Metabolismo de aminoácidos II:
Gliconeogênese
Bioquímica para Enfermagem – Bloco III
Prof. Olavo Amaral/Ailton Borges
Julho de 2013
Revisando a última aula...
Revisando a última aula...
- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila
e cadeia lateral.
Revisando a última aula...
- Aminoácidos podem formar outros compostos
Revisando a última aula...
- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário
perder o grupo amina.
Revisando a outra aula...
- A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção
do grupo amina dos aminoácidos.
Revisando a última aula...
- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em
ureia através do ciclo da ureia.
Revisando a última aula...
- Aminoácidos como a alanina e a
glutamina levam o nitrogênio para
ser metabolizado pelo fígado.
Revisando a última aula...
- Após a metabolização, ureia é excretada na urina,
carregando o nitrogênio para fora do corpo.
OK, mas...
- Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos
(-cetoácidos) para fazer outros compostos?
Glicose
Lipídeos
OK, mas...
- O que sobra após perder o nitrogênio?
Glicose
Lipídeos
-cetoácidos
- São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.
-cetoácidos
- Para que via metabólica podem ir estes compostos?
-cetoácidos
- Todos os 20 aminoácidos, após perderem o grupo amino (e
eventualmente serem metabolizados mais um pouco), são
capazes de entrar no ciclo de Krebs!
-cetoácidos
- Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de
entrar no ciclo de Krebs.
Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes
de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).
Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é
capaz de formar glicose.
Começando pela glicose...
- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?
Gliconeogênese
- O que é?
Gliconeogênese
- Formação de glicose a partir de substratos não-glicídicos
Lactato
Aminoácidos
Glicose
Glicerol
Gliconeogênese
- Formação de glicose a partir de substratos não-glicídicos
Lactato
Aminoácidos
Glicose
Glicerol
Ácidos graxos NÃO são substrato para a
gliconeogênese!
Piruvato desidrogenase – reação irreversível
Gliconeogênese
- Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
- Onde ocorre a gliconeogênese?
Rim
Epitélio intestinal
Fígado
Gliconeogênese
- Fígado é o principal responsável por produzir glicose para
os órgãos que necessitam dela.
Rim
Epitélio intestinal
Fígado
Gliconeogênese
- A gliconeogênese é um processo que fornece ou que
consome energia?
Gliconeogênese
- A gliconeogênese é um processo que fornece ou que
consome energia?
- Se quebrar glicose nos fornece energia, naturalmente
formar glicose deve gastá-la...
Gliconeogênese
- Quem fornece energia para a gliconeogênese?
E a energia?
- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos no fígado!
Gliconeogênese
- Vamos ver como funciona a transformação de aminoácidos
em glicose, então?
Gliconeogênese
- Aminoácidos glicogênicos perdem seu grupo amino e
transformam-se em intermediários do ciclo de Krebs.
Gliconeogênese
- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs
para formar glicose?
Gliconeogênese
- Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar
oxaloacetato e sair da mitocôndria.
Mas...
- O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.
Lançadeira de malato
- Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria,
oxidando um NADH em NAD+.
Lançadeira de malato
- Malato é transportado para fora da mitocôndria e
convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH
no citosol.
Lançadeira de malato
- Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também
para levar NADH da mitocôndria para o citosol.
- Assim, o NADH formado pela beta-oxidação e pelo ciclo de
Krebs pode ser utilizado na gliconeogênese!
Já no citosol...
- Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação
da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e
consumindo GTP.
Já no citosol...
- O mesmo caminho pode ser usado para formar o
fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final
da glicólise.
Mas...
- A reação não é exatamente o oposto da glicólise!
- Enzimas diferentes.
- Intermediário extra.
- Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.
Consumo energético
E
E
Consumo energético
E
E
E
E
A glicólise ao contrário...
- A partir do fosfoenolpiruvato, as
mesmas enzimas da glicólise
são capazes de fazer as reações
ao contrário até transformá-lo
em frutose 1,6-bifosfato.
A glicólise ao contrário...
- Como esta é a fase de
“pagamento” da glicose, se
formos na direção contrária
vamos gastar ATP e NADH!
E a energia?
- De onde vem o ATP e o NADH?
E a energia?
- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de
Krebs estão acontecendo na mitocôndria!
Gliconeogênese
- Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato
oposto da glicólise.
Gliconeogênese
- Substratos e produtos são os mesmos.
- Enzimas são diferentes.
- O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!
Gliconeogênese
- E os outros substratos?
Gliconeogênese
- Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se
converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese.
Ciclo de Cori
Gliconeogênese
- Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais
adiante no processo.
Gliconeogênese
- Assim, vários substratos
convergem para a mesma via de
gliconeogênese.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a
partir de piruvato/oxaloacetato.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a
partir de piruvato/oxaloacetato.
- Neste sentido, ela é um processo
oposto à glicólise.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a
partir de piruvato/oxaloacetato.
- Neste sentido, ela é um processo
oposto à glicólise.
- Três passos fundamentais são
diferentes.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a
partir de piruvato/oxaloacetato.
- Neste sentido, ela é um processo
oposto à glicólise.
- Três passos fundamentais são
diferentes.
- O gasto de ATP é maior do que o
que o ganho obtido com a glicólise.
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois
o G total da via seria positivo.
- Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise
mantém a via energeticamente favorável.
Consumo energético
E
E
E
E
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Ambos os processos têm de ser regulados em conjunto!
- Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.
Gliconeogênese
vs. Glicólise
- Quais são os passos reguláveis
das duas vias?
Gliconeogênese
vs. Glicólise
- Quais são os passos reguláveis
das duas vias?
- Passos irreversíveis,
catalisados por enzimas
diferentes nos dois processos!
Regulação
- Quando queremos que ocorra cada processo?
Regulação
- Depende do tecido...
Regulação
Fígado
Regulação
Fígado
Glicólise: no estado alimentado.
Gliconeogênese: no jejum.
Regulação
Músculo
Regulação
Músculo
Glicólise:
- no estado alimentado.
- ↓ ATP (exercício!)
Regulação
Cérebro
Regulação
Cérebro
Glicólise: sempre.
Regulação
Glicólise
Regulação
Glicólise
- Estado alimentado
(diversos tecidos)
- Jejum
(somente em alguns)
- Glicose disponível
- Falta de ATP
Regulação
Glicólise
- Estado alimentado
(diversos tecidos)
- Jejum
(somente em alguns)
- Glicose disponível
- Falta de ATP
Gliconeogênese
Regulação
Glicólise
- Estado alimentado
(diversos tecidos)
- Jejum
(somente em alguns)
- Glicose disponível
- Falta de ATP
Gliconeogênese
(principalmente no
fígado e rim)
- Jejum
- Stress
- Substrato disponível
- ATP disponível
Regulação
Glicólise
- Estado alimentado
(diversos tecidos)
- Jejum
(somente em alguns)
- Glicose disponível
- Falta de ATP
Gliconeogênese
(principalmente no
fígado e rim)
- Jejum
- Stress
- Substrato disponível
- ATP disponível
Como outras vias estudadas, a gliconeogênese será
regulada por fatores sistêmicos (ex: dieta/jejum) e
fatores locais (ex: disponibilidade de ATP e substrato).
Regulação
- Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?
Regulação hormonal
- Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?
Hormônios
- Insulina
- Glucagon
- Adrenalina
Regulação hormonal
Mas:
- O estímulo é um só, mas nem todos os tecidos
devem responder da mesma maneira!
Regulação hormonal
- Um exemplo?
Regulação hormonal
- Um exemplo?
No exercício físico...
- O músculo em exercício pode utilizar diversos tipos de
substrato energético, dependendo da intensidade e duração.
Corrida de 100 m
≠
Corrida à distância
No exercício físico...
- A quantidade de ATP no músculo é suficiente para manter
a atividade contrátil intensa por menos de um segundo.
- Logo, temos que gerar ATP rapidamente no exercício!
Sistema creatina-fosfato
- Creatina-fosfato pode transferir um grupo fosfato para o
ADP, gerando ATP rapidamente.
- No repouso, a creatina pode ser novamente fosforilada pela
creatina quinase.
Durante a
atividade
Durante a
recuperação
Glicólise
- Após se esgotar a reserva de creatina fosfato, a próxima
forma mais rápida de gerar ATP vem da glicólise
anaeróbica do glicogênio muscular.
limitada
5 ou 6 seg
Glicólise
- Ao contrário da beta-oxidação e do ciclo de
Krebs, a glicólise pode gerar ATP
independentemente da presença de oxigênio.
≠
Exercício aeróbico
- Para distâncias maiores, os ácidos graxos passam a ser
uma fonte de energia mais importante.
- Como o ATP é produzido mais lentamente pela fosforilação
oxidativa do que pela glicólise, o ritmo do exercício tem que
diminuir.
Exercícios
- Desta forma, distâncias mais longas usam uma combinação
de glicogênio muscular, glicose vinda da circulação e ácidos
graxos como fonte energética.
Exercícios
- Desta forma, distâncias mais longas usam uma combinação
de glicogênio muscular, glicose vinda da circulação e ácidos
graxos como fonte energética.
- OK?
Voltando ao exemplo...
- Como a glicólise e a gliconeogênese estarão reguladas
nos diferentes tecidos em uma corrida de média
distância?
Regulação hormonal
- No músculo?
Regulação hormonal
- No músculo?
- Glicólise!
(preciso de ATP!)
Regulação hormonal
- No fígado?
- Glicólise!
(preciso de ATP!)
Regulação hormonal
- No fígado?
- Glicólise!
(preciso de ATP!)
- Gliconeogênese
(o corpo precisa
de glicose!)
Regulação hormonal
- Logo, o mesmo estímulo pode levar a consequências
diferentes em diferentes tecidos...
- Glicólise!
(preciso de ATP!)
- Gliconeogênese
(o corpo precisa
de glicose!)
Regulação hormonal
- Logo, o mesmo estímulo pode levar a consequências
diferentes em diferentes tecidos...
- Como isso acontece?
Passos reguláveis
Glicose 6-fosfato  Glicose
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
Regulação hormonal
Insulina
- Onde vai agir a insulina?
Regulação hormonal
Insulina
- Estimula a síntese da hexoquinase,
enzima do primeiro passo da glicólise.
- Estimula a PFK-2 a produzir a frutose
2,6 bifosfato, um estimulador alostérico
da PFK-1 que estimula a glicólise.
- Inibe a síntese da PEPCK, responsável
pelo primeiro passo da gliconeogênese.
Regulação hormonal
Glucagon
- Onde age o glucagon?
Regulação hormonal
Glucagon (e adrenalina)
- Estimula a síntese da glicose-6-fosfatase,
último passo da gliconeogênese.
- Inibe a síntese de frutose 2,6-bifosfato
pela PFK-2, inibindo a PFK-1 e a glicólise.
- Estimula a síntese da PEPCK,
responsável pelo primeiro passo da
gliconeogênese.
- No fígado, inibe a piruvato quinase,
último passo da glicólise.
Regulação hormonal
Glucagon (e adrenalina)
- No músculo, no entanto, enzimas da
glicólise como a piruvato quinase são
estimuladas por adrenalina.
Regulação local?
- Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a
gliconeogênese?
Regulação local?
- Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a
gliconeogênese?
Disponibilidade de substrato/produto
Balanço energético
Regulação local
- Que substratos/produtos podem regular a
glicólise e a gliconeogênese?
Regulação local
Acetil-CoA
-Inibe a conversão de piruvato em
acetil-CoA e estimula sua
transformação em oxaloacetato.
-Inibe a piruvato-quinase, último passo
da glicólise.
Regulação local
Glicose
- Hexoquinase é estimulada pela
glicose (todas) e inibida pela glicose6-fosfato (exceto no fígado)
- Hexoquinase-IV (fígado): Km mais
alto, não é inibida por glicose 6fosfato
Regulação local
- Que fatores energéticos podem regular a
glicólise e a gliconeogênese?
Regulação local
ATP
-Inibe a PFK-1, inibindo a glicólise.
-Inibe a piruvato-quinase, último passo
da glicólise.
Regulação local
ADP e AMP
-Estimulam a síntese da hexoquinase.
-Estimulam a PFK-1.
Regulação local
Contração muscular
-No músculo, a contração muscular
também estimula a síntese da
hexoquinase.
Regulação
- No fígado, a regulação da piruvato quinase
por hormônios (insulina e glucagon) é mais
importante do que a regulação por fatores
locais (ATP, acetil-CoA)
Regulação
- No músculo, a regulação pela
disponibilidade energética é mais importante.
OK?
- Regulação é complexa, em diversos
passos, por vários fatores, variando
conforme o tecido.
- Mas todos eles fazem sentido, não?
Outros destinos de aminoácidos
- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os
cetogênicos formarão corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA.
- Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo
para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.
Metabolismo de aminoácidos
- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar
oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de
Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a
gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.
OK, mas onde tudo isso vai dar?
- Qual o objetivo dessa complicação toda?
Disponibilidade de energia
- Através do balanço entre anabolismo e catabolismo,
corpo consegue construir reservas e sobreviver mesmo a
um jejum prolongado!
Este artigo quantifica as concentrações de
insulina, hormônio do crescimento, glicose, ácidos
graxos
livres,
glicerol,
β-hidroxibutirato,
acetoacetato, lactato, piruvato glicerol, amino
ácidos carbonados e nitrogênio em 11 indivíduos
obesos durante jejum prolongada de 5-6 semanas.
- Glicemia se mantém estável!
Manutenção da glicemia
- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes.
fed
Exogenous
(glucose
from diet)
40
Glucose Used g/hr
postabsorptive
30
glucose from
liver glycogen
20
gluconeogenic
prolonged
glucose from
gluconeogenesis
(lactate + amino acids)
glucose from
gluconeogenesis
10
0
4
8 12 16
HOURS
2
7
42
DAYS
Dúvidas?
- Nosso conteúdo específico acaba aqui!
- Revisaremos na próxima aula, em todo caso.
Hora do descanso!
- Voltaremos para o estudo dirigido...