Resistencia Trnasmitida e
Adquirida do HIV no Brasil.
Amilcar Tanuri
UFRJ, Brasil
Tipos de Resistencia
• Resistencia Transmitida ou Primaria –
Aquela que foi transmida de um
individuo em uso de TARV para outro
virgem de tratamento.
• Resistencia Secundaria – E aquela
selecionada pelo uso de continuo ou
nao de TARV
Como Contar a Resistencia
Transmitida ?
Worldwide distribution of HIV-2,
and HIV-1 subtypes and CRFs
Maneiras standarizadas para contar as
Mutacoes Resistencia
• Shafer et al, Aids (2007) proposed a list
where:
– IP: 31 mutations in 14 positions .
– NRTI: 31 mutations in 15 positions+ T215
revertants
– NNRTI: 18 mutations in 10 positions.
List of protease mutations
important for Surveillance
List of NRTI RTmutations
important for Surveillance
List of NNRTI RTmutations
important for Surveillance
O Site de Standford
desenvolveu uma nova lista
com as mutacoes balanceadas
(CPR)
Primary Resistance in Brazil
Site
Population
(Rio de Janeiro, RJ), Varella et al.,
J Med Virol. 2007 , 79(8):1033-9.
20 Recent infection (RI)
(Salvador, BA), Pedroso et all.,
JAIDS, 45(2), 2007, pp 251-253
(Santos, SP) Sucupira et al., AIDS
Patient Care STDS. 2007
,21(2):116-28.
(Recife, PE) Medeiros et al., Mem
Inst Oswaldo Cruz.
2006,101(8):845-9.
(Rio de Janeiro, RJ ) Teixeira et
al.; J. Med Virol. 2006
Jun;78(6):764-9.
NNRTI
NRTI
PI
Total MDR
0
1.4%
0
130 cronic infection with
20 kids included
11.4%
9.8%
5%
25 RI
0
22,7%
13,6%
36.8 %
65 CI
15%
21,7%
8,1%
25%
84 CI
0
3.6
0
52 cronic infection (CI)
27 (1994-7) UDI
22%
0
31 (1999-01) UDI
13%
7.9%
(Rio de Janeiro) Brindeiro et al.
2003
2,06%
2,36%
2,24%
6.3%;
(Sao Paulo, SP) Barreto et al., J
Acquir Immune Defic Syndr. 2006,
41(3):338-41.
342 blood donors (19982002)
No change when (1998-2000)
is compared with (2000-2002);
IR MDR>IC MDR
(Porto Alegre, RS) Rodrigues, R,
Virus Res. 2006 ;116(1-2):201-7
108 (2004-5)
2%
1%
0
No MDR
Tarnsmission of HIV DR strains among drug naive
individuals with cronic infection (WATCH, 2006)
América do Norte
Europa
9.3%
11.3%
Leste Asiático
África
5.7%
América Latina
5.0%
Overall rate = 8.9% (n=6054)
Bowles E et al., 4th EHDRW, Monte Carlo, March 2006.
9.4%
S/SE Asia
5.3%
Primary HIV DR in different countries using
recent infected population
n
Definition
of recent
infection
Year
Prevalence
596
Clínico
1996-2002
10%
182
STARHS *
1997-2001
12%
San Francisco3
180
< 1 ano
2000-2002
26%
North Caroline 4
30
< 30 dias
1998-2003
13%
Canada†5
144
STARHS *
1997-2001
10%
170
< 1 ano
1996-2003
12%
296
< 6 meses
2001-2002
11%
157
< 18 meses
1996-2003
17%
74
< 1 ano
1997-2002
19%
453
< 1 ano
1996-2002
11%
Study (place)
REDADA
CDC
1
2
Montreal
France
6
7
UK8
Madrid
9
Zurich /Geneve
10
Primary HIV DR in different countries using
cronic infected population
Estudo
REDADA
CDC
1
2
Canada
France
3
4
REINO UNIDO
5
n
year
prevalence
379
1996-2002
7%
900
1996-2002
7%
378
1997-2001
5%
363
2001
6%
1 966
1996-2003
14%
HIV DR Mutations impacting in RC (viral fitness)
11
9
RC
5
17
*
*Mutations 41 + 67 + 70 + 215 +219
Wrin T, 40th ICAAC 2000
Tamanho amostral OMS THS
Tabela 1. Inquérito do
classificação (ref)
Número da Limite
Amostra
inferior
Genotípica
(LI)
(NAG)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
Limiar
do HIV fármaco
Manuse
amento
total das
amostra
s
com
HIVRES
(MT)
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
resistente:
Plano
Limite
superi
or (LS)
Número da
Amostra
Genotípica
(NAG)
Limite
inferior
(LI)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
STOP
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
STOP
de colheita
Manuse
amento
total das
amostra
s
com
HIVRES
(MT)
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
STOP
e
Limite
superi
or (LS)
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
8
8
STOP
Os testes genotípicos das amostras podem parar quando a classificação da
prevalência do HIVRES for feita com base neste quadro.
A classificação da prevalência do HIVRES é feita quando, entre os números de
amostras genotípicas (ver a coluna NAG), a analise total das amostras com HIVRES
(na coluna MT na mesma linha horizontal) é menor do que o limite inferior especifico
na coluna LI para a esquerda da coluna MT, ou maior do que o limite especifico
superior na coluna LS a direita da coluna MT.
Quando uma dessas condições ocorre, a prevalência do HIVRES pode ser
classificada como sendo <5% (se o MT é <do que número LI na mesma linha
horizontal) ou> 15% (se o MT é> do que o número LS). Se nenhuma destas
condições é satisfeita, e a colheita de amostras esta completa, a prevalência é
classificada como sendo >5%, < 15% depois de 47 amostras terem submetidas ao
teste genotípico.
A analise deve ser feita para cada fármaco ou classe farmacêutica em questão.
HIV prymary resistance and its
impact in 1st line regimens.
Time to reach VL<500 copies/ml
(USA)
Susan Little et al. N Eng J Med, 2002
• Time to reach
VL<500 copies/ml in
group with IC50<2,5
(low # of HIVDR)
when compared with
IC50>2,5
Time to show therapeutical failure
Susan Little et al. N Eng J Med, 2002
• Time to show failure
when the isolate has
a IC50>10 in the
primary infection
NGS aumentou a sensibilidade
na identificacao das mutacoes
• Este aumento gerou muita controversia
quanto o cut-off para considerar a
mutacao relevante > ???%
• Tambem nao se sabe muito o impacto na
resposta terapeutico.
• A analise fica mais confiavel junto com a
analise do nivel da carga viral
Como esta se Comportando as
taxas de Resistencia Primarias
no Mundo
Prescripción de ARV –
pacientes que han iniciado TAR en 2012
ITRNN X IP
ITRNN
IP
66,2%
33,8%
ITRNN
Nevirapina
Efavirenz
6,7%
93,3%
Definición de líneas
de tratamiento
IP
Lopinavir
Atazanavir
Fosamprenavir
64%
33%
3%
ITRN
AZT
TDF
ABC
71,2%
27,6%
0,8%
1ª línea: AZT X TDF
Porporción de R ou I por
clase de ARV (>13 años)
IP
ITRN
14%
33%
ITRNN
3ª línea
14%
Periodo: 2012
39%
Genotipificaciones
sin R o I = 14%
Pacientes >13 años
ITRN
ITRNN
IP
3ª línea
Susceptible
Resistente
Pacientes >13 años
Resistencia ITRN
Pacientes >13 años
Resistencia ITRNN
Pacientes >13 años
Resistencia IP
Pacientes >13 años
Resistencia 3ª línea
Primero fracaso terapéutico: cambiar ITRN o ITRNN?
Primero Fracaso Terapéutico: Resistencia a ITRN
(Pacientes que han iniciado TAR con ITRNN, 2011 y 2012)
Primero Fracaso Terapéutico: cambiar ITRN o ITRNN?
Primero Fracaso Terapéutico: Resistencia a ITRNN
(Pacientes que han iniciado TAR con ITRNN, 2011 y 2012)
RENIC Study
• What is RENIC?
Rede Nacional de Identificação e
Caracterização do HIV.
BRESNET
Brazilian Resistance Network
• RENIC/BRESNET Started in 2001 to study the HIV primary
resistance in Brazil.
• 1st survey was done in 2002 targeting recent diagnosed patientes
attending VCT sites spread in spanned metropolitan regions located
in eight different Brazilian states, Rio Grande do Sul (n ¼ 139),
Parana (n= 147), Sao Paulo (n = 100), Rio de Janeiro (n = 83), Mato
Grosso do Sul (n = 7), Para (n ¼=17) , Bahia (n = 12), and Ceara (n
=30), that covered 65% of Brazilian AIDS Epidemic.
RENIC2002 Characteristics
RENIC2002 Characteristics
RENIC2007/8 Characteristics
• A new RENIC survey was placed in 2007/8. This done using the HIV
Threshold Survey methodology (HIV-THS, WHO), targeting the four
major Brazilian regions, selecting the 6 more populated state
capitals, Sao Paulo, Rio de Janeiro, Salvador, Porto Alegre, Brasilia,
and Belem.
• We were able to sequence samples from 210 individuals with recent
HIV diagnosis, 17 of them (8.1%) carrying HIV isolates with primary
antiretroviral resistance mutations. Five, nine, and four isolates
showed mutations related to resistance to NRTIs, NNRTIs, and PIs,
respectively. Using HIV-THS we could find an intermediate level of
resistance (5%-15%) in Belem/Brasilia, Sao Paulo and Rio de
Janeiro, whereas lower level of resistance (<5%) was observed in
the other areas.
RENIC2007/8 Characteristics
RENIC2007/8 Characteristics
HIV-1 subtype prevalence in Brazil
RENIC2002
RENIC2007/8
New subtypes found in Brazil: CRF2-AG, and A.
Primary resistance trend in Brazil Comparing
RENIC 02 X 07/8
7,00
6,00
Mutation rate (%)
5,00
4,00
RENIC 2007/8
3,00
RENIC 2002
2,00
1,00
0,00
L90M
I84V
V82A
G48V
M46I
D30N
K238T
Y188L
K103N
K219R
T215rev
T¨215Y/F
M184V
T69D
M41L
Mutations
HIV DR Mutations impacting in RC (viral fitness)
11
9
RC
5
17
*
*Mutations 41 + 67 + 70 + 215 +219
Wrin T, 40th ICAAC 2000