Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Policlínica
Piquet
Universidade
do Estado
do Carneiro
de Janeiro
Instituto de Ensino eRio
Pesquisa
Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos
Ricardo Garcia, MD
Membro do Conselho do Centro Latino Americano de Pesquisa em
Biológicos
Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Policlínica Piquet Carneiro
Instituto de Ensino e Pesquisa
Universidade do Estado do Rio de Janeiro
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Policlínica
Piquet
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Pesquisa
Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos
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Policlínica
Piquet
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do Carneiro
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Instituto de Ensino eRio
Pesquisa
Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos
“Medicamentos Biológicos e
Biossimilares”
O Que é um biológico?
 Não existe uma definição internacional standard
 Um biológico é um composto derivado de un sistema vivo (humanos,
plantas, microorganismos, animais)
 A maioria dos produtos bioterapeuticos desenvolvidos até agora são
proteínas
Hierarchy of Protein Structure
+
+
hp
hp
5
Medicamentos Químicos são produzidos;
Biológicos são cultivados
Medicamentos químicos são produzidos
por técnicas químicas. Também são
conhecidos como “moléculas pequenas”
ou “medicamentos sintéticos”
Os biológicos são cultivados a partir de células vivas ou organismos
Um biológico deve ser manufaturado sob condições muito precisas, seguindo
passos exatos, para obter un produto consistente
Biológicos são muito sensíveis às condições de manufatura
Seguindo a mesma "receita” se obtem
exatamente o mesmo produto
Reprogrammed cells make protein,
reproduce in large numbers
Genetic blueprint
Inserted into cells
Protein is harvested
and purified
Biologic medicine
=
Diclofenac
Many further
processing steps
Medicamentos biotecnológicos
Tipo de molécula
Exemplo
Hormônios
Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormônio folículo
estimulante, eritropoietina
Citoquinas
Interferón-alfa, fator estimulantes colonias granulocitos,
interleucinas
Factores coagulação
Fator VII, fator VIII, Fator IX
Anticorpos monoclonais
Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,t
ocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab
Enzimas
Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa
Proteinas de fusão
Etanercept
Moléculas conjugadas
Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim
Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843
Tamanho e Complexidade
Biológicos: Complexidade Molecular
Aspirina
Anticorpo monoclonal
Tamanho da molécula
Para comparação
Aspirina
Anticorpo
monoclonal
Para Comparação
Molecular Weights in Daltons
Conventional Drugs
Non-proteic nature
Biotechnological Medicines
Proteins
Aspirin 180
Adrenaline 183
Diclofenac 296
Paroxetine 329
Ketorolac 376
Atorvastatin 558
Levofloxacin 740
Tacrolimus 804
Paclitaxel 854
Insulin 5,800
Filgrastim 18,800
Interferon alpha 11,900
Somatotropin 22,000
Erythropoietin 30,400
Rituximab 145,000
Trastuzumab 146,000
Infliximab 149,000
Bevacizumab 149,000
Genéricos
Biossimilares
Por que os biossimilares não são genéricos?
• As drogas convencionais são produzidas por técnicas químicas. A
estrutura molecular se conhece perfeitamente.
• Os produtos bioterapeuticos são proteinas maiores e complexas
produzidas por células vivas (biotecnologia).
• É extremamente improvável que se obtenha duas moléculas idênticas
(innovador e biossimilar) com processos diferentes, devido ao seu
tamanho e complexidade.
• Portanto, não se pode estabelecer a bioequivalência sobre a base das
concentrações plasmáticas, como no caso dos genéricos.
Biossimilares = Genéricos???
Biossimilares = Inovadores???
Tarantino = Federer???
NUNCA SERÃO !!
Onde está o problema???
QUALIDADE
EFICÁCIA
SEGURANÇA
Farmacovigilância
Intercambiabilidade
Extrapolação
Estudos comparativos
Os 4 Pilares da Regulação dos
Medicamentos Biológicos
Estudos comparativos
Qualidade, Não-clínicos, Clínicos e
Imunogenicidade
ESTUDOS DE COMPARABILIDADE
Os produtos biológicos produzidos utilizando
processos de manufatura diferentes, não
podem ser idênticos. Portanto, os dados de um
produto biológico a respeito da qualidade,
eficácia e/ou segurança do mesmo, não devem
ser extrapolados para um produto biossimilar.
IMUNOGENICIDADE
A habilidade de uma substância em particular
de provocar uma resposta imune.
Todos os biofármacos, incluindo os
biossimilares, têm o potencial de provocar
respostas imunes.
Desenho do ensaio clínico
• Comparativo (direto), duplo-cego, randomizado1–3
‒ Outro(s) desenho(s) deve(m) ser acompanhado(s) de justificativa
científica/estatística do patrocinador do biossimilar
• Condição da doença e população de pacientes (se aplicável) mais sensíveis
dentro da enfermidade escolhida1–4
• Tamanho, duração e desfechos devem permitir1–3
‒ Exposição suficiente
‒ Detecção de diferenças clinicamente significativas na eficácia
e segurança (incluindo imunogenicidade)
• É possível usar desfechos clínicos diferentes e mais sensíveis em relação
àqueles utilizados nos ensaios de eficácia do produto de referência, se
houver justificativa científica1,4
1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance;
2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance:
Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products.
http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf;
4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies – Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)
Desenho do ensaio clínico1–4
• Preferência por estudos de equivalência (sendo necessárias margens de
comparabilidade superior e inferior) para a comparação da eficácia e
segurança entre o possível biossimilar e o medicamento biológico de
referência
• Estudos de não inferioridade (apenas uma margem necessária)
‒ Não necessariamente excluem a possibilidade de um biossimilar ser superior ao
produto inovador (“biossuperioridade”)
‒ Podem ser considerados se houver justificativa adequada
1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance;
2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance:
Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products.
http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf;
4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies – Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)
Ser ou não ser (equivalente ou não inferior)
Limite superior
de equivalência (1,15)
Equivalente
A/B
1
Limite inferior
de equivalência (0,85)
Nenhum limite
de superioridade
Não inferior
A/B
1
Limite de
inferioridade (0,85)
Intervalo de confiança de 95%
Não-equivalente
Equivalente
Yoo DH et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613–1620
Dados sobre farmacocinética e farmacodinâmica1–4
• Estudos de FD podem eliminar a necessidade de realizar estudos de eficácia
de fase III
‒ Estudos de FC/FD demonstram a alta similaridade com o produto de referência
‒ Mecanismo(s) de ação do produto de referência é(são) bem-estabelecido(s)
‒ Relações entre dose/exposição, marcador(es) farmacodinâmico(s) e
eficácia/resposta clínica são bem-estabelecidas
‒ População, dose(s) e via de administração mais sensíveis foram utilizadas
‒ Permitido pela natureza ou seriedade dos resultados (“risco de diferença”)
• Entretanto, estudos de FD que indicam a comparabilidade da eficácia clínica
não eliminam a necessidade de demonstrar a segurança clínica, incluindo a
imunogenicidade
‒ Sempre deve ser demonstrada em um ou mais estudos com desenvolvimento
adequado
FC, farmacocinética; FD, farmacodinâmica
1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance;
2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance:
Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products.
http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf;
4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies – Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)
Vários fatores podem influenciar a
imunogenicidade de um medicamento
Relacionados à doença:
• Doença de base
• Severidade da doença
(grau de inflamação)
Relacionados ao produto:
•
•
•
•
Estrutura da proteína
Processos de fabricação
Impurezas
Contaminantes ou proteínas de
células hospedeiras
• Formação de agregados
• Proteínas desnaturadas
Imunogenicidade de
produtos
biofarmacêuticos
Relacionados ao
paciente:
• Estado imunológico dos
pacientes
• Concentração de albumina
sérica
• Índice de massa corporal
Relacionados ao tratamento:
• Regime de dosagem, como a posologia, frequência e duração das doses
• A administração repetida é mais imunogênica que uma dose única
• Aumento na frequência das doses e duração do tratamento provoca
maior imunogenicidade
• Medicamentos concomitantes
• O uso de imunossupressores concomitantes pode diminuir as taxas de
imunogenicidade (p.ex. desenvolvimento de anticorpos antidrogas)
Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002;1:457-462
Extrapolação da Indicação
A extrapolação de indicações requer uma análise
bem equilibrada e pode não ser possível em
muitos casos.
• Os múltiplos modos de ação dos mAb
contribuem em níveis variados de desempenho
clínico e podem variar de indicação para indicação.
• A extrapolação de uma indicação para outra é
geralmente não apropriada já que a grande maioria
das doenças onde os anticorpos monoclonais são
aplicados, são complexas em relação aos fatores do
paciente, o regime de tratamento e os
medicamentos concomitantes.
• As indicações agudas versus as crônicas em
distintos grupos de pacientes também requerem
considerações diferentes em relação à segurança e
eficácia.
Princípios gerais dos requisitos de dados clínicos1–3
• As dosagens utilizadas e as populações-alvo de uma indicação específica para
a qual um biossimilar pretende ser aprovado devem representar sistemas de
testes clínicos sensíveis o suficiente para detectar diferenças que carreguem
possível relevância clínica entre o biossimilar e seu medicamento biológico
de referência1
A indicação
“mais sensível”
Eficácia?
Segurança?
A população de pacientes “mais
sensível” dentro de uma
indicação
Imunogenicidade?
1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance;
2. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (Outubro de 2005); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products.
http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf
Intercambiabilidade e
substituição automática dos produtos
biológicos referentes
Intercambiabilidade
A qualidade do produto que permite intercâmbio para outro
produto equivalente sem o risco de que um resultado adverso
ocorra como consequência do intercâmbio. Biofármacos não são
considerados intercambiáveis porque poderiam ser similares, mas
não idênticos ao biológico original, e têm experiência clínica
limitada com biossimilares no momento da aprovação. Isto é uma
qualidade associada aos genéricos.
Intercambialidade, substituição e switching
• Intercambialidade – Definido pela autoridade reguladora ou de saúde
‒ Um padrão sobretudo dos EUA: é possível que a FDA defina um biossimilar como
intercambiável se1
‒ Seu resultado clínico esperado for igual àquele produzido por um PR em qualquer paciente
‒ A alternância repetida entre o biossimilar e o PR não apresentar risco adicional à segurança
ou eficácia
‒ A avaliação da EMA não inclui recomendações sobre intercambialidade2
• Switching– Decisão do médico responsável
‒ Quando o médico responsável pela prescrição altera a medicação, geralmente
devido a questões de eficácia ou segurança
FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA; PR, produto de referência; EMA, Agência Europeia de
Medicamentos
1. BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702;
2. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 de setembro de 2012. EMA/837805/2011
Intercambialidade, substituição e alternância
• Substituição – Ação do farmacêutico
‒ Quando um farmacêutico substitui um determinado produto prescrito por outro
‒ Se ocorrer sem o envolvimento do médico responsável pela prescrição,
é considerada substituição “automática” ou “involuntária”
Medicamento A
Medicamento B
Nenhum motivo clínico;
sem intervenção do
médico
Medicamento A
Nenhum motivo
clínico; sem
intervenção do
médico
Questões abertas:
1.
Medicamento A
Medicamento B
Nenhum motivo
clínico; sem
intervenção do
médico
2.
3.
4.
O medicamento A e B são
idênticos?
Há alguma questão ética?
Há necessidade de um
período de eliminação?
Monitoramento/
rastreabilidade?
BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010;H.R. 3590-686-702;
Dorner T. et al. Ann Rheum Dis 2012;72:322-328; European Comission: What you need to know about biosimilar medicinal products. Consensus Information
Paper 2013; Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441
Intercambialidade e substituição
Outras considerações relacionadas à intercambialidade
• Dispositivos
‒ Para medicamentos autoinjetáveis, os novos pacientes devem receber treinamento
após a substituição?
‒ Para evitar erros de injeção, quão semelhantes devem ser os dispositivos de
administração?
• Alterações na fabricação pós-comercialização
‒ Uma indicação de intercambialidade pode ser mantida ao longo do tempo?
• Rotulagem
‒ Um biossimilar intercambiável deve possuir o mesmo rótulo que o produto de
referência?
Farmacovigilância
Os procedimentos de controle de segurança pelos
quais os medicamentos são seguidos antes, durante e
depois da aprovação regulatória.
Medidas apropriadas de farmacovigilância são
requisitos de seguimento essenciais para a licença de
todo produto biológico novo:
– Seguimento de segurança a longo prazo pode
identificar eventos adversos que não foram
identificados durante os estudos clínicos.
– Esse tipo de requisito regulatório deve ser aplicado
igualmente tanto aos biossimilares quanto aos
biológicos.
- Ter o compromisso com um programa de
farmacovigilância sistemática demonstra o
compromisso da manufatura com a segurança do
paciente.
Intercambialidade e substituição (1)
Monitoramento e rastreabilidade
A substituição pode comprometer a eficácia da farmacovigilância:
• Se os médicos não estiverem informados, sua capacidade de atribuir eventos
adversos ao agente apropriado pode ser prejudicada1
• Se a reação adversa tiver início tardio: algumas reações adversas – incluindo
reações imunogênicas, como a aplasia pura de células vermelhas – podem se
desenvolver somente após vários meses de tratamento2
Transparência
Precisão
Rastreabilidade
Qual medicamento
biológico está sendo
fornecido?
É o medicamento
indicado?
E se houver
algum problema?
1. Dorner T, et al. Ann Rheum Dis 2012; 00:1-7 ;
2.Gershon, Sharon K, et al. PureRed-CellAplasia and Recombinant Erythropoietin. New England Journal of Medicine. 2002, Vol. 346, 20.47
Intercambialidade e substituição (2)
COFEPRIS: Comunicado a los Profesionales de la Salud; Março de 2014
Proposta atual da OMS
• Qualificador biológico (BQ) atribuído a uma substância ativa bioterapêutica
fabricada em um local específico:
‒ Se for fabricada em mais de um local, o mesmo código BQ será aplicado a outros
locais autorizados dentro da mesma jurisdição regulatória
• Proposta de um código de quatro letras:
‒ O código consiste em quatro letras, sendo que cada código emitido será atribuído
aleatoriamente. As letras serão escolhidas para facilitar a transliteração para vários
idiomas e evitar o uso de palavras inadequadas ou que carreguem algum significado
‒ Exemplo: segundo a proposta, a solução para um medicamento biológico como a
epoetina alfa seria o uso de nomes como “epoetina alfa bbbb” e “epoetina alfa cccc”
Biological Qualifier An INN Proposal Programme on International Nonproprietary Names (INN) INN Working Doc. 14.342 Rascunho revisado em
julho de 2014; www.who.int/medicines/services/inn/bq_innproposal201407.pdf?ua=1
Biosimilar Comparability Exercise -Minimizing Uncertainty
PV
CMC
Analytics
Clinical
Manufacturing
Process
Preclinical
Level of Uncertainty
Step
Summary
• Biosimilars are not generic biologicals, they are highly similar, but not identical, to their reference product
• Biosimilars need to be registered on the basis of extensive comparative dossier containing CMC, nonclinical and clinical data
• Benefit:risk profile of biosimilar needs to be further defined post-approval through pharmacovigilance and
possibly post-authorization studies
QUALIDADE
EFICÁCIA
SEGURANÇA
Universidad del Estado de Rio de Janeiro
Departamento de Clínica Médica
Centro Latinoamericano de Pesquisa en Biológicos
Muito Obrigado
[email protected]
www.clapbio.com