Universidade Federal de São Paulo – Unifesp
Departamento de Pediatria
Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica
LINFOMA HEPATO-ESPLÊNICO MEDIADO POR
CÉLULAS T, EM PACIENTES COM DOENÇA DE
CROHN TRATADOS COM INFLIXIMABE E
IMUNOMODULADORES
Alessandra Locker
Médica Especializanda
DOENÇA DE CROHN
Assimétrica, homogênea, transmural
- 3 formas clássicas:
* Inflamatória
* Estenótica
* Fistulizante ou penetrante
DOENÇA DE CROHN
- Dor abdominal
* Periumbilical
* Quadrante Inferior Direito
* Quadrante Inferior Difusamente
- Diarréia
* Cólon: muco e sangue
* Intestino Delgado: volume aumentado
* Sem sangue: ausência de lesão no cólon esquerdo
DOENÇA DE CROHN
- Retardo:
* crescimento
* puberal
- Doença perianal
* fístulas
* abscessos
* fissuras
DOENÇA DE CROHN
- Diagnóstico:
* Endoscopia Digestiva Alta e Colonoscopia com
biópsias
» granulomas epitelióides
* Trânsito Intestinal
» íleo
» observar dilatações, saculações, estenoses
DOENÇA DE CROHN
TRATAMENTO
CORTICOSTERÓIDES
* Prednisona
» 1-2 mg/Kg/dia (máx. 40 mg/dia)
» 4-8 semanas
» redução gradativa
1)
DOENÇA DE CROHN
TRATAMENTO
2) ANTI – INFLAMATÓRIOS
* Mesalazina
» 30-70 mg/kg/dia
* Sulfassalazina
» 50-80 mg/kg/dia
3) IMUNOSSUPRESSORES
* Azatioprina ou 6-mercaptopurina
» 1-2 mg/kg/dia
* Ciclosporina
» 5 mg/kg/dia
INFLIXIMABE
-
TNF  : citocina chave associada a inflamação
Ac monoclonal
* 75% humano – IgG1
* 25% murino
-
INFLIXIMABE
Macrófagos ou células T ativadas  produzem
TNF (Fator de Necrose Tumoral)
  se liga a receptores
indução de mediadores que
causam grande dano tissular
INFLIXIMABE
Mecanismo de ação:
* previne ligação na célula 
* bloqueia TNF 
*  expressão Interferon γ
* alem disso: Inter Leucina 6 inibida  apoptose
dos linfócitos T ativos
-
INFLIXIMABE
Indicações:
* Adultos moderada – grave
» indução/remissão clínica com inadequada
resposta com terapia convencional
» doença fistulizante
* Crianças: 2006-2007
» aprovado pelo FDA e EMEA, exceto ANVISA
-
INFLIXIMABE
Doses:
* 5 mg/kg/dia até 3 ampolas
» ataques 0, 2, 6 semanas
» após, 8/8 semanas
-
O QUE É ESPERADO PÓS
INFLIXIMABE ?
-
-
Remissões mais frequentes
Descontinuação dos corticóides mais
rapidamente
Melhor cicatrização de fístulas
Postergar cirurgias
Cura da lesão
INFLIXIMABE EFEITOS
COLATERAIS
Durante a infusão
* aperto na garganta
* dificuldade respiratória
* dor em aperto no peito
*  ou  PA
*  tax
* tremores
-
INFLIXIMABE EFEITOS
COLATERAIS
3-12 dias após infusão
* febre
* rush
* cefaléia
* edema na face
* disfagia
* dor articular
* dor muscular
-
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Rara forma de Linfoma não Hodgkin vindo de:
* γδ T cell ( maioria )
* αβ T cell
-
-
A incidência é desconhecida, embora mais de 150
casos tenham sido relatados na literatura desde a
descrição original em 1981
-
Maioria em jovens do sexo masculino
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Pacientes tipicamente apresentam:
* Hepatoesplenomegalia
* Sintomas de citopenias
* Sintomas constitucionais
* Ausência de linfadenopatia
Leukemia e Lymphoma, July 2007;48(7):1410-1413
Inflamm Bowel Dis vol 13, number 8,August 2007
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
-
Não há terapia efetiva para HSTCL , e a maioria
dos casos sendo rapidamente fatais, mesmo após
tentativas de Quimioterapia ou transplante de
Medula Óssea.
¼ dos casos descritos foram relacionados à
associação com terapia imunossupressora pós
transplante de órgãos sólidos, incluindo a
tiopurina
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
É caracterizado por anormalidades citogenéticas
distintas
* Trissomia 8
* Isocromossomo 7 q
» anormalidades com esse cromossomo são bem
descritas em doenças hematológicas, ocorrendo em
pacientes tratados com azatioprina
Am J Clin Pathol 2007;127:869-80
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
Inflamm Bowel Dis vol 13, number 8,August 2007
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
O desenvolvimento de linfoma na Doença
Inflamatória Intestinal (DII) tem sido tópico de
grande interesse
Estudos em DII têm demonstrado resultados
conflitantes e é frequentemente difícil a dissociação
entre:
* gravidade da doença
* duração da doença
* risco atribuído a exposição às drogas
-
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Recente estudo francês ( CESAME ), sugeriu
um  em 2x no risco de linfoma em pacientes
com DII, a maioria ocorrendo em associação
com terapia imunossupressora.
-
Outro estudo (meta análise), concluiu que há um
 de 4x no risco de linfoma em pacientes com
DII tratados com tiopurinas.
Gastroenterology 2008;134 (11) :A116-117
Gut 2005;54:1121-1125
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Como as análises não demonstraram a causa, é
possível que o  do risco de linfoma possa ser
maior em virtude da doença em si que pela
administração das medicações.
-
Enquanto alguns estudos mostram que a terapia
com as tiopurinas aumenta o risco relativo de
linfoma, o risco absoluto é ainda muito pequeno e
parece estar afastado em pacientes com bom
controle da doença.
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
Gastroenterology 2000;118:1018-24
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Experiências precoces sugerem que a terapia
combinada é eficaz em reduzir a imunogenicidade
do Infliximabe em doses esporádicas.
-
Mais recentemente essa idéia tem sido contestada
devido a ineficácia no sinergismo das drogas e a
mínima redução da imunogenicidade quando drogas
anti-TNF são usadas em doses regulares
Gut 2007;56:1226-31
Gastroenterology 2008;134:1961-8
Gastroenterology 2008;134:682c
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Alem disso, sabe-se que o risco a curto prazo de
infecções oportunistas aumenta
significantemente com o uso de terapia
combinada
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
Gastroenterology 2008;134:929-36
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Embora o nº de casos de linfoma tenham sido
relatados em pacientes recebendo terapia antiTNF por várias indicações, há falta de evidências
conclusivas de um risco aumentado associado a
esses agentes
-
E em muitos casos, os pacientes têm sido
expostos a múltiplas drogas imunossupressoras.
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
Gastroenterology 2008;134 (11):A144
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Grande proporção desses linfomas são EBV +,
típica doença que aparece pela imunossupressão
e não pelas drogas em si
-
Frequência aumentada pelas tiopurinas
-
Não relatado em pacientes com Infliximabe
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
Gastroenterology 2008;134 (11):A116-117
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:2, feb 2005
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Uma recente meta análise de 26 estudos sobre
Infliximabe, Adalimumab e Certolizumabe
* 8843 pacientes – 18,296 pacientes/ano
* Descrito um risco  de linfoma associado a
drogas anti-TNF, além das vistas com
monoterapia com as tiopurinas
* Incidence Rate Ratio 1,50
• Mas com um Intervalo de confiância 95 %
( 0,43-6,57)
-
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
Gastroenterology 2008;134 (11):A144
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Resumindo :
* O risco de linfoma nestes pacientes estava
aumentado comparado com SEER –
Surveillance Epidemiology & End Results
Registry- database com :
» IRR 2,88
» IC 95 % ( 1,19-6,50)
-
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
- Apesar de ser modesto o  no IRR, há uma
maior preocupação com o aparecimento de
HSTCL nos pacientes expostos a drogas antiTNF para tratamento de DII, já que em 2007, 8
casos desse raro linfoma ocorreram em
pacientes jovens tratados com a combinação de
Infliximabe e tiopurinas
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J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Antes de 1998, 6 casos de HSTCL foram
descritos em pacientes com DII tratados com
terapia com tiopurina apenas.
-
Entre 1998 – 2006 foi descrito um grupo de 8
casos de HSTCL em pacientes tratados com
Infliximabe
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267
Leuk Lymphoma 2003;44:531-3
NASPGHAN 2006;81
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Desses 8 casos:
* 7 ocorreram em pacientes do sexo masculino
» 6 estavam recebendo drogas para DC
» 1 estava recebendo drogas para RCUI e
desenvolveu linfoma com 58 anos de idade
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J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Todos os 8 pacientes estavam recebendo
concomitantemente terapia com tiopurina e
Infliximabe
* variando de 1-20 infusões
* 5 anos antes do diagnóstico de HSTCL
-
- 1 dos 8 casos estava recebendo Adalimumabe
exclusivamente (para tratamento de artrite
reumatóide).
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J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
- Desde os 8 casos reportados pelo FDA, mais 9
casos foram reportados atualmente via FDA
Adverse Event Reporting (AER)
- Em 1 dos 9 casos a revisão da histologia
descartou HSTCL, porém 1 caso recente de um
paciente de 79 anos já foi comunicado ao FDA
porém ainda não publicada formalmente
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FDA 13/07/2008
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Destes 9 casos novos:
* Maioria era do sexo masculino, com DC,
recebendo terapia combinada
* 1 paciente recebeu exclusivamente Adalimumab
* 2 pacientes recebiam Infliximabe +
Adalimumabe
-
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
FDA 13/07/2008
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
A notificação dos 9 casos em 15 meses até
março de 2008, comparado com 8 casos em 8
anos, causa maior preocupação por parte dos
pesquisadores.
-
Os dados disponíveis hoje não são conclusivos
para provar o verdadeiro aumento na incidência
de HSTCL e sua causa
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Interessante notar que excluindo os pacientes
citados anteriormente, HSTCL não foi relatado
na literatura reumatológica ou dermatológica em
pacientes tratados com anti TNF.
-
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Terapia combinada com tiopurina é usada em
DII
* Mas não em artrite reumatóide (metotrexate)
* Espondilite anquilosante (anti-TNF somente)
* Psoríase (monoterapias com anti-TNF ou com
metotrexate)
- O que sugere que as tiopurinas são importantes
para a patogênese de HSTCL.
-
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
- Embora os exatos mecanismos precisem ser
esclarecidos, é plausível que a inibição dos
agentes anti-TNF resultam em perda da função
imune, afetando particularmente a detecção e
eliminação de células com anormalidades
cromossômicas, como ocorre com as tiopurinas
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
-
Possíveis alterações no metabolismo da
tiopurina em pacientes recebendo terapia antiTNF pode ser uma das causas.
-
Assim, monoterapia com anti-TNF pode
oferecer maior segurança em pacientes com DII.
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Com a preocupação em reduzir a exposição
combinada com tiopurinas e anti TNF um
estudo está sendo realizado pela SONIC:
* Comparando monoterapia com Aza ou
monoterapia com Infliximabe com tratamento
combinado para DC.
* Resultados iniciais estão sendo aguardados
-
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
- Finalmente, o sucesso no tratamento de HSTCL
em pacientes sem DII, usando Alemtuzumabe e
Cladribina, CVAD ( ciclofosfamida, vincristina,
dexametasona e doxorubimicina) e transplante
halogênico de MO, dá maior esperança para
pacientes que desenvolvem HSTCL no decorrer
do tratamento para DII
gut.bmj.com /september 9, 2008/163279
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
Conclusão:
* É melhor lembrar que a história/pesquisas
HSTCL estão em andamento.
* Saberemos mais no próximo ano do que agora.
* Sabemos que o Infliximabe funciona para DII,
mas ainda não sabemos qual estratégia ideal para
o uso deste agente.
-
LINFOMA HEPATOESPLÊNICO
MEDIADO POR CÉLULAS T
- Mackey e cols. nos lembram que não sabemos
tudo sobre os potenciais eventos adversos, ou se
tem algo que possamos fazer pra diminuir este
risco.
- É esperado que todo paciente que receba
Infliximabe seja orientado com relação a
medicação, sendo que a decisão terapêutica seja
baseada nas evidências clínicas atuais
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:2, feb 2007