Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS,
ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E
AMINOGLICOSÍDICOS
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
ANFENICÓIS
O
Cl
N
H
Cl
HO
O2 N
OH
cloranfenicol:
principal representante da classe
isolado de Streptomyces venezuelae
fármaco de reserva terapêutica
Samonella typhi, Haemophilus influenzae,
bacteremias e meningites por Gram-negativas
 1º exemplo de antibacteriano natural halogenado
 1º exemplo de produto natural nitrado
ANFENICÓIS
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
ANFENICÓIS
Relações estrutura-atividade
UNICAMP, 2009
ANFENICÓIS
Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica
ANFENICÓIS
PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL
hemisuccinato de cloranfenicol
palmitato de cloranfenicol
lipases
esterases
essa hidroxila faz parte
do farmacóforo
CLORANFENICOL
(antibiótico)
ANFENICÓIS
Hemissuccinato
de cloranfenicol
estabilidade em
meio aquoso: só 48h
comercializado
na
forma liofilizada
para uso IV
ANFENICÓIS
Provável mecanismo molecular de ação do cloranfenicol
OH
H
Cl
in vivo
O
HO
H
O2N
H
O
N
O2N
HO
O
Cl
H
O
N
Cl
H2N Lisina
O2N
OH
O
HO
OH
OH
Cl
N
N
O2N
OH
Cl
HO
NH
O
Lisina
aduto responsável
pela atividade antibiótica
do cloranfenicol
ANFENICÓIS
Produtos de biotransformação
do cloranfenicol
sítio de glicuronidação
O
Cl
N
H
Cl
HO
O2 N
OH
sítio de redução
O metabolismo, nesses casos, leva a produtos mais
hidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos
TETRACICLINAS
tetraciclina – protótipo de classe
isolada de
Streptomyces aureofaciens
TETRACICLINAS
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e
informações de REA
região com liberdade
para modificação molecular
Região limitada quanto a
alterações estruturais
Estrutura dos diferentes fármacos tetraciclínicos
TETRACICLINAS
Cl HO H
H
H
N
N
O
OH
O
O
demeclociclina
O
OH
NH2
OH
OH O
O
O
H CH3 OH N
H
OH
H
NH2
OH
OH O
OH
obtido por semi-síntese
a partir da demeclociclina
H
H
OH
N
minociclina
isolada de Staphylococcus aureofaciens
geneticamente modificado
H HO CH OH N
3
H
H
H
NH2
OH
OH O
H
OH
H
OH
H H
OH
O
NH2
OH
OH O
O
oxitetraciclina
doxiciclina
isolada de Streptomyces rimosis
obtida por semi-síntese
UFRN, 2009
Rolitetraciclina: pró-fármaco hidrossolúvel de tetraciclina
N-base de Mannich: bioativação espontânea por alteração de pH
unidade temporária
solubilizadora
protonação do N terciário
TETRACICLINAS
o problema da complexação com metais
H HO CH H
3
H
H HO CH H
3
N
OH
H
OH
:O:
H
OH
O
N
OH
H
NH2
O
H
OH
O
O
NH2
H
: O:
OH
O
O
tetraciclina
M = cátions metálicos di ou trivalentes (Fe+2, Ca+2, Mg+2, Al+3)
H HO CH H
3
- H+
H
N
OH
H
OH
O
NH2
M
O
OH
O
O
Por que a formação de quelatos desse tipo representa um inconveniente?
Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias?
UFRN, 2009
TETRACICLINAS
instabilidade química e epimerização
O grupamento 4-dimetilamino -orientado
é essencial para atividade
H HO CH H H
3
4
N(CH3)2
OH
H
1
OH
O
O
OH
O
H
tetraciclina
H+
H HO CH H
3
OH-
3
2
NH2
O
Diastereoisômeros
Epimerização por variação do pH do meio
N(CH3)2
H HO CH H H
3
OH
H
OH
O
NH2
H
O
OH
O-
forma enólica
O
Produto sem atividade
antibacteriana
H+
N(CH3)2
OH
H
OH-
OH
O
NH2
H
O
OH
O
4-epitetraciclina
O
UFRN, 2009
TETRACICLINAS
instabilidade química em meio básico
H
H3 C O
CH3
H
OH
OH
O
O
O
OH
OH
CH3
H
O
O
OH
H
O
OH
O
OH
OH
isotetraciclinas: inativas
TETRACICLINAS
instabilidade química em meio ácido: desidratação
H HO CH H H
3
6
H
5
4
5a
1
OH
O
H
OH
O
O
N(CH3)2
OH
3
2
H
CH3
H H
H+
N(CH3)2
OH
NH2
NH2
O
tetraciclina
ativa
Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas
(ex: doxiciclina)
OH
H2O
OH
O
OH
O
anidrotetraciclina
inativa
O
MACROLÍDEOS
aminoaçúcar
açúcar
macrolactona
eritromicina
fonte:
Streptomyces erythreus
MACROLÍDEOS
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
Variação na solubilidade de macrolídeos
para adequação ao tipo de administração
Estolato de eritromicina
Etilsuccinato de eritromicina
Estearato de eritromicina
Lactobionato de eritromicina
MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido
H3 C
H+
H3 C
CH3
O
H3 C
HO
12
9
HO
OH
H3 C
O
CH3
1
O
6
N
CH3
CH3
HO
CH3
O
H3 C
HO
O
CH3
O
O
CH3
H3 C
eritromicina
HO
CH3
O
O
CH3
O
O
CH3
H3 C
O
CH3
O
H+
H3 C
OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
O
O
N
CH3
HO
H3 C
HO
ativa
O
OH
N
O
CH3
O
O
OH
CH3
HO
CH3
O
FORMA DE ACETAL
O
CH3
O
O
CH3
H3 C
CH3
H3 C
CH3
H3 C
CH3
CH3
O
Inativa!
- H20
OH
CH3
UFRN, 2009
MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido
ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES
AO MEIO ÁCIDO
claritromicina
azitromicina
NOVOS MACROLÍDEOS RESISTENTES A ÁCIDO
telitromicina
diritromicina
AMINOGLICOSÍDEOS
Estreptomicina
protótipo da série
(Streptomyces griseus, 1944)
•Substâncias muito hidrossolúveis
•Usadas em geral na forma de sais sulfato
•Bastante ativas contra bactérias Gram-negativas
•Causam nefro e ototoxicidade
AMINOGLICOSÍDEOS
NH 2
NH 2
O
H 3C
O
H
H 2N
H
H 2N
O
O
HO
HO
GENTAMICINA
HO
HO
H 2N
H 2N
NH 2
NH 2
O
O
H
O
OH
O
OH
NEOMICINA B
NH
H 3C
H 3C
HO
mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1a
isolados de Micromonospora purpurea
O
NH 2
OH
mistura de 3 componentes
isolados de Streptomyces
fradiae, sendo a B predominante
O
OH
NH 2
NH 2
NH 2
O
HO
HO
OH
O
H 2N
HO
O
O
HO
O
HO
O
HO
CANAMICINA
H
O
NH 2
OH
NH 2
mistura de canamicinas A, B e C,
isoladas de Streptomyces kanamyceticus,
sendo a A predominante
HO
HO
OH
H 2N
HO
O
O
HO
NH 2
O
HO
O
HO
H
H
N
NH 2
O
OH
AMICACINA
derivado semi-sintético
da canamicina A
AMINOGLICOSÍDEOS
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS
AMINOGLICOSÍDEOS
Ac
NH 2
O
Ad HO
H 2N
HO
HO
O
NH 2
O
HO
O
HO
O
HO
H
CANAMICINA
Ac
OH
Enzimas inativadoras
Ad
NH 2
Aminoglicosídeo fosfotransferase
Aminoglicosídeo acetiltransferase
NH 2
Aminoglicosídeo adeniltransferase
Ac
O
Ad
HO
HO
OH
H 2N
HO
O
O
HO
NH 2
O
HO
O
HO
AMICACINA
H
H
N
NH 2
O
OH
Ad
Aminoglicosídeos e b-lactâmicos:
associação x incompatibilidade
NH2
H3C
COOH
O
H2N
H2N
R
NH2
O
HO
H3C
O
O
O
HO
OH
+
NH2
H3C
N
O
NH
H3C
R
H
N
O
N
N
H
O
COOH
b-lactâmico
estrutura geral
gentamicina
(aminoglicosídeo)
O
HN
H2N
NH2
O
HO
O
O
HO
H3C
Vantagem:
o b-lactâmico fragiliza a parede bacteriana,
aumentando a permeação do aminoglicosídeo.
Desvantagem:
incompatibilidade química,
não administrar concomitantemente
pela mesma via
OH
NH
H3C
complexo
aminoglicosídeo - b-lactâmico
inativo