INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER
HOSPITAL DO CANCER I
SERVIÇO DE RADIOLOGIA
SERVIÇO DE PESQUISA CLÍNICA E INCORPORAÇÃO TECNOLÓGICA
AVALIAÇÃO DAS PARTÍCULAS DE POLÍMEROS
SUPERABSORVENTES (DC-BEADS) NO TRATAMENTO DO
HEPATOCARCINOMA INTERMEDIÁRIO E AVANÇADO
José Hugo Mendes Luz
Rio de Janeiro
2012
I
L979a Luz, José Hugo Mendes
Avaliação das partículas de polímeros superabsorventes (DC-Beads) no
tratamento do hepatocarcinoma intermediário e avançado / José Hugo Mendes
Luz. – Rio de Janeiro, 2012.
45 f. : il. tab.
Dissertação (Mestrado em Oncologia) - Instituto Nacional de Câncer José
Alencar Gomes da Silva - INCA, 2012.
Orientador: Marcelo Henrique Mamede Lewer.
1. Neoplasias Hepáticas. 2. Hepatocarcinoma. 3. Quimioembolização
Terapêutica. 4. DC-Beads. 5. Dissertações acadêmicas. I. Lewer, Marcelo Henrique
Mamede (Orient.). II. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. III.
Título.
CDD 616.99436
II
José Hugo Mendes Luz
AVALIAÇÃO DAS PARTÍCULAS DE POLÍMEROS
SUPERABSORVENTES (DC-BEADS) NO TRATAMENTO DO
HEPATOCARCINOMA INTERMEDIÁRIO E AVANÇADO
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa
de Pós-Graduação do Instituto Nacional de Câncer
(INCA) como requisito parcial para a obtenção do grau
de Mestre.
Área de concentração: Oncologia
Orientador: Dr. Marcelo Henrique Mamede Lewer –
Serivço
de
Pesquisa
Tecnológica (INCA)
Instituto Nacional de Câncer
Hospital do Câncer I
2012
III
Clínica
e
Incorporação
RESUMO
Introdução: O hepatocarcinoma se tornou um dos tumores mais frequentes em
todo o mundo com aproximadamente 500.000 novos casos por ano. Os principais
fatores de risco são infecções pelos vírus da hepatite B e C e álcool. Na apresentação,
a maioria dos pacientes já é excluída dos tratamentos com potencial curativo (ex.:
ressecção, transplante ou ablação) devido ao estadiamento avançado. Nesses
pacientes, a quimioembolização é o tratamento de escolha. A quimioembolização com
as novas partículas superabsorventes (DC-Beads) além de obstruir o fluxo sanguíneo
tumoral produz uma liberação de quimioterapia em altas concentrações, na artéria que
nutre o tumor, de maneira controlada e sustentada. Esta nova técnica tem o potencial
de ser um tratamento com menor toxicidade e uma maior taxa de resposta tumoral.
Objetivo: Avaliar, de maneira prospectiva, a quimioembolização com o uso das
partículas de polímeros superabsorventes carregadas com quimioterapia no tratamento
do hepatocarcinoma intermediário e avançado quanto à resposta tumoral e ao tempo
livre de progressão.
Metodologia: O estudo proposto é prospectivo, não-randomizado, fase II, onde 21
pacientes portadores de hepatocarcinoma intermediário e avançado matriculados no
Instituto Nacional de Câncer foram selecionados e submetidos à quimioembolização
com DC-Beads carregadas com doxorrubicina. O resultado foi avaliado através de
exames de imagem periódicos (ressonância magnética) e avaliação clínica.
Resultados: A quimioembolização com partículas superabsorventes promoveu
uma alta taxa de resposta objetiva, [7 pacientes (33%) com resposta completa e 10
pacientes (48%) com resposta parcial], apresentando baixo perfil de toxicidade.
Comparando com os resultados da literatura, foi possível tratar pacientes mais graves e
com tumores mais avançados (ex.: hepatocarcinoma com estadio C pelos critérios do
BCLC) obtendo-se uma alta taxa de resposta tumoral.
Conclusão: A quimioembolização com partículas superabsorventes obteve alta
taxa de resposta tumoral e toxicidade aceitável. Esta técnica representa uma nova
opção de tratamento e possui potencial de se tornar o tratamento padrão para o
hepatocarcinoma intermediário e avançado. Porém estudos randomizados serão
necessários para melhor avaliação.
Palavras Chave: Hepatocarcinoma, quimioembolização, DC-Beads
IV
ABSTRACT
Introduction: Hepatocellular carcinoma has become one of the most frequent tumor
worldwide with an annual incidence of 500.000 new cases per year. The most important
risk factors are the hepatitis B and C, infection and alcohol. At presentation, most of the
patients are not able to potentially curative treatments (e.g.: resection, transplantation or
ablation) as a result of advanced tumor staging. In these patients, chemoembolization is
the treatment of choice. Chemoembolization with the new superabsorbents particles
(DC-beads), besides stopping arterial flow to the hepatic tumor, also deliver a high
concentration of the chemotherapy agent to the tumor vessel in a controlled and
sustained manner. This new technic has the potential to become a treatment with less
toxicity and higher tumor response.
Purpose: Analyze prospectively the chemoembolization with superabsorbents
particles loaded with chemotherapy in the treatment of intermediate and advanced
hepatocellular carcinoma as to tumor response and progression free survival.
Methods: This is a prospective, phase II, non-randomized study in which we
enrolled 21 patients from the National Cancer Institute of Brazil with a diagnosis of
intermediate or advanced hepatocellular, whom submitted to chemoembolization with
DC-Beads loaded with doxorubicin. The outcome was measured by periodic imaging
evaluation (magnetic resonance) and clinical status.
Results: Chemoembolization with superabsorbents particles yielded a high
objective response rate [7 patients (33%) with complete response and 10 patients (48%)
with partial response] with a low toxicity profile. When comparing with the literature, the
present study showed that it was possible to treat more severe patients with more
advanced tumors (e.g.: BCLC C Hepatocellular carcinoma) with high response rate.
Conclusion: Chemoembolization with superabsorbents particles yielded a high
objective response rate and low toxicity. This technic represents a new way to perform
this procedure and has the potential to become the standardized treatment for
hepatocellular carcinoma in this subset of patients. Even thought randomized controlled
trial are needed to better establish this outcome.
Keywords: Hepatocellular carcinoma, Chemoembolization, DC-Beads
V
PREAMBULO
Este estudo foi elaborado nos Serviços de Radiologia e Pesquisa Clínica e
Incorporação Tecnológicas do Instituto Nacional de Câncer e iniciado em julho de 2009.
Este é o primeiro estudo, no Brasil, que utiliza as partículas superabsorventes as quais
carreiam quimioterápico (doxorrubicina) no tratamento, através da quimioembolização,
em pacientes portadores de neoplasia primária do fígado, hepatocarcinoma, com
estadiamento intermediário e avançado, B e C respectivamente (critérios do BCLC).
Para esse estudo, foi prevista a realização do procedimento denominado de
quimioembolização em todos os pacientes após a sua inclusão. A avaliação da resposta
terapêutica foi feita através de estudos de ressonância magnética (eventualmente
também de Tomografias Computadorizadas do Tórax e do Abdome) e exames
Laboratoriais. Todas as quimioembolizações foram realizadas no setor de Radiologia
Intervencionista do Serviço de Radiologia do HCI, INCA.
VI
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AASLD
American Association for the Study of Liver Diseases
BCLC
Barcelona Clinic Liver Cancer
CHC
Hepatocarcinoma
DEB
Drug Eluting Beads
EASL
European Association for the Study of the Liver
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
FOV
Field of View (Campo de Visão)
IC
Índice de Concordância
INCA
Instituto Nacional de Câncer
PET
Positron Emission Tomography (tomografia por emissão de pósitron)
PVA
Microesferas de álcool polivinil
RM
Ressonância Magnética
RECIST
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
SG
Sobrevida Global
TC
Tomografia computadorizada
TLP
Tempo Livre de Progressão
TNM
Sistema de Estadiamento da AJCC
USG
Ultra-sonografia
VII
LISTA DE FIGURAS
Figura 4.1: Paciente ZGL – RM pré-Quimioembolização
19
Figura 4.2: Paciente ZGL – Arteriografia durante o procedimento
20
Figura 4.3: Paciente ZGL – RM pós-Quimioembolização
20
Figura 4.4: Paciente JAM – RM pré-Quimioembolização
21
Figura 4.5: Paciente JAM – RM pós-Quimioembolização
21
Figura 4.6: Paciente OHPA – RM pré-Quimioembolização
22
Figura 4.7: Paciente OHPA – RM pós-Quimioembolização
23
VIII
LISTA DE TABELAS
Tabela 4.1: Características dos Pacientes
17
Tabela 4.2: Resposta Tumoral pela Ressonância Magnética
18
IX
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 4.1: Gráfico de Sobrevida Global
28
Gráfico 4.2: Gráfico de Tempo Livre de Progressão
29
Gráfico 4.3: Gráfico de Sobrevida estratificado pelo estadiamento B e C dos
30
critérios do BCLC
Gráfico 4.4: Gráfico do Tempo Livre de Progressão estratificada pelo
estadiamento B e C dos critérios do BCLC
X
31
SUMÁRIO
1 – Introdução
10
1.1 – Terapias disponíveis para o CHC
10
1.2 – Polímeros carreadores de Quimioterapia (DC-Beads)
12
2 – Objetivos
13
2.1 – Objetivo Principal
13
2.2 – Objetivos Secundários
13
3 – Metodologia
14
3.1 – Desenho do estudo
14
3.2 – Critérios de elegibilidade e Inelegibilidade
14
3.2.1 – Critérios de Inclusão
14
3.2.2 – Critérios de Exclusão
15
3.3 – Avaliação pré-tratamento
15
3.4 – Critérios de resposta terapêutica
17
3.5 – Avaliação de toxicidade a quimioembolização
17
4 – Resultados
17
4.1 – Características dos pacientes
17
4.2 – Avaliação da eficácia de acordo com a resposta tumoral
18
pela Ressonância Magnética:
4.3 – Viabilidade da realização das Quimioembolizações
23
4.4 – Segurança
24
4.5 – Dosagem de Alfa-feto-proteína
24
4.6 – Tempo Livre de Progressão
24
5 – Discussão
32
6 – Conclusões
38
7 – Referências
39
8 – ANEXO A
41
XI
1- Introdução
O carcinoma hepatocelular (CHC) se tornou um dos tumores mais frequentes em todo
o mundo com aproximadamente 500.000 novos casos por ano (BOSCH et al. 1999). Os
principais fatores de risco são infecções pelos vírus da hepatite B e C (HBV e HCV), sendo
que 1,4 a 2,5% dos cirróticos por HCV e 1,5 a 6,6% dos cirróticos por HBV desenvolvem o
CHC (BOSCH et al. 1999). Outros fatores de risco são toxinas (álcool e aflatoxina B1),
doenças metabólicas (hemocromatose, deficiência de α-1-antitripsina, porfiria cutânea,
etc.), uso de esteróides anabolizantes e outras causa de cirrose (BOSCH et al. 1999). A
decisão terapêutica em relação ao CHC é realizada de acordo com o seu estadiamento na
apresentação e o critério de classificação mais utilizado em todo o mundo é o BCLC
(Barcelona Clinic Liver Cancer Staging Classification). Neste estadiamento aqueles
pacientes que tem até 3 nódulos hepáticos compatíveis com CHC menores que 3 cm são
tratados com ressecção (cirurgia), ablação por radiofrequência ou transplante hepático e
são classificados como CHC muito inicial ou inicial (BCLC A). Aqueles com mais de 3
tumores e/ou lesões maiores que 3 cm sem invasão vascular ou disseminação extrahepática são classificados como intermediário (BCLC B). Pacientes com invasão portal,
disseminação extra-hepática são classificados como avançado (BCLC C) onde
recentemente o Sorafenibe foi aprovado para utilização (LLOVET et al. 2008). Aqueles
com
CHC associado a cirrose hepática avançada (Child C) ou PS > 2 entram no
estadiamento como terminais (BCLC D) e recebem terapia de suporte (FORNER et al.
2010; BRUIX et al 2011; BRUIX et al. 2001).
1.1 - Terapias disponíveis para o CHC
O transplante e as ressecções hepáticas são os tratamentos de escolha para o CHC e
apresentam os melhores resultados, entretanto menos de 20% dos pacientes têm
condições clínicas e estadiamento da doença que permitam tal tratamento (LLOVET;
BRUIX. 2003; LAU; LAI. 2008; LAU et al. 2003). Os 80% restantes dos pacientes com
CHC não podem ser tratados dessa forma por não possuírem reserva hepática mínima
para ressecções ou devido ao estágio avançado da doença pelo diagnóstico tardio dos
tumores, já que são lesões assintomáticas na maioria das vezes. O tratamento mais
comumente realizado para pacientes que não podem ser submetidos a ressecção ou
12
transplante é a quimioembolização. O conceito da quimioembolização foi introduzido em
1981 e é baseado na combinação de infusão intra-arterial de quimioterápicos com a
oclusão do suprimento arterial do tumor (LLOVET et al. 2002). Os tumores hepáticos
recebem 90 a 100% de seu suprimento sanguíneo por ramos da artéria hepática, ao
contrário do parênquima hepático normal (sem tumor) que tem dupla circulação (veia porta
e artéria hepática) e recebe 75 a 83% de seu suprimento sanguíneo da veia porta. Assim,
a oclusão parcial ou total da artéria hepática, como acontece na quimioembolização, não
afeta significativamente o parênquima hepático quando a veia porta está patente.
A quimioembolização está indicada inicialmente como tratamento paliativo nos
pacientes que não são candidatos a tratamentos curativos como ressecção cirúrgica,
transplante ou ablação percutânea. Segundo os critérios da Barcelona Clinic Liver Cancer
(BCLC), a quimioembolização está indicada nos pacientes em estágio intermediário ou
estágio B, definidos como pacientes com doença multinodular assintomática, restrita ao
fígado e sem invasão vascular. O primeiro estudo que mostrou ganho de sobrevida para o
grupo submetido a quimioembolização (LLOVET et al. 2002) comparou este tratamento
com a embolização pura (sem quimioterápico) e com cuidados de suporte. A
quimioembolização elevou a sobrevida de 16 meses para 19-20 meses (VARELA et al.
2007) quando comparada a esse dois outros tratamentos.
Os protocolos seguidos nas quimioembolizações variam de acordo com a experiência
de cada centro. Existem protocolos utilizando um, dois ou até três quimioterápicos
diferentes, utilizando diferentes tipos de partículas para embolização (Gelfoam, partículas
de PVA, micro-esferas, etc.) e acrescentando ou não o Lipiodol® (óleo de papoula). Em
revisão de 175 artigos sobre quimioembolização, foi utilizada somente uma droga em 75%
dos artigos e os quimioterápicos mais utilizados foram a doxorrubicina (36%) e a cisplatina
(31%) (MARELLI et al. 2007). Apesar da vasta disponibilidade de esquemas terapêuticos
quimioterápicos, os estudos não demonstraram diferença significativa na sobrevida
(MARELLI et al. 2007).
O uso do Lipiodol® é controverso e vários autores têm defendido sua utilização
baseados na teoria que este composto aumentaria o tempo de exposição do tumor ao
quimioterápico já que o tecido neoplásico não possui células de Kupffer e o Lipiodol se fixa
ao tumor por muito mais tempo que no tecido hepático normal. Por outro lado, na
13
tomografia computadorizada (TC), a deposição do Lipiodol® no tumor dificulta a avaliação
da impregnação de contraste, que é fundamental na definição de viabilidade do tecido
tumoral. Somente nos controles tardios é possível avaliação do sucesso terapêutico
(MARELLI et al. 2007).
Nos últimos dez anos houve melhora significativa na tecnologia envolvida na
quimioembolização, com a introdução de cateteres de menor calibre (microcateteres) e
material emboligênico de alta qualidade. As microesferas para embolização e
quimioembolização foram desenvolvidas recentemente e apresentam algumas vantagens
sobre as demais partículas de embolização, pois produzem oclusão uniforme e distal dos
vasos tumorais. As microesferas podem ser compostas por uma matriz de um polímero de
tris-acril embebida em colágeno ou de álcool polivinil (PVA) com formato esférico e
cobertura hidrofílica. As microesferas de tris-acril são compressíveis e tem tamanho
uniforme, evitando que haja oclusão dos microcateteres durante a administração destas
partículas. Já as microesferas de PVA frequentemente obstruem os microcateteres por
não apresentarem esta compressibilidade. Como apresentam tamanho calibrado, as
microesferas de tris-acril têm penetração previsível de acordo com o diâmetro do vaso,
diferentemente das microesferas de PVA e do gelfoam que podem formar grumos e ocluir
precocemente e de maneira proximal os vasos sanguíneos que estão sendo tratados.
Outra modalidade de tratamento reconhecida para o CHC é a ablação por
radiofrequência. Nesta modalidade é realizada a punção direta do tumor através do fígado
com o auxilio de exame de imagem (ex.: USG ou TC) para guiar o procedimento e permitir
o posicionamento adequado desta agulha no interior da lesão tumoral. Uma vez no interior
do tumor essa agulha de ablação é ligada a um gerador e ocorre a produção de
radiofrequência causando agitação molecular local e a destruição das células tumorais por
necrose de coagulação (LENCIONI et al. 2008). Esta modalidade terapêutica está incluída
nos tratamentos potencialmente curativos para o CHC e de acordo com os critérios do
BCLC está reservada para pacientes com estadiamento 0 e A (muito inicial e inicial).
Alguns
autores,
sugerem
que
a
associação
de
radiofreqüência
(RF)
com
quimioembolização utilizando microesferas de polímeros superabsorventes (DC-Beads)
carregadas com doxorrubicina, pode aumentar em até 59% a área de necrose, obtendo
60% de resposta completa no tratamento do CHC (LENCIONI et al. 2008)
Nesta
publicação, os resultados mostram que 60 a 80% dos pacientes tem regressão ou
14
estabilização da doença com queda da alfa-fetoproteína e média da duração da resposta
de 14-15 meses.
1.2 – Microesferas carreadoras de Quimioterapia (DC-Beads)
Recentemente desenvolvidas, as microesferas que carreiam quimioterapia feitas com
polímeros superabsorventes, também chamadas de DEB (“Drug-eluting beads”), têm a
propriedade de absorver o quimioterápico e liberá-lo lentamente durante vários dias (até
14 dias) de maneira constante e sustentada. Esta característica das DEB as difere
prontamente da quimioembolização convencional, pois nesta última a administração do
quimioterápico é feita de uma só vez e isso promove um pico de quimioterapia com
algumas horas de duração imediatamente após o procedimento (LEWIS et al 2006; HONG
et al. 2006)
Atualmente, existem duas microesferas de polímero superabsorvente no mercado
brasileiro: a DC-Beads® (Terumo) e a Hepasphere® (Biosphere Medical), ambas podem
ser carregadas com até 75 mg de doxorrubicina e administradas geralmente através de
microcatéteres e cateterismo superseletivo, sem uso de Lipiodol®. As microesferas DCBeads® possuem dois tipos de diâmetros disponíveis: frascos contendo microesferas de
100 a 300 micra e frascos contendo microesferas de 300-500 micra. Quanto menor for a
microesfera utilizada maior a chance desta partícula penetrar mais profundamente na
artéria que nutre o tumor hepático e assim se aproximar ao máximo da lesão promovendo
um tratamento extremamente localizado e também minimizando a agressão ao
parênquima hepático saudável adjacente (LEWIS et al. 2006; HONG et al. 2006). O
cateterismo super-seletivo significa que posicionamos o microcateter no ramo da artéria
hepática que nutre somente o tumor hepático e assim realizamos um tratamento
localizado sem dano ao parênquima hepático normal (não-tumoral) adjacente. Como a
quimioembolização com as DEB é superseletiva e o quimioterápico é liberado lentamente
no tumor hepático, restringindo de maneira significativa a exposição sistémica da droga,
os
efeitos
colaterais
são
potencialmente
menores
que
na
quimioembolização
convencional, podendo assim, permitir que pacientes com doença mais avançada
suportem melhor o tratamento. Outra mudança no uso destas novas partículas, as DEB, é
que os protocolos de quimioembolização utilizados com as mesmas são padronizados, ou
15
seja, é seguido um protocolo pré-determinado pelos próprios fabricantes (LEWIS et al.
2006).
Os DC-Beads® são microesferas precisamente calibradas que são capazes de
absorver a quimioterapia (ex.: Doxorrubicina). Ao misturarmos a quimioterapia com os DCBeads ocorre a absorção de até 95% da droga pelas microesferas na primeira hora. Após
sua administração no tumor hepático, através da injeção intra-arterial, estas microesferas
começam a liberar lentamente a quimioterapia, de maneira controlada e sustentada por 14
dias (HONG et al. 2006). Estudos experimentais mostraram que a quimioembolização com
os DC-Beads tem um perfil farmacocinético seguro e determina efetiva destruição tumoral
em modelos animais (LEE et al. 2010; JORDAN et al. 2010). Esta é a primeira diferença
marcante da quimioembolização com DC-Beads® e da quimioembolização convencional
pois nesta última ocorre um pico de quimioterapia imediatamente após o procedimento
pois toda essa medicação é administrada de uma só vez. Com os DC-Beads® a liberação
da quimioterapia é lenta mantendo uma concentração plasmática da droga sempre baixa e
constante. Além disso, a quimioterapia é mantida por mais tempo em contato com a lesão
tumoral no caso da quimioembolização com os DC-Beads, pois na técnica convencional a
quimioterapia é rapidamente eliminada do fígado. Com isso tem-se documentado um perfil
de toxicidade menor e um maior grau de necrose e de reposta tumoral nos pacientes
tratados com DC-Beads quando comparados com a quimioembolização convencional
(VARELLA et al. 2007; JORDAN et al. 2012; BURREL et al. 2012; MARTIN et al. 2012;
LAMMER et al. 2010).
16
2- Objetivos
2.1- Objetivos primários
Avaliar, de maneira prospectiva, a quimioembolização com o uso das microesferas de
polímeros super-absorventes (DC-Beads®) carregadas com doxorrubicina no tratamento
do CHC intermediário e avançado considerando-se resposta tumoral e tempo livre de
progressão.
2.2- Objetivo secundário
Avaliar a toxicidade do procedimento quimioembólico utilizando-se essa nova
modalidade terapêutica.
17
3- Metodologia
3.1- Desenho do estudo
Estudo prospectivo, não-randomizado, fase II, onde 21 pacientes portadores de CHC
intermediário e avançado matriculados no Instituto Nacional de Câncer (INCA) foram
selecionados e submetidos à quimioembolização com DC-Beads® carregadas com
doxorrubicina.
As quimioembolizações foram feitas pela equipe de Radiologia Intervencionista do
INCA, que possui ampla experiência neste tipo de procedimento, em intervalos de 2
meses nas três primeiras sessões. Deste ponto em diante novas sessões de
quimioembolização eram realizadas de acordo com os exame de imagem realizados para
avaliação de resposta. Trinta dias após a terceira sessão de Quimioembolização o
paciente era submetido a exame de imagem para avaliação de resposta tumoral
(Ressonância Magnética) e outras sessões. Outras sessões de quimioembolização eram
realizadas de acordo com o tipo de resposta tumoral (ex.: resposta parcial) e evolução
clinica. A equipe teve acesso a uma ficha contendo informações clínicas referente a cada
paciente, resumo da história da doença, exame físico, estadiamento clínico, laudo
histopatológico e exames de imagem, como consta no prontuário médico de cada
paciente.
A avaliação de resposta tumoral foi realizada com ressonância magnética do abdome
com estudo dinâmico do fígado e laudadas por radiologistas diagnósticos da equipe de
Radiologia do INCA, antes da primeira sessão de quimioembolização e 1 mês após a
terceira sessão. Acompanhamentos clínico e laboratorial (hemograma, bioquímica e alfafeto proteína) foram realizados antes de cada sessão e durante as internações
hospitalares, visando, não somente o acompanhamento evolutivo dos pacientes, mas
também a avaliação da toxicidade de cada paciente através do registro e quantificação
dos efeitos adversos e de resultados de exames laboratoriais.
3.2 – Critérios de elegibilidade e Inelegibilidade
3.2.1 Critérios de inclusão
• Idade acima de 18 anos e inferior a 80 anos;
• Etiologia da Cirrose: qualquer
18
• Child A ou B (Classificação de Child-Pugh)
• CHC (Carcinoma Hepatocelular) Intermediário ou Avançado (Classificação de
BCLC B e C) que não tenha sido submetido previamente a quimioembolização.
• PS 0 ou 2 (PS – Performance Status de acordo com ECOG)
3.2.2- Critérios de exclusão
• Child C
• PS > 2
• Recusa em assinar o termo de consentimento
• Presença de infecção documentada ou sangramento
3.3- Avaliação pré-tratamento
Todos os pacientes incluídos no estudo tiveram sua história clínica levantada, exame
físico
completo,
eletrocardiograma,
hemograma
completo,
plaquetas,
bioquímica
sanguínea completa, dosagem de alfa-feto proteína, teste de gravidez, Tomografia
Computadorizada do Tórax e Ressonância Magnética do Abdome.
3.4- Critérios de resposta terapêutica
Tradicionalmente o critério utilizado para resposta tumoral em neoplasias sólidas é o
RECIST. De acordo com esse critério é possível medir a resposta ao tratamento utilizado
através da quantificação da redução do tamanho da lesão tumoral, que foi validada como
uma valiosa ferramenta na avaliação da eficácia anti-tumoral de drogas citotóxicas
(LENCIONI; LLOVET. 2010). Porém critérios estritamente anatômicos que levam somente
em consideração a redução das dimensões da lesão tumoral para avaliar resposta podem
ser enganadores quando aplicados para terapias alvo-moleculares ou tratamento locoregionais (ex.: quimioembolização). O CHC ao apresentar resposta favorável ao
tratamento, frequentemente se liquefaz (tornando-se avascular, ou seja, sem realce pelo
meio de contraste), sem, porém, apresentar redução significativa de seu diâmetro. Por
conta disso através de painéis de especialistas em 2000 (através da EASL) e
posteriormente em 2008 (AASLD) foram desenvolvidos uma série de diretrizes para
resposta tumoral que passaram a incluir também o grau de necrose tumoral (LENCIONI;
19
LLOVET. 2010) como resposta ao tratamento instituído no CHC. Sendo assim, neste
estudo foram utilizados os critérios da EASL para avaliação de resposta tumoral que
considera não somente as alterações nas dimensões da lesão mas também a presença
ou ausência de realce pelo meio de contraste venoso (viabilidade tumoral e necrose
tumoral). De acordo com esse critério a Resposta Parcial (RP) e Progressão de Doença
(PD) eram definidos como mais que 50% de redução ou mais que 25% de aumento,
respectivamente, no realce pelo meio de contraste das lesões alvo . O surgimento de
novas lesões compatíveis com CHC indicavam PD (a lesão tinha que ter no mínimo 1cm
de diâmetro). A análise do realce pelo meio de contraste foi sempre realizada na fase
arterial do exame de tomografia computadorizada (BRUIX et al. 2001). Todas as análises
foram realizadas por um radiologista do serviço de Radiologia do Inca com ampla
experiencia na área e que não teve acesso aos dados clínicos dos pacientes.
O tempo para progressão e a sobrevida foram avaliados com 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24
meses de acordo com estudos radiológicos e evolução clínica. A análise estatística foi
feita pelo método de Kaplan Meyer e Log-Rank utilizando o software S-plus. A curva de
Kaplan-Meier foi utilizada para descrever dois desfechos de interesse: a probabilidade de
sobreviver e a probabilidade de não progredir. O teste Log-rank e Peto, foram utilizados
para avaliar se as curvas de sobrevida eram estatisticamente diferentes entre estratos das
variáveis categorias. O número de pacientes tratados neste estudo deve-se em parte a
disponibilidade de DC-BEADS que, por não ser terapia padrão por ocasião do estudo, teve
o seu fornecimento específico para este estudo.
3.5- Avaliação da toxicidade a quimioembolização
A toxicidade foi avaliada após cada sessão de quimioembolização através da revisão
do estado clínico do paciente assim como uma avaliação laboratorial completa que incluiu
série branca e vermelha, panorama hepático completo e função renal. A dor no pósoperatório imediato foi registrada em uma escala de 0 a 10 (sendo 0 a ausência de dor e
10 uma dor de alta intensidade). Eventos adversos foram avaliados de acordo com as
definições do NCI-CTC versão 3.0, classificados em grau 1 (leve), 2 (moderado), 3
(severo), 4 (risco de morte ou incapacitante) e 5 (morte relacionada ao EA) e sua relação
causal avaliada pelo investigador. A ocorrência da síndrome de pós-embolização
(podendo ser constituída por dor, náuseas, febre, leucocitose e mal-estar), que geralmente
20
surge 2 a 3 dias depois do procedimento e permanece por até 15 a 21 dias após a sessão
de quimioembolização, também foi registrada após todos os tratamentos.
4- Resultados
4.1- Características dos Pacientes:
Vinte e um pacientes portadores de CHC classificados em intermediário (B: 62%,
13/21) ou avançado (C: 38%, 8/21), com média de idade de 61 anos foram incluídos no
período de agosto de 2009 e fevereiro de 2010 no estudo prospectivo, braço único e de
uma única instituição. A maioria dos pacientes apresentava cirrose hepática (95%, 20/21).
O tamanho médio das lesões foi de 6,7 cm (variando de 3,5 cm a 12 cm). O número médio
de sessões de quimioembolização com DC-Beads foi de 2,5 sessões (variando de 1 a 4
sessões). O tempo médio de acompanhamento foi de 16,6 meses (variando de 6 a 30
meses).
Tabela 4.1.: Características dos pacientes:
Características dos Pacientes (n=21)
Idade média (anos)
61
Estadiamento (BCLC)
B (Intermediário)
62%
C (Avançado)
38%
Cirrose Hepática
95%
Tamanho médio dos Tumores
6,7 cm
Classificação de Child-Pugh
A
53%
B
47%
Tempo médio de acompanhamento
16,6 meses
Média de sessões de Quimioembolização
21
2,5
4.2- Avaliação da eficácia de acordo com a resposta tumoral pela Ressonância
Magnética:
O primeiro controle de imagem com ressonância magnética para avaliação de resposta
tumoral foi realizado com 6 meses (variando de 4 a 6 meses). Dois pacientes
apresentaram progressão no primeiro controle (10%, 2/21), 3 apresentaram resposta
completa (14%, 3/21), 2 com doença estável (10%, 2/21) e os demais com resposta
parcial (RP: 67%, 14/21). Tabela 2.
Dos 14 pacientes que apresentaram resposta parcial no primeiro controle com imagem
em 6 meses, 4 evoluíram para resposta completa após o 9o. mês de acompanhamento,
totalizando 7 pacientes com resposta completa e 10 com resposta parcial.
Após 9 meses, 14 pacientes apresentaram redução da lesão tumoral, com redução
média de 25% do tamanho tumoral. Sete desses pacientes apresentaram resposta
completa e os outros 7 apresentaram resposta parcial. Nenhum paciente que apresentou
progressão de doença no primeiro controle obteve redução subsequente da lesão tumoral
hepática.
Ao final de 2 anos de acompanhamento, 12 pacientes faleceram. Destes óbitos, 3 não
foram relacionados à neoplasia em questão, um paciente faleceu de infarto agudo do
miocárdio, outro de pneumonia grave e um terceiro paciente que apresentou reposta nos
exames de imagem evoluiu com piora da função hepática por retorno ao consumo de
derivados etílicos. Dos 8 pacientes que estão vivos e completaram o acompanhamento de
2 anos 7 apresentaram resposta completa e 1 paciente com resposta parcial. Estes estão
em acompanhamento clínico e radiológico, e nenhum com sessão de quimioembolização
prevista para os próximos 30 dias. Somente o paciente que apresentou resposta parcial
está no momento em avaliação com o serviço de cirurgia hepática quanto a possibilidade
de ressecção ou inclusão na fila de transplante.
22
Tabela 4.2.: Resposta Tumoral pela Ressonância Magnética
Resposta Tumoral pela Ressonância Magnética (n=21)
Após 9 meses de Tratamento
Resposta Completa
33% (7/21)
Resposta Parcial
48% (10/21)
Doença Estável
9,5% (2/21)
Progressão de Doença
9,5% (2/21)
Figura 4.1: ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da hepatite.
Ressonância magnética pré-quimioembolização mostra volumoso hepatocarcinoma de
7,0 cm no lobo direito do fígado.
23
Figura 4.2: ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da Hepatite.
Arteriografia realizada imediatamente antes da quimioembolização mostra o volumoso
tumor hepático.
Figura 4.3: ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da Hepatite.
Ressonância Magnética de controle de 6 meses mostra o tumor completamente
necrosado compatível com resposta completa. Esta paciente permaneceu em
acompanhamento por 2 anos e nesse período não apresentou recidiva dessa lesão ou
24
surgimento de novos tumores.
Figura 4.4: JAM, 60 anos, masculino, cirrose hepática por álcool. Ressonância Magnética
pré-Quimioembolização mostra volumoso tumor no lobo direito do fígado associado a
trombose portal. De acordo com os critérios do BCLC este tumor tem estadiamento
avançado ou C.
Figura 4.5: JAM, 60 anos, masculino, cirrose hepática por álcool, Hepatocarcinoma
infiltrativo
com
trombose
portal.
Ressonância
Magnética
de
controle
pós-
Quimioembolização mostra extensa necrose do volumoso tumor no lobo direito do fígado
associado a regressão parcial da trombose portal.
25
Figura 4.6: OHPA, 60 anos, masculino, cirrose hepática pelo vírus C da hepatite,
estadiamento B pelo BCLC. Ressonância Magnética pré-Quimioembolização mostra duas
massas hipervasculares no lobo direito do fígado compatíveis com Hepatocarcinoma. A
lesão mais posterior é de difícil apreciação nesta sequência.
Figura 4.7: OHPA, 60 anos, masculino, cirrose hepática pelo vírus C da hepatite,
estadiamento B pelo BCLC. Ressonância Magnética de controle pós-Quimioembolização
mostra que as duas massas estão agora completamente hipovasculares compatível com
resposta tumoral completa.
26
4.3- Viabilidade da realização das Quimioembolizações:
Ao todo, foram realizadas 53 sessões de quimioembolização com sucesso técnico em
52 procedimentos (98%, 52/53). Neste único procedimento sem sucesso técnico tratavase já da quarta sessão de quimioembolização que esse paciente era submetido. Durante o
procedimento identificamos que o paciente apresentava oclusão da artéria hepática
própria impedindo assim que o cateter fosse colocado em posição adequada para a
administração das microesferas carregadas com Doxorrubicina. Uma dose média de 110
mg (variando de 75 a 150mg) foi administrada nos 52 procedimentos. O microcateter foi
utilizado em todos as quimioembolizações realizadas com êxito (100%, 52/52). O tempo
médio de internação hospitalar foi de 48 horas (variando de 1 a 14 dias). Apenas um
paciente apresentou dor moderada e persistente após as sessões de quimioembolização
sendo necessário o uso continuo de analgésicos. Este paciente já apresentava trombose
parcial da veia porta e dor na primeira consulta. Nos controles posteriores com
ressonância magnética, ficou evidenciado extensa necrose tumoral e do parênquima
hepático adjacente nesse paciente. No geral o relato de dor no pós-operatório imediato foi
de dor mínima a leve desconforto (na escala de dor a média relatada foi de 2,5). Dois
pacientes apresentaram descompensação hidrópica que foi revertida com terapia
diurética. Dois pacientes apresentaram aumento da bilirrubina acima de 3,5 (máximo de
4,9) sendo revertido para valores pré-tratamento em ambos.
4.4- Segurança:
A toxicidade foi avaliada após cada sessão de quimioembolização. Em média, a
toxicidade foi baixa a moderada, com uma frequência pequena de eventos grau 2 (CTCAE
v3.0). Nenhum evento grau 3 ou 4 relacionado ao procedimento foi relatado. A síndrome
de pós-embolização (geralmente constituída por dor, náuseas, febre, leucocitose e malestar) ocorreu em cerca de 50% dos pacientes e foi caracterizada principalmente por febre
baixa (até 38°C) e mal estar com duração média de 1 5 dias após a sessão de
quimioembolização. Em todos os casos, o tratamento foi realizado com medicações de
suporte direcionadas aos sintomas relatados e tratados com sucesso. Os parâmetros
27
laboratoriais da função hepática não foram alterados de maneira significativa após a
maioria dos procedimentos (geralmente até 3 vezes o valor basal). Nenhum paciente
faleceu nos primeiros trinta dias após a realização da quimioembolização. Dois pacientes
faleceram dentro de 60 dias após o procedimento. Um deles recebeu alta após 3 dias do
procedimento. Re-internou 39 dias depois com insuficiência hepática por evolução da
cirrose hepática de base devido ao retorno de consumo a derivados etílicos. Permaneceu
internado por 21 dias e faleceu por piora progressiva da função hepática e falência de
múltiplos órgãos. A outra paciente recebeu alta com 24 horas do procedimento. Internou
50 dias após por quadro infeccioso pulmonar grave e evoluiu para óbito em 7 dias.
4.5- Dosagem de Alfa-feto-proteína:
Somente 7 pacientes apresentavam dosagem de alfa-feto-proteína acima de 200ng/ml
(média de 667, variando de 335 a 1500). Após as sessões de quimioembolização houve
redução de cerca de 80% do valor caindo para uma média de 133 ng/ml. Houve
correlação da queda da alfa-feto-proteína com a resposta tumoral identificada pela
ressonância magnética.
4.6- Tempo livre de progressão e Sobrevida:
O tempo médio até o óbito foi de 16.2 meses. O tempo médio até progressão foi de
15.7 meses. A mediana do tempo de sobrevivência estimada pelo método de KaplanMeier foi de 19.6 meses. O limite inferior do IC de 95' foi de 13.3 meses e o limite superior
não atingido. A mediana do tempo de não progressão estimada pelo procedimento de
Kaplan-Meier foi de 17.4 meses. O limite inferior do IC de 95' foi de 12.3 meses e o limite
superior não atingido.
A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 73,7% e 41,6%, respectivamente (Gráfico 4.1) e o
tempo livre de progressão em 1 ano e 2 anos foi de 73,0% e 37,1%, respectivamente
(Gráfico 4.2). Houve uma tendência de maior sobrevida e tempo livre de progressão nos
pacientes com estadiamento BCLC B quando comparados com aqueles pacientes com
estadiamento BCLC C (Gráfico 4.3) sem, porém, atingir relevância estatística (p=0,10)
como também o valor da bilirrubina pré-quimioembolização maior que 2,5 (p=0,11). Outros
riscos foram avaliados e não mostraram associação: sexo, raça, idade, tamanho do tumor,
28
invasão
portal,
alfa-feto-proteína,
classificação
quimioembolizações realizadas.
29
de
Child,
PS
e
número
de
Gráfico 4.1: Gráfico de Sobrevida (linha sólida) e intervalo de confiança de 95% (linhas
pontilhadas) dos 21 pacientes portadores de CHC com estadiamento intermediário e
avançado submetidos ao tratamento de quimioembolização.
30
Gráfico 4.2: Gráfico do Tempo Livre de Progressão (linha sólida) e intervalo de confiança
de 95% (linhas pontilhadas) dos 21 pacientes portadores de CHC com estadiamento
intermediário e avançado submetidos ao tratamento de quimioembolização.
31
0.8
0.6
0.4
0.2
Probabilidade de sobreviver
1.0
Curva de Sobrevida estratificada por BCLC B (Kaplan-Meier)
0.0
B
C
0
5
10
15
20
25
30
Meses
Gráfico 4.3: Gráfico de Sobrevida em 30 meses dos 21 pacientes portadores de CHC com
estadiamento
intermediário
(linha
preta
contínua)
e
avançado
descontínua) submetidos ao tratamento de quimioembolização.
32
(linha
vermelha
0.8
0.6
0.4
0.2
Probabilidade de não progredir
1.0
Curva de Não progressão estratificado por BCLC B (Kaplan-Meier)
0.0
B
C
0
5
10
15
20
25
30
Meses
Gráfico 4.4: Gráfico do Tempo Livre de Progressão em 30 meses dos 21 pacientes
portadores de CHC com estadiamento intermediário, BCLC B (linha preta contínua) e
avançado BCLC C (linha vermelha descontínua) submetidos ao tratamento de
quimioembolização.
33
5- Discussão
A Quimioembolização convencional tem uma capacidade limitada de manter o
quimioterápico nas lesões hepáticas. Através desse método ocorre um pico sanguíneo do
quimioterápico imediatamente após sua administração devido a ausência de um vetor ou
carreador que possa liberar lentamente a droga. O que é utilizado rotineiramente é o
lipiodol, que teoricamente poderia desempenhar esse papel de carreador da droga
administrada embora isso não tenha sido claramente demonstrado em estudos. Também
é necessário a utilização de grandes quantidades de material de embolização (ex.
Gelfoam, partículas de PVA) associadas a quimioterapia e lipiodol para se obter um grau
de resposta aceitável, muitas vezes causando um dano não desprezível ao parênquima
hepático não tumoral adjacente acelerando a deterioração da função hepática e
aumentando a toxicidade dessa modalidade terapêutica.
A utilização das microesferas carreadoras de quimioterapia, DC-Beads, representa
uma nova forma de se realizar a quimioembolização. Com esta nova técnica é possível
realizar a administração de microesferas carregadas com quimioterapia (BROWN et al.
2006). Uma vez administrada, através do cateter, essas microesferas além de obstruírem
o fluxo de sangue para a lesão tumoral passam também a liberar a quimioterapia de
maneira controlada e mantida por 14 dias (LEWIS et al. 2007). Esta administração
sustentada permite uma grande exposição do quimioterápico as células tumorais,
aumentando o grau de necrose. Além disso é possível se obter um menor pico de
quimioterapia imediatamente após o procedimento e assim a Quimioembolização com
microesferas carreadoras de drogas, DC-Beads, parece também causar menor toxicidade
do que o método tradicional (LAMMER et al. 2010). Desse modo o procedimento pode ser
repetido com maior frequência pois não teria uma toxicidade tão limitante. Além disso tem
também o potencial de tratar pacientes mais graves que normalmente seriam excluídos da
terapêutica convencional, como acontece com os pacientes com CHC avançado.
O tratamento foi realizado com sucesso em 52 das 53 sessões de Quimioembolização
(98%, 52/53). Somente em uma das 53 sessões de Quimioembolização o cateterismo da
artéria nutrida da lesão tumoral hepática não foi possível devido a trombose e oclusão
deste vaso provavelmente secundário a três sessões que esse paciente já havia realizado
34
previamente. Uma dose média de 110 mg (variando de 75 a 150mg) foi administrada nos
52 procedimentos. O microcateter foi utilizado em todos as Quimioembolizações
realizadas com êxito (100%, 52/52) e as microesferas de 100 a 300 micra foi utilizada na
maioria das sessões (83%, 43/52 microesferas de 100 a 300 micra e 17%, 9/52). Ao
utilizarmos uma microesfera de menor calibre (ex.: 100 a 300 micra) existe o potencial de
se penetrar mais profundamente nas artérias que nutrem o tumor hepático (LEE et al.
2008).
Uma das complicações temidas durante a Quimioembolização é a embolização
inadvertida de órgão não alvo, ou seja, a migração ou a administração do agente
terapêutico para artérias próximas aos vasos tumorais (ex.: artéria gástrica direita, artéria
gastro-duodenal, artérias pancreáticas e etc). Um paciente relatou dor grau 2 no
hipocôndrio direito imediatamente após a realização da Quimioembolização que pode ser
atribuída ao refluxo de microesferas para a artéria cística causando um quadro de
colecistite aguda. Este paciente foi medicado de forma sintomática e evoluiu com
resolução da dor em 24 horas. Em média durante o nosso estudo o relato de dor no pós
operatório imediato foi de dor mínima a leve desconforto (na escala de dor a média
relatada foi de 2,5).
Em relação a toxicidade a síndrome de pós-embolização foi reportada em 50% dos
pacientes tratados. Esta síndrome, definida como dor, febre, náuseas, vômitos e
leucocitose, pode ocorrer em até 90% dos casos tratados com Quimioembolização
tradicional. Estes sintomas não estão geralmente todos presentes e ocorrem em
intensidades variadas (CHUNG et al. 1996; LEUNG et al. 2001; PATEL et al. 2000).
Embora a maioria dos pacientes que apresente essa síndrome são tratados com sucesso
através de medicações direcionadas aos sintomas, isto representa uma complicação da
Quimioembolização e pode em alguns casos prolongar a internação desta população e
aumentar a morbidade do procedimento. Em nosso estudo a Quimioembolização com
microesferas carreadoras de drogas foi extremamente bem tolerada e todas as síndromes
de pós-embolização identificadas foram de pequena intensidade e tratadas com sucesso
ambulatorialmente. Além disso não é incomum que no pós-operatório imediato da
Quimioembolização convencional seja necessário altas doses de analgésicos potentes,
por vezes narcóticos, para contensão da dor. Nos pacientes tratados nesse estudo os
relatos de dor no pós-operatório foram mínimos, sendo o de maior intensidade observado
35
no primeiro paciente que graduou a dor em 4/10, e que foi controlada em 24 horas. Esses
achados são compatíveis com o estudo randomizado, multicêntrico PRECISION V que
comparou pacientes submetidos a Quimioembolização convencional e com microesferas,
DC-Beads, e mostrou uma taxa significativamente inferior de síndrome pós-embolização
nos pacientes tratados com essa nova técnica (LAMMER et al. 2010).
Além da menor toxicidade a Quimioembolização com DC-Beads parece promover
também uma maior taxa de resposta tumoral. Para avaliação de resposta tumoral tem-se
utilizado o RECIST que tem como parâmetro principal a alteração no tamanho da lesão
tumoral (JOON et al. 2003). Critérios como o da Associação Europeia para o Estudo do
Fígado (critérios da EASL) levam em consideração não só alterações na dimensão da
lesão como também a redução da parte do tumor que apresenta o realce pelo meio de
contraste venoso (SHIM et al. 2012).
O racional de se utilizar critérios que avaliam
também o grau de realce pelo meio de contraste da lesão tumoral estão fundamentados
na concepção de que a ocorrência de extensa necrose tumoral nem sempre é
acompanhada de redução das dimensões da lesão tumoral. A necrose tumoral, decorrente
de tratamentos como a Quimioembolização, são acompanhadas por uma redução, parcial
ou completa, da quantidade de realce pelo meio de contraste em exames de imagem (ex.:
Ressonância Magnética). Baseando-se exatamente nesta ocorrência foram desenvolvidos
e validados critérios de avaliação de resposta tumoral como os da EASL. Se utilizássemos
o RECIST no nosso estudo teríamos obtidos taxas de resposta significativamente
inferiores aos descritos, e que certamente não corresponderiam a avaliação real quanto ao
desfecho terapêutico. Além disso não raramente observamos ausência completa de realce
pelo meio de contraste da lesão tumoral após a Quimioembolização, o que é compatível
com resposta completa de acordo com os critérios da EASL, e sem reduções significativas
no tamanho da lesão tumoral. Este achado foi encontrado em 4 dos 7 pacientes que
obtiveram resposta completa em nosso estudo. Além disso, a redução nas dimensões da
lesão tumoral só foi realmente atestada a partir do segundo controle com Ressonância
Magnética (a partir do nono mês) sugerindo que nos tumores que respondem a esta
terapêutica podemos esperar inicialmente redução no realce pelo meio de contraste e que
poderá ou não ser acompanhada mais tardiamente (meses) por redução também nas
dimensões da lesão tumoral.
Não infrequentemente pacientes submetidos a Quimioembolização e que obtém boa
36
resposta tumoral podem se tornar ressecáveis ou então serem incluídos em fila de
transplante devido a ocorrência de downstage. No nosso estudo três pacientes que
apresentaram resposta completa também evoluíram com redução da lesão tumoral para
menos de 5,0 cm e assim poderiam ser avaliados para serem listados para fila de
transplante hepático (de acordo com a legislação Brasileira pacientes portadores de CHC
menores que 5,0 cm com até 69 anos de idade podem ser listados para a fila de
transplante hepático). Porém no nosso estudo estes três pacientes tinham mais de 69
anos e não foram listados. Um desses pacientes também foi julgado como ressecável
após ser reavaliado pelo serviço de cirurgia Hepato-Biliar, porém devido a idade avançada
(76 anos), presença de cirrose e algumas comorbidades a cirurgia foi contra-indicada.
Esse paciente apresentou resposta completa após 3 sessões de Quimioembolização, está
em acompanhamento há 30 meses e sem sinais de recidiva ou novas lesões.
Dos pacientes que apresentavam uma alfa-feto-proteína acima de 200ng/ml na
admissão ao nosso estudo (n = 7, alfa-feto-proteína média de 667, variando de 335 a
1500) e responderam ao tratamento de acordo com a Ressonância Magnética, 86% (6/7)
apresentaram também queda significativa da alfa-feto-proteína. O único paciente que não
apresentou queda da alfa-feto-proteína embora tenha respondido de acordo com os
critérios de imagem possuía também metástase a distância (metástase óssea) que
progrediu durante os tratamentos com Quimioembolização e assim sugerindo que a não
redução da alfa-feto-proteína e até o seu aumento seria decorrente da doença extrahepática.
Em nosso estudo o tempo livre de progressão em 1 ano e 2 anos foi de 73% e 37,1%
respectivamente e a taxa de sobrevida em 1 e 2 anos foi de 73,7% e 41,6%
respectivamente. O que é semelhante as taxas publicadas para a Quimioembolização
(GESCHWIND et al. 2003; IKEDA et al. 2002; LLADO et al. 2000). Porém estudos
avaliando a Quimioembolização com a nova tecnologia de microesferas carregadas com
quimioterapia, DC-Beads, demonstraram taxas de sobrevida significativamente maiores
(sobrevida em 1 e 2 anos de 92,5% e 88,9% respectivamente) (LEWIS et al. 2006). A
sobrevida inferior encontrada no nosso estudo pode e deve estar relacionada a seleção de
pacientes. Dos 21 pacientes tratados, 8 apresentavam CHC com estadiamento C de
acordo com os critérios do BCLC. Os demais pacientes estavam no estágio intermediário,
B. Nenhum paciente tratado no nosso estudo se encontrava no estadiamento inicial ou A.
37
A maior parte dos estudos que avaliaram a quimioembolização com DC-Beads incluíram
uma parcela significativa de pacientes com estadiamento A. Além disso houve uma
tendência nos pacientes tratados em nosso estudo com estadiamento B de apresentarem
uma taxa de sobrevida e tempo livre de progressão superior àqueles com estadiamento C
(Gráfico 4.3 e Gráfico 4.4), sem porém obter relevância estatística (assim como houve
também esta tendência em pacientes com bilirrubina menor que 2,5). Outros riscos foram
avaliados e não mostraram associação: sexo, raça, idade, tamanho do tumor, invasão
portal, alfa-feto-proteína, classificação de Child, PS e número de Quimioembolizações
realizadas.
Um diferencial importante do nosso estudo foi a inclusão de uma porcentagem não
desprezível de pacientes com Hepatocarcinoma avançado (estadiamento BCLC: C, 38%).
De acordo com os critérios do grupo de Barcelona (BCLC) esses pacientes não são
geralmente tratados com Quimioembolização tradicional sendo encaminhados para
tratamento com quimioterapia sistêmica, mais especificamente o Sorafenibe (LLOVET et
al. 2008). Uma crítica a esse estudo seria a não oferta do tratamento com Sorafenibe para
os pacientes com CHC avançado. A inclusão de pacientes iniciou-se em julho de 2009 e
teve a duração de 6 meses. O estudo que mostrou aumento da sobrevida com o uso de
Sorafenibe em pacientes com CHC avançado somente foi publicado em julho de 2008
(LLOVET et al, 2010). No momento da inclusão dos pacientes no estudo esta medicação,
Sorafenibe, não estava disponível na instituição (ano de 2009). Embora os pacientes com
CHC avançado sejam excluídos da quimioembolização devido ao questionável beneficio e
a toxicidade inaceitável, no nosso grupo de pacientes com CHC avançado não foram
identificados nenhum evento adverso sério em até 30 dias após a Quimioembolização.
Dos pacientes que faleceram em até 60 dias após a Quimioembolização (n = 2) um deles
foi devido a infarto agudo do miocárdio e o outro por insuficiência hepática progressiva
(devido ao progresso rápido da doença hepática de base, cirrose, por retorno ao consumo
de álcool). Estes dois óbitos não foram relacionados diretamente ao procedimento
realizado. É importante ressaltar que taxas de até 50% de piora da função hepática já
foram publicadas após a realização da Quimioembolização tradicional (BISMUTH et al.
1998). Sendo assim era esperado um maior grau de toxicidade e um maior número de
complicações para essa população tratada em nosso estudo devido ao estadiamento
avançado, mostrando que a quimioembolização com DC-Beads pode ter um perfil de
38
toxicidade aceitável nessa população, como já foi demonstrado em outros estudos
(LAMMER et al. 2010; Niu et al. 2011).
Poucos estudos avaliaram a eficácia da quimioembolização no tratamento do CHC
avançado. Um estudo avaliou a quimioembolização em pacientes com CHC avançado
comparando com tratamento de suporte e mostrou um benefício significativo tanto quanto
a resposta tumoral quanto também em sobrevida para os pacientes submetidos a
quimioembolização (NIU et al. 2011). No estudo randomizado, multicêntrico, denominado
PRECISION
V,
que
comparou
a
quimioembolização
convencional
com
a
quimioembolização com DC-Beads, a análise de subgrupos demonstrou que nos
pacientes com doença mais avançada {classificação de Child B, PS 1 (neste caso CHC
avançado), tumores em ambos os lobos hepáticos ou doença recidivante} a incidência de
resposta objetiva (resposta completa e resposta parcial) e controle (doença estável) do
CHC foi significativamente mais alta e com relevância estatística nos pacientes tratados
com DC-Beads. A diferença mais significativa foi encontrada nos subgrupos de pacientes
com PS 1 (CHC avançado) e classificação de Child B onde os pacientes apresentaram um
controle do CHC em 63% e 32% quando tratados com quimioembolização com DC-Beads
e com quimioembolização convencional respectivamente (LAMMER et al. 2010). No nosso
estudo foi possível também obter resposta tumoral significativa nos pacientes com CHC
avançado tratados com DC-Beads. Dos 8 pacientes portadores de CHC avançado 1
paciente apresentou resposta completa, 4 pacientes apresentaram resposta parcial, 2
pacientes apresentaram doença estável e 1 paciente apresentou progressão de doença
nos exames de imagem de 6 meses de acompanhamento. 4 pacientes faleceram em 1
ano, 2 pacientes faleceram em 2 anos e 2 pacientes continuam vivos em
acompanhamento
39
6- Conclusões
Em conclusão, este estudo mostra a eficácia e a segurança da realização de
quimioembolização com DC-Beads carregadas com doxorrubicina na obtenção de controle
local (doença hepática) em pacientes portadores de CHC com estadiamento B ou C. Esta
microesfera utilizada neste estudo representa uma nova forma de realizar o tratamento já
estabelecido que é a quimioembolização e possui o potencial de se tornar a modalidade
padrão de tratamento para o hepatocarcinoma nesses pacientes. Porém, estudos
randomizados fase III são necessários para comprovar o benefício clinico desta nova
abordagem, garantir uma seleção adequada de pacientes e de estabelecer a melhor forma
e método de imagem para avaliação de resposta ao tratamento.
40
7- Referências
1.
Bosch FX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of primary liver cancer. Semin
Liver Dis 1999;19:271–85
2.
Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular
carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-90;
3.
Forner A, Reig ME, de Lope CR, Bruix J. Current strategy for staging and
treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis
2010;30:61-74.
4.
Bruix J, Sherman M; American Association for the Study of Liver Diseases.
Management
of
hepatocellular
carcinoma:
an
up-date.
Hepatology
2011;53(3):1020–1022.
5.
Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular
carcinoma: conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European
Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001;35(3):421–430.
6.
Llovet JM, Bruix J (2003) Systematic review of randomized trials for
unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival.
Hepatology 37:429-442
7.
Lau WY, Lai EC Hepatocellular carcinoma: current management and recent
advances. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2008; Vol 7:237-257
8.
Lau WY, Leung TW, Yu SC, Ho SK. Percutaneous local ablative therapy for
hepatocellular carcinoma: a review and look into the future. Ann Surg
2003;237:171-179.
9.
Llovet JM, Real MI, Montaña X, et al. (2002) Arterial embolisation or
chemoembolisation
versus
symptomatic
treatment
in
patients
with
unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet
359:1734-1739
41
10.
Varela M, Real MI, Burrel M, et al. Chemoembolization of hepatocellular
carcinoma
with
drug
eluting
beads:
efficacy
and
doxorubicin
pharmacokinetics. J Hepatol 2007; 46:474-481.
11.
Marelli L, Stigliano R, Triantos C, et al. Transarterial Therapy for
Hepatocellular Carcinoma: Which Technique Is More Effective? A Systematic
Review of Cohort and Randomized Studies. Cardiovascular and Interventional
Radiology (2007) 30:6–25
12.
Lencioni R, Crocetti L, Petruzzi P. Doxorubicin-eluting bead-enhanced
radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: A pilot clinical study.
Journal of Hepatology (2008) Aug; 49(2):217-22.
13.
Hong K, Khwaja A, Liapi E, Torbenson MS, Georgiades CS, Geschwind JF.
New intra-arterial drug delivery system for the treatment of liver cancer:
preclinical assessment in a rabbit model of liver cancer. Clin Cancer Res
12:2563–2567
14.
Lee KH, Liapi EA, Cornell C et al. Doxorubicin-loaded QuadraSphere
microspheres:
plasma
pharmacokinetics
and
in-
tratumoral
drug
concentration in an animal model of liver cancer. Cardiovasc Intervent
Radiol 33:576–582
15.
Jordan O, Denys A, De Baere T, Boulens N, Doelker E. Comparative study
of chemoembolization loadable beads: in vitro drug release and physical
properties of DC bead and hepasphere loaded with doxorubicin and
irinotecan. J Vasc Interv Radiol 21:1084–1090
16.
Burrel M, Reig M, Forner A et al. Survival of patients with hepatocellular
carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug
Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design. J Hepat
56(6): 1330-35.
17.
Martin R, Geller D, Espat J et al. Safety and efficacy of transarterial
chemoembolization with drug-eluting beads in hepatocellular cancer: a
systematic review. Hepatogastroenterology 59(113): 255-60
42
18.
Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for
unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 35:1164-1171
19.
Lewis AL, Gonzalez MV, Lloyd AW, et al. DC bead: in vitro characterization of
a drug-delivery device for transarterial chemoembolization. J Vasc Interv
Radiol. 2006; 17:335-342.
20.
Hong K, Khwaja A, Liapi E, et al. New intra-arterial drug delivery system for
the treatment of liver cancer: preclinical assessment in a rabbit model of liver
cancer. Clin Cancer Res 2006;12:2563-2567
21.
Joon OP, Lee SI, Song SY, et al. Measuring response in solid tumors:
comparison of RECIST and WHO response criteria. Jpn J Clin Oncol 2003;
33:533–537.
22.
Brown DB, Geschwind JF, Soulen MC, et al. Society of Interventional
Radiology position statement on chemoembolization of hepatic malignancies.
J Vasc Interv Radiol. 2006;17(2 Pt 1):217–223.
23.
Lewis AL, Gonzalez MV, Leppard SW, et al. Doxorubicin eluting beads–1:
effects of drug loading on bead characteristics and drug distribution. J Mater
Sci Mater Med. 2007;18:1691–1699.
24.
Lammer J, Malagari K, Vogl T et al. Prospective randomised study of
doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular
carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol
33:41–52
25.
Bismuth H, Morino M, Sherlock D, et al. Primary treatment of hepatocellular
carcinoma by arterial chemoembolization. Am J Surg. 1992;163:387–394.
26.
Chung JW, Park JH, Han JK, et al. Hepatic tumors: predisposing factors for
complications of transcatheter oily chemoembolization. Radiology. 1996;198:
33– 40.
43
27.
Niu ZJ, Ma YL, Kang P, et al. Transarterial chemoembolization compared with
conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein
tumor thrombus: using a new classification. Med Oncol. 2011. Dec 27.
28.
Leung DA, Goin JE, Sickles C, et al. Determinants of postembolization
syndrome after hepatic chemoembolization. J Vasc Interv Radiol. 2001;12:
321–326.
29.
Patel NH, Hahn D, Rapp S, et al. Hepatic artery embolization: factors
predisposing to postembolization pain and nausea. J Vasc Interv Radiol.
2000;11:453– 460.
30.
Geschwind JF, Artemov D, Abraham S, et al. Chemoembolization of liver
tumor in a rabbit model: assessment of tumor cell death with diffusionweighted MR imaging and histologic analysis. J Vasc Interv Radiol. 2000;
11:1245–1255.
31.
Lee KH, Liapi E, Vossen JA, et al. Distribution of iron oxide-containing
Embosphere particles after transcatheter arterial embolization in an animal
model of liver cancer: evaluation with MR imaging and implication for therapy.
J Vasc Interv Radiol. 2008;19:1490–1496.
32.
Geschwind JF, Ramsey DE, Choti MA, et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma: results of a metaanalysis. Am J Clin Oncol. 2003;26: 344
–349.
33.
Ikeda M, Okada S, Yamamoto S, et al. Prognostic factors in patients with
hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial embolization. Jpn J
Clin Oncol. 2002;32:455–460.
34.
Llado L, Virgili J, Figueras J, et al. A prognostic index of the survival of
patients with unresectable hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial
chemoembolization. Cancer. 2000;88:50 –57.
35.
Recchia F, Passalacqua G, Filauri P, et al. Chemoembolization of
unresectable hepatocellular carcinoma: Decreased toxicity with slow-release
44
doxorubicin-eluting
beads
compared
with
lipiodol.
Oncol
Rep.
2012;27(5):1377-83.
36.
Shim H, Lee H, Won H et al. Maximum number of target lesions required to
measure
responses
to
transarterial
chemoembolization
using
the
enhancement criteria in patients with intrahepatic hepatocellular carcinoma. J
Hepatol 2012;56(2):406-11
37.
Van Malenstein H, Maleux G, Vandecaveye V, et al. A randomized phase II
study of drug-eluting beads versus transarterial chemoembolization for
unresectable hepatocellular carcinoma. Onkologie 2011;34(7):368-76.
38.
Sacco R, Bargellini I, Bertini M, et al. Conventional versus Doxorubicin-eluting
Bead Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma. J Vasc
Interv Radiol 2011;22:1545-1552.
45
9 - ANEXO A: Estadiamento BCLC do Hepatocarcinoma
Precoce (0)
Tumor único menor que 2,0 cm. Ausência de Hipertensão
Portal. Child A.
Inicial (A)
3 tumores menores que 3,0cm ou 1 tumor menor que 5,0 cm.
Child A e B
Intermediário (B)
Múltiplos tumores hepáticos. PS 0. Ausência de doença extra
hepática. Child A e B. Ausência de invasão portal.
Avançado (C)
Doença extra-hepática. PS 1 a 2. Child A e B. Invasão portal.
Terminal (D)
PS > 2. Child C.
46