Unidade I
.Carcinogênese:
Agentes físicos, químicos e biológicos podem induzir agressão ao
genoma e ocasionar alterações fenotípicas configurando uma
neoplasia. O processo pelo qual se desenvolvem as neoplasias
induzidas
é
denominado
carcinogênese
(MONTENEGRO
&
FRANCO, 1999).
Unidade I
.Carcinogênese:
Agentes físicos:
.raios ultravioleta
.radiação ionizante (raios X e gama)
Agente químicos:
.hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
.aflatoxinas (toxina produzida pelo Aspergillus
flavus)
.metais
Agentes biológicos:
.vírus do papiloma
.virus Epstein-Barr
1
Unidade I
Modo de ação dos carcinógenos químicos
indireto
direto
AGENTE QUÍMICO
AGENTE QUÍMICO
bioativação
conversão para agente mais reativo
carcinógeno imediato
reação com o DNA
inativação
excreção
reparação do DNA
lesão permanente do DNA
INICIAÇÃO DA CARCINOGÊNESE
Unidade I
Modo de ação dos carcinógenos físicos
Agente
Ação biológica
Raios X; raios gama
baixo LET (linear energy transfer)
Ionizam água e proteínas
radicais livres
Partículas alfa; nêutrons
alto LET (linear energy transfer)
lesão do DNA
(mutação)
NEOPLASIA
2
Unidade I
Modo de ação dos carcinógenos biológicos
Oncoproteínas
Vírus
DNA
Oncogene
mRNA
Célula neoplásica
Unidade I
.Conceitos básicos sobre formação neoplásica:
Carcinogênese química:
Histórico:
1761 – Hill
.relacionou o fumo aos cânceres de pulmão
1775 – Percival Pott
.relacionou o carcinoma epidermóide em limpadores
de chaminé
1917 – Yamagiwa e Ichikawa
.uso de alcatrão em orelhas de coelhos.
.30 a 100 dias de experimentação.
.carcinomas entre 55 a 360 dias.
3
Unidade I
.Conceitos básicos sobre formação neoplásica:
1947 – Berenblum e Shubik
.carcinogênese em pele de camundongos.
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
Conceitos: iniciação e progressão
Unidade I
. Conceitos básicos sobre formação neoplásica:
Carcinogênese:
Iniciação: exposição celular a um carcinógeno e a alteração permanente do DNA
Promoção: após a lesão inicial, agentes promotores estimulam a perda do controle
da proliferação celular causando hiperplasia.
Progressão: é marcada pela perda do controle replicativo, estabelecendo-se o
fenótipo maligno
4
Unidade I
MODELO DE CARCINOGÊNESE QUÍMICA
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
Mainenti (2006)
5
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
Mainenti (2006)
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
*
*
Abaulamento cervical
após 18 semanas (*)
Abaulamento cervical
após 20 semanas (*)
Mainenti (2006)
6
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
Mainenti (2004-2009)
28 ratos
Primeiro grupo
Segundo grupo
Terceiro grupo
Quarto grupo
(5ª semana)
(10ª semana)
(15ª semana)
(18ª a 20ª semana)
sialadenite (7)
sialadenite (1)
carcinoma (6)
hiperemia (2)
hiperemia (1)
carcinoma (2)
sarcoma (1)
carcinossarcoma (4)
carcinoma (1)
carcinossarcoma (3)
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
Sialadenite
Sarcoma
200x
200x
Carcinoma
Carcinossarcoma
200x
200x
7
História Natural das Neoplasias
Iniciação
Promoção
Transformação
Progressão
Carcinógeno
Alterações
genéticas
Alterações
genéticas
Multiplicação
celular
Alterações
genéticas
Neoplasia
Alterações genéticas
Inativação
Genética
Ativação
Genética
Carcinógeno
Mutações gênicas
Aberrações cromossômicas
Amplificação
Apoptose
Proliferação
celular
X
X
Inativação (p53)
Proto-oncogene
Oncogene
Autonomia
proliferativa
ex.: hiper-expressão
do gene bcl-2
8
Unidade I
Invasão e metástase
célula neoplásica
Ligação à laminina
Liberação de colagenase tipo IV
quebra da membrana basal
Ligação à fibronectina
Liberação de elastases e colagenases
Invasão do conjuntivo
Metástase distante
Metástase loco-regional
Ligação à laminina
Liberação de colagenase tipo IV
membrana basal vascular
Unidade I
História natural das neoplasias epiteliais
9
Unidade I
Metástase
Rotas
Disseminação linfática
O tumor se espalha pelos
linfonodos e vasos
linfáticos pulmonares
principais de
disseminação
neoplásica
Disseminação hematogênica
O tumor se espalha pelos
vasos e ganha a circulação
sistêmica
pulmão
Disseminação local
O tumor se espalha pelos
tecidos pulmonares
Disseminação transcelômica
O tumor se espalha pelo
espaço pleural e pode
atingir outros órgãos
espaço pleural
Unidade I
Metástase
Metástases hematogênicas
Locais mais comuns:
SNC
Pulmão
Fígado
Adrenais
Ossos
10
Unidade I
Metástase
Metástase óssea
M = metástases em vértebras
Unidade I
Metástase
Metástase em SNC
M = metástases
11
Unidade I
Metástase
Metástase em fígado
Unidade I
Metástase
Metástase em adrenais
As glândulas foram
substituídas pela neoplasia
12
Unidade I
Metástase
Metástase pulmonar
O pulmão pode ser
alvo de metástases
de diferentes órgãos
Unidade I
Metástase
Metástase linfática
L = Vaso linfático/ T = êmbolo tumoral
13
Unidade I
Metástase
Metástase de neoplasia mamária em pulmão
M = metástase
Unidade I
.Neoplasia:
O SISTEMA TNM
14
Unidade I
.Neoplasia:
Sistema TNM
(T – tumor/ N – nódulo/ M – metástase)
Exemplo: estadiamento para neoplasia mamária
T0 = Livre de Tumor
N0 = sem envolvimento linfático axilar
M0 = sem metástases
T1 = lesão local < 2 cm
N1 = nódulos móveis envolvidos
M1 = metástases
T2 = lesão de 2 a 5 cm
N2 = nódulos fixos envolvidos
MX = metástases suspeitas
T3 = lesão > 5 cm
N3 = nódulos ipsilaterais envolvidos
T4 = envolvimento da pele/ tórax
Unidade I
Valor da imunoistoquímica
.avaliar antígenos celulares
.importância no estudo de neoplasias
(PRINCIPALMENTE AS INDIFERENCIADAS)
15
Unidade I
Uso dos painéis de anticorpos:
Anticorpo
Multi-queratina (AE1/AE3)
Marcação
células epiteliais
Vimentina
células conjuntivas
α-actina músculo liso (α-SMA)
células com traços “musculares”
Calponina
células com traços “musculares”
Cerb-B2
Oncoproteína/ fator de crescimento
EMA
células epiteliais
Desmina
leiomiossarcoma
Miogenina
rabdomiossarcoma
células nervosas, dendríticas e
mioepiteliais
S-100
Unidade I
conjuntivo
epitélio
AE1/AE3
16
Unidade I
epitélio
AE1/AE3
Unidade I
epitélio
conjuntivo
VIMENTINA
17
Unidade I
conjuntivo
VIMENTINA
Unidade I
.Neoplasia:
Tratamento
.Cirúrgico
.Quimioterápico
.Radioterápico
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Unidade I
CIRURGIA:
Pode ser usada isoladamente ou associada aos tratamentos de
quimioterapia e radioterapia.
Pode ter como objetivo ablações totais de tumores ou ablações para
diminuir neoplasias irressecáveis (ex.: neoplasias da boca).
Lembrar que certas cirurgias não conseguem remover toda a extensão
das neoplasias.
Unidade I
G0 = fase de descanso
G1 = fase de pré-síntese
QUIMIOTERAPIA:
G2 = fase de pré-mitose
M = Mitose
2,4 e 6
S = fase de síntese (DNA)
G2
1. VINCRISTINA
S
M
1e4
Células
permanentes
G1
G0
2. METOTREXATO
3. L-ASPARAGINASE
4. CICLOFOSFAMIDA
5. CORTICOSTERÓIDES
3,4 e 5
1
6. CITOSINA-ARABINOSÍDEO
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Unidade I
RADIOTERAPIA:
Uso terapêutico da radiação para o tratamento de neoplasias. A
radioterapia IDEAL deve concentrar, na neoplasia, a maior dose com
o menor dano possível aos tecidos normais.
A unidade gray (Gy) é utilizada para medir a dose de radioterapia. Ela
expressa a dose de radiação absorvida por qualquer material ou
tecido biológico.
As doses ideais para cada tumor podem ser fracionadas em 5
dias/semana (2 dias para reparo celular).
Unidade I
RADIOTERAPIA:
Quanto mais oxigenado o tecido neoplásico maior o efeito da
radioterapia (maior formação de radicais livres).
Sintomas comuns (ainda sem explicação): náuseas e vômitos.
Efeitos adversos:
alterações em glândulas salivares, radionecrose,
osteorradionecose, inflamações, fibroses, entre outros.
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