Genética do tabagismo:
onde estamos?
Dr. José Miguel Chatkin
Prof. Tit Pneumologia FAMED PUCRS
Coord. Ambulatório Auxílio Cessação
Tabagismo PUCRS
BH 2007
TABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
- INICIAÇÃO:
3 em cada 4 pessoas experimentam cigarro (75%)
- PROGRESSÃO PARA USO DIÁRIO:
3 em cada 5 dos experimentadores (60%)
- DEPENDÊNCIA NICOTÍNICA:
1 em cada 5 fumantes diários de cigarro (20%)
PORQUE NEM TODOS TEM A
MESMA EVOLUÇÃO/RESPOSTA?
ANTHONY, USA, 1994
TOPICS:
• History and Pharmacology
• Nicotine-Individual Risk Factors for Initiation
• Nicotine-Environmental Risk Factors for Initiation
• Biology of Nicotine Addiction
• Psychobiology of Nicotine Addiction
• Treatment of Nicotine Dependence
THE GENETIC EPIDEMIOLOGY
OF SMOKING:
What We Know:
To What Extent Is Smoking Heritable?
• Meta-analysis of 891 MZ twins from 8 studies (8 countries):
74.1% concordance
• DZ twins (1072 prs):
56.2% concordance
• MZ twins reared apart:
75.9% concordance
• Adoption study: greatest concordance between smoking in biological
parents and children than adoptive parents and children
• Heritability estimates of 0.5 - 0.7
THE GENETIC EPIDEMIOLOGY
OF SMOKING:
What We Need To Know More About
• Which specific genes influence smoking behavior and ND?
• How do genetic risk factors influence risk for smoking and ND?
• Do these risk factors largely operate on broad domains of
personality or on specific biological systems (nicotine
metabolism, brain nicotinic or dopamine receptors)?
• Might there be a dynamic interaction between genetic and
environmental risk factors, such as temperamental traits
influencing the selection of peer groups and lovers, that in
turn affects the risk for smoking initiation?
• Are genetic risk factors for smoking the same for both genders?
TABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
• INICIAÇÃO:
47-84%
• MANUTENÇÃO DEPENDÊNCIA:
53-70%
• RESPOSTA AO TRATAMENTO:
40-60%
• adição à heroína:
• adição ao álcool:
Batra, 2003,
Khurana,2003
Sullivan,1999
Khurana,2003
Uhl, 2007
50%
10%
True, 1997
PESQUISA DE UM GENE CANDIDATO
Fenótipo
Hereditário ?
Estudos em animais
Estudos de casos e controles
Gene candidato
Hipótese
Genotipagem
Teste da hipótese
FENÓTIPOS DOS TABAGISTAS
CLASSES:
I. Tipo:
fumante, ex fumante, não fumante,
idade início, nº cigs/dia, etc
II. Gradação:
conforme FTND
III. Automedicação ???
IV. Avaliação longitudinal
V. Genética
Swan, Praga, 2005
Soc Res Nic Tobacco,
Fenótipo:Classe III
Avaliação Longitudinal
100
Swan, Praga, 2005
Soc Res Nic Tobacco,
Aumento Precoce (16%)
80
Aumento Tardio (16%)
60
40
Experimentadores (47%)
20
Abandonaram (11%)
Persistentes (10%)
0
X anos
tempo
35a
PESQUISA DE UM GENE CANDIDATO
Estímulos nicotínicos / não nicotínicos
modelos de risco
MODELO ADITIVO
MODELO INTERATIVO
C
Risco
B
C
Exposição Ambiental
B
Risco
A
A
Exposição Ambiental
Jubiano, 2006
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
ESTUDOS EM GÊMEOS:
% comportamento concordante MZ > DZ:
18 estudos
estimated total heritability: 72%
componente genético > ambiental
iniciação: 78% vs 22% dependência: 72% vs 28%
Kendler, 2001
tabagismo filhos adotados vs. pais biológicos/ adotivos
influência genética 60% (Suécia)
Osler, 2001:
filhos adotados fumam = pais biológicos (Dinamarca)
INFLUÊNCIA GENÉTICA, AMBIENTAL OU PESSOAL
NO TABAGISMO – estudos com gêmeos
Mulheres
G
A
P
Homens
G
A
P
44
79
37
77
60
-84
--
51
84
50
28
80
59
84
39
INICIAÇÃO
Suécia
Dinamarca
Finlândia
Austrália
Austrália
USA vets
USA Virginia
USA
42
-50
04
26
----
14
21
13
19
14
-16
--
G = genética; A = Ambiente; P = exp.pessoais
39
-33
43
-21
-49
10
16
17
29
20
20
16
12
Hall, 2003
INFLUÊNCIA GENÉTICA, AMBIENTAL OU PESSOAL
NO TABAGISMO – estudos com gêmeos
Mulheres
G
A
P
G
Homens
A
P
59
71
53
62
58
--
52
68
53
62
58
69
-------
PERSISTÊNCIA
Suécia
Finlândia
Austrália
Austrália
USA
USA vets
-------
41
29
47
38
42
--
G = genética; A = Ambiente; P = exp.pessoais
Hall, 2003
48
32
47
38
42
31
National Institute on Drug Abuse
NIDA Notes, 2006:20(4):3-6
Associação genética e resposta à nicotina
• polimorfismos isolados – SNPs (3 bilhões)
• 99% sem significado biológico ou clínico conhecido
SNP: single nucleotide polymorphism
National Institute on Drug Abuse
NIDA Notes, 2007:21(3):2 Genes and Smoking, by Volkow N
• 2.2 milhões de SNPs estudados
• 40 – 80 SNPs altamente relacionados à
adição nicotínica
TABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
• Genética comum a muitas adições
Broms, 2006
• Dependência nicotínica e cessação exitosa
do fumo: mecanismos genéticos distintos
Bierut 2007
520.000 SNPs testados - 88.937 SNPs possível associação
4701 SNPs estão em cluster - P=0,0002 (2 / 10.000 na simulação Montecarlo)
NEUROTRANSMISSORES NA SINAPSE
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
NEUROTRANSMISSORES
1. Dopamina:
genes receptores
genes transportadores
genes metabolização / hidrolase
2. Serotonina:
genes receptores / síntese
genes transportadores
3. Noradrenalina: genes MAO
ROTA METABÓLICA DA NICOTINA
1. Citocromo P450 (cyps)
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Khurana, 2003
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Khurana, 2003
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Khurana, 2003
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Esquema semelhante para os
outros neurotransmissores:
- serotonina
- noradrenalina
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Esquema semelhante para os
outros neurotransmissores:
- serotonina
- noradrenalina
Genótipos confirmados de influir no tabagismo
GENÓTIPO
MECANISMO
ASSOCIAÇÃO
FORÇA DE
ASSOCIAÇÃO
STATUS
SLC6A3-9
recaptação
dopamina
menos provável
de ser fumante
OR 0,5 (0,3-0,8)
INÍCIO
CYP2A6null
metabolismo
nicotina
menos provável
ficar dependente
OR 0,6 (0,3-1,0)
CESSAR
CYP2A6null
metabolismo
nicotina
cessação mais
provável
OR 1,8 (1,2-2,6)
QUANTIDADE
BH-1368
metabolismo
dopamina
+provável de fumar RR 2,3 (1,1-5,0)
> 20cigs/dia
nº receptores
de dopamina
abstinência >1ano
OR 3,0 ( 1,0-8,7)
(apenas em mulheres)
(GG ou GA)
TRATAMENTO
DRD2-32806
(CT ou TT)
FARMACOGENÉTICA
“Right medicine for
the right patient”
“Os genes carregam a arma.
O estilo de vida puxa o gatilho”
Dr. Elliot Joslin
É possível determinar a carga genética
que melhor responderia a determinado
tratamento?
Medicina individualizada
PHARMACOGENETICS
Roses, A . Nature 2000
Lancet 2000
- variability in drug handling or response
- an individual’s genotype may impact drug handling
or response or clinical outcome.
- help understand and predict drug handling or
response (efficacy, safety and tolerability)
- minimize toxicity and improve outcomes for
individual patients
- “Post-genome respiratory studies”
Farmacogenética: 4Ps
1. Prediction
2. Preemption
3. Personalized
4. Participation
ESTUDOS FARMACOGENÉTICOS (2006)
• bupropiona: 4 estudos principais
• TRN : 2 estudos principais
Tratamento conforme fenótipo
Using Multiple Phenotypes to Optimize Nicotine-Medication Dose to Improve
Tobacco-Dependence Treatment Outcome David P.L. Sachs, MD Stanford University
SODA® (Sachs Optimal Dosing Algorithm)
• US patent Awarded
• A Data-Based & Data-Derived Algorithm
• Computes the initial nicotine patch dose to achieve ≥100%
venous replacement
• Factors: Sex / Age / Pack-Years Smoked / FTQ / BMI
• If Female : Pre- or Post-Menopausal
If Post-Menopausal: Using or Not Using Estrogen Therapy
Conclusions
• Individualizing NRT dose improves treatment outcome
• Nicotine Patch appears to work better on patients with
certain phenotypic and genotypic characteristics
• Adjusting nicotine medications & doses to suppress
withdrawal symptoms improves outcome, makes it
easier for stop smoking and to recover from a lapse,
minimizes relapse
Treatment duration is important, cannot be “standardized”,
must be individualized. Suppression of nicotine withdrawal
symptoms – for the rest of the patient’s life – is crucial to
minimize relapse-risk.
DETERMINANTES GENÉTICOS DO
TABAGISMO Batra V. et al. , 2003 CONCLUSÕES
• substantial genetic influence
• environmental factors are also important
• research designs have limitations
• smokers are not a homogeneous group.
Genetic influences may not be identical.
• relationships of genes with other biological
and environmental factors.
DETERMINANTES GENÉTICOS DO
TABAGISMO
Munafò, 2004 CONCLUSÕES
• many genes are involved in smoking behavior
• interacting effects, such as personality and
environment also play an important role.
• issues as population heterogeneity (gender, age)
and possible stratification may have a substantial
impact on the outcome.
Risco de visão genocêntrica:
• Genoma desfavorável:
- Indução de fatalismo, impotência ou desmotivação
• Genoma favorável:
- Indução ao tabagismo, ilusão de menos riscos etc
• Farmocogenética: inconclusiva até o momento
• Mau uso das informações
- Indústria tabageira / Seguradoras de saúde
- Intensidade de tratamento não uniforme
Genética do tabagismo:
onde estamos?
Map of North
America-1650
PROGRAMA DE AUXÍLIO À CESSAÇÃO
DO TABAGISMO - HSL/PUCRS
Dr. José Miguel Chatkin
Dra. Daniela Cavalet Blanco
Dra. Carolina Abreu
Dr. Gustavo Chatkin
Dr. Lucas Spanemberg
Dr. Maurício Beck
Enf. Edna Jeremias
Enf. Nóris Scaglia
Acad. Med. Gabriel Aued
Acad. Med. Marcelo Silva
Acad. Enf. Mariana Bandeira
Acad. Bioq. Guilherme Petersen
jmchatkin@pucrs.br
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CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA