Universidade Federal do Paraná
Setor de Ciências da Saúde
Curso de Farmácia
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica
Antibióticos
Introdução
Conceito: São substâncias químicas específicas derivadas de, ou produzidas por organismos vivos, bem
como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de inibir, em baixas concentrações,
processos vitais de uma ou mais espécies de microrganismos.
Fontes: Naturais: bactérias (67,1%: Pseudomonales: 1,2%; Eubacteriales (Baccili): 7,7%; Actynomycetales:
58,2%), fungos (18,1%), plantas superiores (12,1%), animais (1,8%) e algas e liquens (0,9%).
Síntese química.
Usos: Profilaxia e tratamento de infecções, bem como para fins de diagnóstico (antibiograma).
Seu uso e, sobretudo, seu abuso acarreta porém o risco de mutações genéticas nas bactérias,
resultando na resistência destas ou sua insensibilidade às substâncias antibióticas usadas e,
porventura, a outras que sejam quimicamente semelhantes.
Além desses inconvenientes, praticamente todos os doentes que usam antibióticos vêm a sofrer
modificações mais ou menos significativas na população microbiana normal existente no intestino e
nas vias respiratórias e genitourinária. Tal circunstância, aliás freqüente, é perigosa pela possível
exaltação e desenvolvimento de Proteus, Pseudomonas, Candida albicans e diversos fungos e
bactérias, que podem ser difíceis de eliminar.
Antibióticos β-lactâmicos
Histórico
1929 – Alexander Fleming descobre acidentalmente a propriedade antibacteriana da penicilina (Penicillium
notatum).
1939 – Florey, Chain e Abraham isolaram e identificaram a penicilina G (benzilpenicilina).
1945 – Brotzu observou a ação inibitória do Cephalosporidium acremonium no crescimento de bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas.
1946 – du Vigneaud e cols. sintetizaram pela primeira vez a penicilina G, com um rendimento de 0,008%.
1953 – Newton e Abraham isolaram a cefalosporina C a partir de culturas de Cephalosporidium sp.
1957 – Sheehan e Hénery-Logan realizaram a síntese da penicilina G (0,3%), da penicilina V
(fenoximetilpenicilina, 10%) e do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA).
1959 – Batchelor e colaboradores isolaram o 6-APA a partir de culturas de Penicillium chrysogenum
deficientes de precursores da cadeia lateral.
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1
Anos 70 em diante: - Modificações moleculares de antibióticos β-lactâmicos: - novas penicilinas; cefalosporinas de 2ª, 3ª e 4ª geração. Obtenção do primeiro membro dos
antibióticos β-lactâmicos não clássicos: amdinocilina (Lund, 1971). Triagem para
descobrimento de novos antibióticos β-lactâmicos naturais.
Estrutura
N
O
R
R= função ácida (COOH, SO3H etc)
Grupo farmacofórico: anel β-lactâmico ligado a uma função ácida.
Mecanismo de ação
¾
Impedem a biossíntese da parede celular bacteriana pela inibição irreversível da enzima
transpeptidase
¾
Transpeptidase: enzima responsável pela formação do peptideoglicano, estrutura que confere
rigidez e forma (cocos, bacilos, vibriões) à parede celular bacteriana.
Parede celular de bactérias Gram-positivas.
Parede celular de bactérias Gram-negativas.
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2
Estrutura da parede celular bacteriana.
X
Formação da ligação cruzada entre as
cadeias do peptideoglicano.
X
Y
Y
O
D-glu
(gly) 5
NH
(gly) 4
H2N
HN
O
TP
HX
D-glu
L-lys
D-ala
O
D-ala
L-ala
D-glu
OH
L-lys
HN
Y
O
H2N
(gly) 5
X
L-ala
L-ala
X
TP
L-lys
HN
O
NH
O
O
OH
D-ala
OH
X
Y
L-ala
D-glu
HX
X
TP
(gly)5
L-ala
L-lys
D-glu
HN
O
(gly)4
O
Y
L-lys
NH
HN
O
NH
O
OH
Reação para formação do peptideoglicano, ao nível molecular.
Semelhança dos antibióticos β-lactâmicos com a porção D-alanil-D-alanina da cadeia peptídica do
peptideoglicano:
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3
Propostas para inibição da enzima transpeptidase pelas penicilinas (alta reatividade do anel β-lactâmico):
H
R
H
N
C
H
H
S
CH3
N
O
CH3
O
R
H
N
C
S
O
O
COOH
XH
KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry, 2
N
X
N
H O
OH
C
H
X
CH3
CH3
HN
O
C
S
O
O
H
COOH
NH
CH3
CH3
O
CH3
H
ed, New York: Wiley, 1988. 1204 p.
R
S
N
transpeptidase
nd
NH
CH3
X
transpeptidase
R
H
C
OH
O
N
H
H
ENZIMA
ENZIMA
NOGRADY, T. Medicinal chemistry, a biochemistry approach. New York: Oxford University Press, 1985. 449 p.
Efeito nas bactérias: ruptura da membrana e da parede celular bacteriana e extravasamento do citoplasma,
com conseqüente morte do microrganismo.
Pressão interna:
G+: ~ 20 atm
G -: ~ 5 atm
¾
Efeito bactericida.
¾
Toxicidade seletiva: as células de mamíferos não apresentam parede celular.
Classes
¾ Antibióticos β-lactâmicos clássicos
o Penicilinas
o Cefalosporinas
¾
Antibióticos β-lactâmicos não clássicos
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4
Antibióticos β-lactâmicos clássicos
Apresentam a seguinte estrutura geral:
- anel β-lactâmico, condensado com um anel contendo um heteroátomo;
- cadeia lateral amídica na posição α à carbonila.
O
R
C
NH
X
NH
O
Penicilinas
O
R
C
H
H
NH
S
6
1
5
CH3
3
N
CH3
COOR'
O
H
Estrutura básica:
¾
Anel β-lactâmico fundido a um anel tiazolidínico.
¾
Grupo carboxílico na posição 3.
¾
Cadeia lateral amídica adequadamente substituída.
¾
Três centros quirais (oito formas opticamente ativas): somente o estereoisômero 3S:5R:6R
apresenta atividade biológica.
¾
Ressonância normal da amida do anel é suprimida pelo sistema de anéis fundidos (não coplanar).
¾
Anel β-lactâmico altamente reativo: extremamente susceptível ao ataque nucleofílico ou eletrofílico.
¾
Grupo ácido carboxílico: pKa ~ 2,65; se tiver grupo básico na cadeia lateral, pode existir como
zwitterions (ex. ampicilina).
¾
Protótipo: penicilina G (benzilpenicilina).
O
C
NH
S
CH3
CH3
N
O
COOH
Penicilina G = benzilpenicilina
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5
Limitações da penicilina G
1 - Inativação em meio ácido:
O
R
C
NH
S
CH3
R
H+
C
CH3
N
NH
CH3
S
O
CH3
N
O
O
COOH
COOH
H
HOOC
S
N
N
R
- H+
CH3
N
R
+
CH3
S
C
O
CH3
HN
O
COOH
CH3
COOH
Ácido penílico
Por esta razão, a penicilina G não é usada por via oral.
2 - Inativação pelas β-lactamases (ou penicilinases: enzimas responsáveis pela resistência bacteriana a
esta classe de compostos):
O
R
C
O
NH
S
N
CH3
R
C
O
XH
NH
S
CH3
CH3
CH3
HN
O
COOH
COOH
X
H--OH
O
R
C
NH
HOOC
S
XH
CH3
CH3
HN
+
COOH
Ácido penicilóico
- CO2
O
R
C
NH
S
CH3
CH3
HN
COOH
Ácido penilóico
Por esta razão, deve-se evitar usar a penicilina G em cepas resistentes; necessidade de
identificação da bactéria e determinar sua resistência.
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6
3 - Inativação em meio aquoso:
O
R
C
NH
CH3
S
CH3
N
O
COOH
H--OH
O
R
O
C
NH
HOOC
S
R
CH3
CH3
HN
C
NH
S
- CO2
CH3
HN
COOH
CH3
COOH
Ácido penicilóico
Ácido penilóico
Por esta razão a maioria das preparações aquosas da penicilina G é preparada no momento da
administração.
4 - Baixo espectro de ação: atua sobre a maioria das bactérias G +. Não atravessa a membrana externa das
bactérias G -, para atuar sobre a parede celular.
5 - Meia vida curta: A penicilina G tem um t1/2 de 30 minutos, após administração IM, devido à rápida
eliminação através dos rins, por secreção tubular ativa. Para aumentar o t1/2 da penicilina G, pode-se
associar à probenecida ou preparar formas latentes.
Obtenção
¾
Penicilina G: culturas de Penicilllium notatum e P. chrysogenum.
¾
Penicilinas biossintéticas: adição de precursores da cadeia lateral ao meio de fermentação.
Aplicação limitada, devido à capacidade biossintética do fungo.
Exemplos:
Penicilina
Precursor
Penicilina V (fenoximetilpenicilina)
Ácido fenoxiacético
Penicilina O (aliltiometilpenicilina)
Ácido aliltioacético
O
O
CH2
C
O
NH
S
N
CH3
COOH
¾
NH
S
N
O
Penicilina V
S
CH3
CH3
CH3
O
COOH
Penicilina O
Penicilinas semi-sintéticas: a partir do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA), produto da hidrólise da
benzilpenicilina.
Hidrólise: enzimática e química.
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Hidrólise enzimática:
O
CH2
C
NH
S
H2N
CH3
N
CH3
S
amidase, H2O
CH3
N
O
CH2COOH
CH3
O
COOH
+
COOH
Ácido fenilacético
6-APA
Hidrólise química: desvantajosa em relação à hidrólise enzimática (muitas etapas, baixo rendimento).
Acilação do 6-APA:
O
R
OH
N C
H2N
O
CH3
S
CH3
N
N
R
O
R
Cl
NH
CH3
N
O
O
(C 2H5)3N, solv. org.
COOH
CH3
S
COOH
6-APA
O
R
O
R
O
solv. org., aceptor de H+
A partir da acilação do 6-APA (ou a partir da adição de precursores da cadeia lateral ao meio de
fermentação) foi possível obter:
1) Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido.
2) Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase.
3) Penicilinas de amplo espectro.
4) Penicilinas latentes.
¾ Penicilinas sintéticas: pouco valor comercial (baixos rendimentos).
Tipos de penicilinas:
1) Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido: Possuem grupos retiradores de elétrons na cadeia
lateral, prevenindo o rearranjo.
O
O
CH2
C
NH
S
CH3
CH3
O
HC
CH3
N
O
C
NH
S
CH3
N
O
CH3
O
COOH
COOH
Penicilina V
Feneticilina
NH2 O
HC
C
NH
S
N
CH3
CH3
NH2 O
HO
HC
C
S
N
O
Ampicilina
NH
COOH
CH3
CH3
O
Amoxicilina
COOH
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2) Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase: Possuem grupos volumosos (anéis aromático
orto-dissubstituídos) ligados diretamente à carbonila amídica da cadeia lateral, o que causa impedimento
estérico na interação com a β-lactamase.
OMe
O
C
Ph
O
NH
CH3
S
NH
S
CH3
N
OEt
O
N
CH3
CH3
N
OMe
C
O
C
COOH
S. aureus
S. pyogenes
S. fecalis
Oxacilina
CIM (μg/ml)
Meticilina
1,25
0,25
25
Penicilina G
0,02
0,01
2,5
CH3
O
Naficilina
Microrganismo
CH3
N
COOH
Meticilina
S
Me
O
COOH
NH
O
Oxacilina
0,1-1,6
-
3) Penicilinas de amplo espectro: Possuem grupos de caráter hidrofílico na cadeia lateral, alterando a
hidrofilia das penicilinas e permitindo a passagem destas através dos canais de porina da membrana
externa das bactérias G -.
O
NH2 O
HC
C
NH2 O
NH
CH3
S
HC
HO
C
CH
NH
CH3
S
CH3
N
S
CH3
CH3
N
O
COOH
O
COOH
Ampicilina
NH
CH3
N
O
C
COOH
COOH
Amoxicilina
Carbenicilina
4) Penicilinas latentes:
¾
Sais de alto peso molecular, pouco hidrossolúveis:
O
CH2 C
NH
O
CH3
S
H3C
CH3
N
C
CH2CH3
+
OCH2CH2N
H
CH2 CH3
O
COO
Penicilina G Procaína
O
CH2 C
NH
S
+
H
O
COO
+
CH2N CH2CH2 N CH2
CH3
N
H
H
CH3
H
2
Penicilina G benzatina
¾
Ésteres que lentamente são hidrolisados no organismo, gerando as penicilinas:
O
CH2 C
NH2 O
NH
S
CH3
CH
C
NH
S
CH3
N
CH3
N
O
O CH2 O C CH3
O
Penamecilina
O
CH3
O
O CH
O
H3C
O C CH2 CH3
O
Bacampicilina
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Cefalosporinas
Cefalosporinas clássicas: X = S
R
NH
C
R'' H
X
Cefamicinas: X = S
6
7
O
R" = H
R" = OCH 3
N
Oxacefemas: X = O
R'
O
R" = OCH 3
COOH
Estrutura básica:
¾
Cefalosporinas clássicas: anel β-lactâmico fundido a um anel di-hidrotiazínico, levando a menor
tensão que as penicilinas.
¾
Grupo carboxílico na posição 4.
¾
Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas (R’).
¾
Ramificação em C-7, relacionada com o espectro antibacteriano (R”).
o
CH3O- em C-7: aumenta a resistência à β-lactamase (cefamicinas).
¾
Cadeia lateral amídica adequadamente substituída.
¾
Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente o estereoisômero 6R:7R
apresenta atividade biológica.
¾
Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínico, se R’ tiver grupo retirador de
elétrons ou grupo abandonador, aumentando a potência e a reatividade.
Microrganismo
CIM (μg/ml)
Cefalotina
0,1-1,6
Penicilina G
0,02
S. aureus
Cefalexina
0,5-5
Obtenção:
¾
Cefalosporina C: culturas de Cephalosporium sp.
H H
HOOC
C
NH
O
NH2
S
N
O
O
COOH
O
Cefalosporina C
¾
Cefalosporinas semi-sintéticas: a partir do ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA), produto da
hidrólise da cefalosporina C.
Hidrólise química:
H H
HOOC
C
NH2
NH
S
N
H
H
S
NOCl
O
N
O
O
HCOOH
O
COOH
O
N
H2O
O
H
H
S
O
N
O
HOOC
H2N
O
COOH
O
COOH
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O
10
1)
2)
3)
4)
Cefalosporinas de 1ª geração.
Cefalosporinas de 2ª geração.
Cefalosporinas de 3ª geração.
Cefalosporinas de 4ª geração.
¾ Cefalosporinas sintéticas: Oxacefemas
Classificação:
1) Cefalosporinas de 1ª geração:
¾
Introduzidas nos anos 1960-70.
¾
Espectro de atividade mais estreito que as cefalosporinas de outras gerações.
¾
Resistentes a algumas β-lactamases.
¾
t1/2 relativamente curto.
¾
Pobre penetração no fluido cérebro-espinhal.
NH2
H
H
S
O
H
H
NH2
H
N
H
H
N
N
S
O
CH3
O
Cefalexina
Cefradina
Cefalotina
S
N
O
O
COOH
COOH
Cefradina
Via de
administração
Oral
Oral/Parenteral
Parenteral
H
O
CH3
O
Cefalexina
H
N
N
COOH
Cefalosporina
S
O
Cefalotina
Resistência a Resistência a
ácido
β-lactamase
Sim
Baixa
Sim
Baixa
Não
Baixa
Espectro de
atividade
Intermediário
Intermediário
Intermediário
Atividade antiPseudomonas
Não
Não
Não
Inativação em meio ácido das cefalosporinas:
H
N
R
H
S
N
R
O
N
S
H+
O
O
O
O
- H+
O
O
COOH
H2O
N
COOH
OH
+
H
N
R
H
S
H
O
O
N
H
N
R
S
O
O
COOH
OH
N
OH
O
- H2 O
O
S
N
O
C
O
N
R
O
OH
INATIVO
O
O
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2) Cefalosporinas de 2ª geração:
¾
Introduzidas nos meados dos anos 70 até o presente.
¾
Espectro de atividade semelhante ao das cefalosporinas de 1ª geração, porém mais ativas contra
bactérias entéricas G -.
¾
Cefamicinas: mais resistentes à β-lactamases.
¾
t1/2 semelhante a 1ª geração.
¾
Penetra melhor no fluido cérebro-espinhal.
O
H
H
H
N
H
H
S
O
S
H3C
COO
Na
S
O
N
O
-
H
N
S
N
O
N
+
O
N
COOH
Nafato de cefamandol
Cefalosporina
NH2
O
N
N
O
Cefoxitina
Via de
administração
Resistência
a ácido
Resistência a
β-lactamase
Espectro de
atividade
Atividade antiPseudomonas
Cefamandol
Parenteral
Não
Média
Amplo
Não
Cefoxitina
Parenteral
Não
Alta
Amplo
Não
3) Cefalosporinas de 3ª geração:
¾
Iniciou nos anos 80.
¾
Espectro de atividade mais amplo (ativos contra G -).
¾
Boa estabilidade à β-lactamases.
¾
Alguns com atividade anti-Pseudomonas.
¾
Menos ativos contra bactérias G +.
+
Na COO
-
H
O
O
H
N
O
HO
O
H3C
N
-
Na
+
N
S
N
N
H
N
H2N
N
S
O
COO
O
H
S
N
O
O
N
COO
Moxalactama dissódica
Cefalosporina
H
N
-
Na
+
O
Cefotaxima sódica
Via de
administração
Resistência
a ácido
Resistência a
β-lactamase
Espectro de
atividade
Atividade antiPseudomonas
Moxalactama
Parenteral
Não
Alta
Amplo
Sim
Cefotaxima
Parenteral
Não
Alta
Amplo
Sim
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4) Cefalosporinas de 4ª geração:
¾
Espectro comparável às cefalosporinas de 3ª geração, porém mais resistentes a algumas βlactamases.
¾
Via parenteral.
O
H
N
N
H2N
S
H
N
O
H
S
+
N
N
O
Cefepima
COO
-
CH3
Outras cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª geração:
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13
Antibióticos β-lactâmicos não clássicos
1 - Carbapenens
¾
Originários de Streptomyces sp. (tienamicina).
¾
Dupla em C-2-C-3 e CH2 no lugar do S.
¾
Potente atividade antibacteriana, de amplo espectro.
¾
Resistente à inativação de muitas β-lactamases.
¾
Usado em hospitais.
¾
Usado em associação com a cilastatina, um inibidor sintético da desidropeptidase renal, que
hidrolisa o imipenem no túbulo proximal.
OH
H3C
OH
H
H
S
R
H
S
H
S
H3C
NH2
N
O
NH
N
N
COOH
O
H
O
COOH
COOH
Tienamicina
H
Imipenem
S
N
COOH
NH2
Cilastatina
2 - Monobactamas
¾
Aztreonam: obtido por síntese total.
¾
Contém somente o anel β-lactâmico.
¾
Alta estabilidade a muitas β-lactamases.
¾
Boa atividade contra bactérias G -.
¾
Baixa atividade contra cocos G +.
COOH
O
H3C C
N
H3C
CH3
S
3
H3N+
H2C
2
O
4
1
N
SO3
-
Aztreonam
Posição 3 com –O-CH3 :
↑ resistência a β-lactamase
↓ potência antibacteriana
Posição 4 com –CH3: ↑ resistência a β-lactamase
↑ potência contra Gram negativas
↓ potência contra Gram positivas
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3 - Oxapenens
¾
Possuem O no lugar do S (anel oxazolidínico).
¾
Ácido clavulânico: produzido por Stretomyces clavuligerus (1976)
¾
Baixo espectro de atividade antibacteriana.
¾
Inibidor de β-lactamases (substratos suicidas).
¾
Usado em associação com amoxicilina ou ampicilina (penicilinas de amplo espectro susceptíveis à
β-lactamase).
H
OH
O
N
HN
O
O
COOH
Ácido clavulânico
HO
O
OH
O
HX---Nu
COOH
Nu
OH
HO
H
NH
X Nu
X
O
COOH
OH
NH
X Nu
COOH
4 - Sulbactama
¾
Derivado originado pela manipulação química do 6-APA (English e cols, 1978).
¾
Sulfona do ácido penicilânico.
¾
Fraca atividade antibacteriana.
¾
Potente inibidor de β-lactamase.
¾
Usado via parenteral, pois é pobremente absorvido.
¾
Usado em associação com ampicilina.
O
O
S
N
O
OH
O
Sulbactama
Bibliografia
MARTIN, A. R. Antibacterial antibiotics. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s
textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians &
Wilkins, 1998. Cap. 10, p. 253.
MITSCHER, L. A. Antibiotics and antimicrobial agents. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal
chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 34, p. 759.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1988. Cap. 33, p. 575.
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