MICRONÚCLEOS E SUA RELAÇÃO COM O DIAGNÓSTICO DE
PATOLOGIAS
Barbon, Fabíola (1); Burille, Alessandra (2); Casarim, Daiane (3); Wietholter, Paula (4);
Flores, Ricardo Antunes (5); Sabadin, Clarice Elvira Saggin (6); Rigo, Lilian (7)
(1) Escola de Odontologia, Faculdade Meridional/IMED, Brasil. E-mail:
[email protected]
(2) Escola de Odontologia, Faculdade Meridional/IMED, Brasil. E-mail:
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(3) Escola de Odontologia, Faculdade Meridional/IMED, Brasil. E-mail:
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(4) Escola de Odontologia, Faculdade Meridional/IMED, Brasil. E-mail:
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(5) Escola de Odontologia, Faculdade Meridional/IMED, Brasil. E-mail:
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(7) Escola de Odontologia, Faculdade Meridional/IMED, Brasil. E-mail: [email protected]
MICRONÚCLEOS E SUA RELAÇÃO COM O DIAGNÓSTICO DE
PATOLOGIAS
Resumo: A dificuldade no diagnóstico de neoplasias está relacionada a uma variedade de fatores como a
grande diversidade de tipos histológicos e suas variantes, a pouca diferenciação celular e a similaridade
das lesões. A instabilidade genômica é caracterizada pelo aumento considerado da frequência de
alterações no material genético das células. A perda da instabilidade é um dos mais importantes
aspectos da mutagênese e de transformações genéticas associadas à carcinogênese, tais como a presença
de micronúcleos. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão bibliográfica a respeito da relação
existente entre a presença de micronúcleos em células de portadores de diversas doenças e a sua
associação com as mesmas. Foram realizadas pesquisas em bases de dados indexadas. A presença de
micronúcleos está efetivamente associada ao desenvolvimento de diversas doenças. Entretanto, ainda são
necessários mais estudos para confirmar a sua relação com outras.
Palavras-chave: Micronúcleos; Citogenética; Patologias.
Abstract: The difficulty in the diagnosis of cancer is related to a variety of factors such as the wide
variety of histological types and variants, the little cell differentiation and the similarity of the lesions.
Genomic instability is characterized by a considerable increase in the frequency of changes in the genetic
material of cells. The loss of instability is one of the most important aspects of mutagenesis and genetic
changes associated with carcinogenesis, such as the presence of micronuclei. The aim of this study was to
review literature on the relationship between the presence of micronuclei in cells of patients with
different diseases and its association with the same. Surveys were conducted in indexed databases. The
presence of micronuclei is actually associated with the development of various diseases. However, further
studies are needed to confirm their relationship with others.
Keywords: Micronuclei; Cytogenetics;Pathologies.
1. INTRODUÇÃO
A dificuldade no diagnóstico de neoplasias está relacionada a uma variedade de fatores como a
grande diversidade de tipos histológicos e suas variantes, a pouca diferenciação celular e a similaridade
das lesões. Além disso, muitos estudos são inconclusivos e contraditórios ao declararem a verdadeira
origem celular de muitas lesões tanto benignas quanto malignas.
A instabilidade genômica é caracterizada pelo aumento considerado da frequência de alterações
no material genético das células. A perda da instabilidade é um dos mais importantes aspectos da
mutagênese e de transformações genéticas associadas à carcinogênese (MARTINS; FILHO, 2003).
Estudos demonstram que várias pessoas são geneticamente sensíveis a agentes genotóxicos tais
como radiações, drogas e vírus, os quais podem resultar em danos ao DNA genômico, levando aos mais
diversos tipos de alterações celulares, tais como a micronucleação (MARTINS; FILHO, 2003).
A capacidade de identificar células com defeito cromossômico confere ao micronúcleo a
propriedade de ser utilizado como marcador biológico da exposição à carcinógenos. Através de sua
expressão, pode-se avaliar o grau de comprometimento da mucosa bucal, como também a eficácia de
protocolos de prevenção.
Na cavidade bucal, a formação de micronúcleos em células esfoliadas da mucosa tem sido
utilizada como marcador biológico intermediário para avaliar o efeito preventivo de protocolos de
quimioprevenção ou o grau de comprometimento da mucosa bucal (SETÚBAL et al, 2005).
Este estudo tem por objetivo, mostrar a importância do micronúcleo como um marcador de
alteração celular, presente em diversas de patologias.
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
O micronúcleo consiste numa porção citoplasmática de cromatina de forma redonda ou ovalada
que se localiza perto do núcleo. A sua formação resulta de uma lise na molécula de DNA dias ou semanas
após a ação de carcinógenos quando as células da camada basal estão em divisão. São constituídos de
fragmentos de cromátide ou, cromossomos acêntricos ou aberrantes, que não foram incluídos no núcleo
principal após a conclusão da mitose (SETÚBAL et al., 2005).
A vantagem deste teste é sua capacidade de verificar, in vivo, o estado de uma mucosa que é
simultaneamente exposta a carcinógenos, co-carcinógenos e entioxidantes. Essa exposição é de difícil
reprodução in vitro (SETÚBAL et al., 2005).
Outra vantagem da utilização deste método como marcador intermediário é a sua habilidade de
mensurar de forma apurada e objetiva a frequência de defeitos no DNA. Além disso, o micronúcleo
aparece após o dano, antes mesmo de qualquer alteração pré-maligna clínica ou até mesmo histológica
(SETÚBAL et al., 2005).
Após a remoção dos carcinógenos, nota-se que há uma redução de micronúcleos rapidamente.
Estas evidências são confirmadas pela redução destes defeitos cromossômicos observados após o
tratamento de neoplasias malignas com radioterapia, quando comparados a contagem dos que não foram
irradiados (SETÚBAL et al., 2005).
O teste do micronúcleo foi descrito pela primeira vez por Schimidt W., em 1975, tendo sido
realizado em mamíferos in vivo. Ele tem a propriedade de detectar alterações cromossômicas durante a
divisão celular, provocadas por substâncias mutagênicas (FLORES; YAMAGUCHI, 2008).
Este teste tornou-se confiável pelo estudo de eritrócitos policromáticos da medula óssea em
camundongos, tornando-se um dos mais úteis indicadores de dano citogenético. Por volta da década de
70, passou também a ser usado em linfócitos do sangue periférico e por fim em células esfoliadas, como
por exemplo, da mucosa bucal (CORRÊA et al., 2009).
Pesquisas apontam que vários indivíduos apresentam sensibilidade genética à agentes
genotóxicos tais como: ambientais, radiações, drogas e vírus. Durante o processo mitótico existem dois
agentes que agem no reparo celular, denominados clastogênicos, os quais permitem a quebra
cromossômica, e os aneugênicos, onde possuem a capacidade de interferir no fuso mitótico. A atuação de
forma anormal destes processos, associada a agente genotóxicos, dão origem as alterações
cromossômicas, denominados micronúcleos. Sendo assim, a detecção de células binucleadas pode ser um
bioindicador da presença de células que sofreram exposição a carcinógenos (CARRARD et al, 2007).
Diversas doenças têm sido investigadas quanto a sua relação com a presença de micronúcleos,
sendo que algumas já tiveram a sua confirmação efetivada e outras precisam de mais pesquisas.
Doenças associadas à presença de micronúcleos:
- Síndrome da imunodeficiencia adquirida (AIDS)
O aumento das células micronucleadas é usado como um “dosímetro endógeno”, que tem
capacidade de identificar condições pré-neoplásicas antes mesmo dos primeiros sinais clínicos. Pacientes
portadores de HIV+ apresentam micronúcleos devido à condição de imunossupressão, sendo os mesmos
encontrados em tecidos que são alvos de agentes genotóxicos ou citotóxicos. A condição de imunidade
também pode alterar o número dos mesmos, pois quanto mais elevada à imunossupressão, maior será a
indução de formação de micronúcleos (MENDES et al., 2011).
- Tabagismo e Etilismo
O fumo e o uso excessivo de álcool são comuns em inúmeros processos patológicos
demonstrando assim, um interesse especial para estudos de etiopatogenia do câncer oral e do trato
aerodigestivo. O mecanismo que associa esses agentes a um aumento do risco fundamenta-se na
composição química e na interação com outros fatores (SETÚBAL et al., 2005).
Danos ao DNA causados por agentes mutagênicos e carcinógenos são os principais responsáveis
pelo descontrole genético no ciclo celular, e consequentemente, por alterações cromossômicas
(MARTINS; FILHO, 2003).
As células da mucosa oral respondem aos efeitos genotóxicos do tabaco e do álcool. Nota-se que
em estudos que utilizam o teste de micronúcleos, o índice é mais elevado em fumantes do que em não
fumantes e em etilistas do que não etilistas (MARTINS; FILHO, 2003).
3. Câncer de colo uterino
O câncer de colo de útero é uma das mais frequentes oncologias femininas. O Papanicolau é um
dos métodos mais comuns e baratos de prevenção, uma vez que a maioria dos cancros surgem de células
descamadas do útero. As evoluções das neoplasias intraepiteliais cervicais são acompanhadas pela
instabilidade genética ou mutações, tais como ganho ou perdas cromossômicas. A progressão de câncer
de colo de útero é caracterizada pelo rearranjo de cromossomos (CAMPOS et al., 2008).
A frequência de micronúcleos em amostras de colo de útero se dá pela presença de fatores de
risco, tais como: idade, idade da primeira relação sexual, número de parceiros, uso de contraceptivos orais
e números de gestações e abortos (CAMPOS et al., 2008).
4. Câncer de pele
Muitas lesões mostram morfologia duvidosa e recursos rotineiros de histologia são,
frequentemente, insuficientes para distinguir lesões benignas e malignas. Desta forma, a utilização de
outros parâmetros histológicos, como a quantidade relativa de micronúcleos obtida por técnicas
histoquímicas servem como ferramenta que diferencia lesões (MELO JUNIOR et al, 2009).
Os possíveis desencadeadores das neoplasias de pele são os estímulos ou mutações genômicas,
resultantes da ativação de oncogenes, responsáveis pelo crescimento celular e pela regulação da apoptose
(morte celular programada), além de ocorrer inativação de genes supressores. A expansão clonal
ocasiona mutações adicionais, induzindo assim a heterogeneidade celular e a consequente formação de
um neoplasma (MELO JUNIOR et al., 2009).
5. Câncer oral
O carcinoma escamocelular é uma neoplasia epitelial maligna que representa 90% de todos os
casos de tumores malignos da cavidade bucal. Sua localização intrabucal mais comum é na língua, bordos
laterais ou superfície ventral, seguida pelo assoalho de boca. Acredita-se que os carcinomas bucais são
procedidos clinicamente por ulcerações, leucoplasias e eritroplasias, ou na combinação dessas condições
(SETÚBAL et al, 2005).
6. Doença de Alzheimer
A doença Alzheimer caracteriza-se por ser uma doença neurodegenerativa progressiva do
envelhecimento e de etiologia complexa devido à interação entre fatores genéticos e ambientais
(MISULIS; HEAD, 2008).
O teste com micronúcleos pode vir a evidenciar danos genotóxicos que possam estar associadas a
manifestações da doença de Alzheimer e ser empregado para conhecimento dos fatores etiológicos da
mesma. Pesquisas relatam que a presença de micronúcleos é significativamente maior em células de
familiares de Alzheimer quando comparados a pessoas que não possuem a doença. Embora sejam
encontradas células binucleadas em indivíduos com hereditariedade da doença, estudos não confirmam a
origem da alteração cromossômica, uma vez que as mesmas poderiam ser originadas de afecções ou maus
hábitos cotidianos (LIMA et al., 2012), sendo necessários mais estudos.
7. Câncer de esôfago
O diagnóstico de câncer de esôfago geralmente é feito quando há o aparecimento de disfagia,
resultando em detecções nas formas avançadas, onde a sobrevida de cinco anos é inferior a 10% (DIETZ
et al, 2000).
Estudos mostram que a frequência de micronúcleos é significativamente maior entre fumantes e
ex-fumantes, bebedores e ex-bebedores de erva mate. O aumento de micronúcleos entre fumantes pode
estar associado com a existência de substâncias carcinogênicas no tabaco. Entretanto, ainda não existe
comprovação de que a erva mate seja carcinogênica. Porém, ela poderia atuar como fator predisponente
devido à alta temperatura em que é ingerida (DIETZ et al, 2000).
A presença de micronúcleos na mucosa esofágica pode estar vinculada ao desenvolvimento de
câncer nesta região. Entretanto, mais estudos são necessários para que esta associação seja confirmada.
Havendo a confirmação, a presença de micronúcleos poderia atuar na participação de diagnósticos
precoces (DIETZ et al, 2000).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O teste de micronúcleos se traduz em um importante biomarcador para diversas patologias.
Através de um método não invasivo, simples e de baixo custo, pode-se monitorar o efeito de carcinógenos
a células, podendo atuar como um exame preventivo.
O teste de micronúcleos necessita, entretanto, de mais pesquisas, uma vez que a sua presença em
uma célula ainda é uma incógnita em relação a diversas patologias.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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CARRARD, V.C. et al. Teste dos Micronúcleos – Um Biomarcador de Dano Genotóxico em Células
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LIMA, F.B. et al. Estudo sobre a ocorrência de micronúcleos e alterações nucleares em indivíduos com a
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MISULIS, K.E.; HEAD, T.C. Netter Neurologia Essencial, Edt. Elsevier, p. 116-122, 2008.
MENDES, C.F. et al. Micronúcleos em células do colo uterino em mulheres HIV+ segundo sua condição
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SETÚBAL, A.M.G. et al. Micronúcleo: um importante marcador biológico intermediário na prevenção
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