag
vpu
vif
pol
env
tat
vpr
rev
3’LTR
Ciclo Biológico do HIV
gp41
Receptores para Citocinas Quimiotáticas e Infecção pelo HIV
• CXCR-4 (fusina). Expressado somente por
linfócitos T e induz a formação de sincícios.
• CCR-5. Expressado por linfócitos T e
monócitos.
Co-receptores, infecção pelo HIV e indução de sincícios
Nature Reviews, 2: 33-42, 2004
Infecção pelo HIV. Dados Importantes.
• Independentemente da via de infecção, a maioria das
variantes do HIV-1 presente no início da infecção, utiliza coreceptores CCR-5 para penetrar na célula.
• Vírus que utilizam receptores CXCR-4 geralmente aparecem
nos estágios finais do processo infeccioso e têm sido
associados a um aumento na patogenicidade e à progressão
desfavorável da doença (indução de sincícios).
Estrutura Genômica do HIV
U3
5’LTR
R U5
vpu
vif
gag
env
pol
3’LTR
tat
vpr
rev
Ciclo Biológico do HIV
Atividades Biológicas das Proteínas Acessórias do HIV
• Vpr: Importante na formação do complexo pré-integração, juntamente
com fatores celulares. Induz apoptose de linfócitos T CD4+.
• Tat: Essencial para a síntese do RNA viral. Induz apoptose de
linfócitos T CD4+.
• Rev: Essencial para a síntese, processamento e transporte dos
componentes proteicos do virus.
• Vif e Vpu: Essenciais para a organização dos componentes virais que
foram sintetizados.
• Vif: Neutraliza fatores intrínsecos presentes em células do hospedeiro.
• Vpu também bloqueia mecanismos de inativação viral presentes na
membrana plasmática.
Transcriptase reversa
Grupos do HIV-1 divididos por características genéticas
• Grupo M
• Grupo N
• Grupo O
Relação filogenética entre os vírus de ação lenta em humanos (HIV) e primatas (SIV)
Lancet, 368: 489-504, 2006
Dinâmica da Infecção pelo HIV
• Estima-se que 10 bilhões (1010) de partículas do HIV-1 são produzidas e
eliminadas, diariamente, em um indivíduo infectado.
• Cerca da metade da população viral é substituída diariamente.
• A vida média do HIV-1 no plasma é de cerca de um a dois dias e as
células que produzem novos vírus têm uma vida média de
aproximadamente 1,2 dias.
Subtipos do HIV e Distribuição Mundial
Lancet, 368: 489-504, 2006
Infecção pelo HIV. Dados Importantes
•
O sub-tipo C do HIV-1 é o mais prevalente, correspondendo a 55-60% dos casos.
•
A infecção concomitante por dois ou mais sub-tipos determina o aparecimento de
novos virus recombinantes, os quais detêm características genéticas de dois ou mais
sub-tipos. Super-infecção também favorece o aparecimento de novos virus
recombinantes; infecção prévia por um sub-tipo não protege o organismo de infecção
por outro sub-tipo.
•
Em algumas regiões, como no sudeste asiático, formas recombinantes do HIV-1 estão
presentes em 20% dos casos.
•
O aparecimento de formas recombiantes dificultou sobremaneira o desenvolvimento
de terapêutica eficaz e de vacinas efetivas.
•
Evidências recentes têm demonstrado que a infecção simultânea por sub-tipos
distintos do HIV-1, favorece uma progressão mais rápida para o estado de
imunodeficiência (AIDS).
•
A população viral é mais homogênea logo após a transmissão. O aparecimento de subtipos resistentes à ação de LT citotóxicos, de anticorpos neutralizantes e à ação de
drogas ocorre com o passar do tempo da infecção.
Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa
Sinapse Imunológica
Importância das células Dendríticas na Infecção pelo HIV
• Células dendríticas tornam-se não só infectadas
como apresentam moléculas de adesão em
superfície (lecitinas), as quais têm afinidade por
linfócitos T CD4+ infectados; isto facilita o
aprisionamento de partículas virais em órgãos
linfóides e potencializa a replicação viral.
Dados epidemiológicos Importantes referentes à infecção pelo HIV
• Co-infecção com outras doenças sexualmente
transmissíveis, em indivíduos assintomáticos,
infectados pelo HIV-1, pode contribuir para um
aumento na carga viral, no sêmen, com níveis
semelhantes aos observados em casos de
infecção aguda pelo HIV-1, o que contribui para
um risco maior na transmissibilidade.
Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa
Sinapse Imunológica
HIV. Infecção aguda. Linfadenopatia persistente generalizada
HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular
HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular
HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular
Infecção pelo HIV. Dados Importantes
•
A transmissão vaginal resulta na infecção de um pequeno número de LT
CD4+, macrófagos e células dendríticas, localizadas na lâmina própria.
•
A replicação inicial ocorre na lâmina própria e é modesta.
•
Com a migração dos LT CD4+ infectados para a corrente circulatória
ocorre uma amplificação secundária, no trato gastro-intestinal, no baço e
na medula óssea, o que determina uma infecção maciça de células
suscetíveis e consequente pico virêmico (106 a 107 cópias/ml de plasma),
associados a sintomas clínicos de doença aguda, que podem manifestar-se
durante a infecção primária pelo HIV-1.
•
O tecido linfóide intestinal (GALT) é o que concentra maior número de
linfócitos T CD4+ ativados; consequentemente, tanto a replicação viral
como a lise destas células é maior nesta área. Neste contexto, há uma
maciça destruição de linfócitos T de memória, o que agrava o estado de
imunodeficiência.
•
A viremia plasmática é mantida a partir da produção viral observada,
principalmente, tecido linfóide, do que em linfócitos circulantes.
Ativação Linfocitária e replicação Viral
Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento
de Reservatório.
• Linfócitos T CD4+, ativados, são mais facilmente infectados pelo HIV
porque expressam uma maior quantidade de receptores para
citocinas quimiotáticas.
• Estas células ativadas expressam maiores níveis de fatores de
transcrição nuclear, os quais são fundamentais para a expressão de
genes do HIV-1 a partir do pró-virus DNA.
• A maioria dos linfócitos T CD4+, ativados, infectados, exibe, em
poucos dias, infecção produtiva e sofre lise em poucos dias.
• Linfócitos T CD4+, em estado de repouso, ocasionalmente tornam-se
infectados e alguns linfócitos T CD4+ ativados e infectados, revertem
ao estado de repouso. Estas células constituem importante
reservatório da infecção pelo HIV.
Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento
de Reservatório.
• Com a diminuição de linfócitos T CD4+ ativados,
envolvidos na produção viral, uma segunda fase da
infecção tem início, com o envolvimento gradual de
macrófagos e de linfócitos T infectados, em estado de
latência, que se tornam ativados e passam a produzir
novas partículas virais.
• Macrófagos e linfócitos T CD4+ em estado de latência
constituem um reservatório importante da infecção pelo
HIV-1 (estas células têm uma vida média de seis meses
podendo chegar a 43 meses).
Resposta Imune
Curso da Infecção pelo HIV
Lancet, 368: 489-504, 2006
Resposta Imune Humoral
Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune
Anticorpos Neutralizantes e Variabilidade Antigênica da gp160
Resposta Imune Citotóxica
Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune
Carga Viral e Risco da Infecção pelo HIV
Nature Reviews, 2: 33-42, 2004
CORRELAÇÃO ENTRE NÚMERO DE CÓPIAS
DO HIV-1 NO SORO E EVOLUÇÃO DA DOENÇA
RNA do HIV-1 no
soro (cópias/ml)
Progressão para
AIDS em seis anos
Óbito devido a
AIDS em seis Anos
Redução do
Número de LT
CD4+/ano
(Células/mm3)
Até 500
5,4%
0,9%
-36,30%
501-3000
16,6%
6,3%
-44,80%
3001-10000
31,7%
18,10%
-55,20%
10001-30000
55,20%
34,9%
-64,80%
Acima de 30000
80%
69,5%
-76,5%
Mecanismos de destruição de Linfócitos T CD4 +
Fase crônica da infecção. Patogênese
Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS
• Linfopenia:
Predominantemente seletiva à custa de diminuição no
número de LT CD4+
• Diminuição na atividade de LT “in vivo”:
Perda preferencial de LT ativados e LT de memória
Diminuição da resposta imune tipo hipersensibilidade
retardada
Suscetibilidade a processos infecciosos oportunitas
Suscetibilidade a processos neoplásicos
Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS
• Função alterada de LT “in vitro”:
Resposta diminuída a antígenos
Resposta citotóxica pouco potente
Decréscimo na produção de anticorpos
Decréscimo na produção de IL-2 e IF-γ
• Ativação policlonal de linfócitos B:
Hipergamaglobulinemia policlonal e complexos imune circulantes
Incapacidade de resposta dos anticorpos a novos antígenos T
dependentes e T independentes (*)
Ativação insuficiente de linfócitos B “in vitro”
(*) Esta resposta imune humoral deficiente favorece a infecção por
bactérias encapsuladas tais como S. pneumoniae e H. infuenzae, cuja
eliminação depende de resposta humoral para opsonização efetiva
Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS
• Alteração da função de macrófagos:
Capacidade fagocitária e resposta a quimiotaxia,
diminuidos
Expressão diminuida de HLA classe II
Diminuição da capacidade de apresentação
antigênica a linfócitos T