SÍNTESE DE AMINAS SECUNDÁRIAS POR AMINAÇÃO REDUTIVA LIVRE DE
SOLVENTE
1
Luiza Aparecida Souza Goulart, 2 Antônio Aarão Serra, 2 Jayne Carlos Barboza
1
Aluna de iniciação Científica no laboratório de Química Fina da Escola de Engenharia
de Lorena EEL/USP, discente do curso de Engenharia Industrial Química
2
Professor da Escola da Engenharia de Lorena EEL/USP
1,2
Endereço dos autores: Escola de Engenharia Química de Lorena – EEL/USP. Rodovia Itajubá –
Lorena, Km 74,5 Caixa Postal 116 CEP: 12602-810, Lorena - São Paulo, Departamento de
Engenharia Química – DEQUI, Laboratório de Química Fina – LQF.
e-mail: aarao@dequi.eel.usp.br
RESUMO – A questão ambiental vem ganhando destaque ao longo dos anos. Pesquisas
em diversos ramos buscam novas técnicas para alcançar seu objetivo final minimizando
ao máximo os impactos à natureza. Um grande poluente que as sínteses orgânicas
utilizam com freqüência são os solventes, por isso buscar alternativas para reduzir uso
destas substâncias vem sendo um dos objetivos da química verde. Neste projeto a
síntese de intermediários de princípios ativos para fármacos foi feita a partir de reações
livres de solventes, realizando assim um trabalho que visa à preservação ambiental e a
diminuição dos custos.
Palavras-Chave: aminação redutiva, furfural, livre de solventes
termediários envolvidos em diversas transformações enzimáticas.
As iminas são espécies reativas suscepAs reações de sínteses orgânicas têm se
tíveis à adição de reagentes nucleofílicos sentransformado num alvo de preocupação ambido, portanto, utilizadas como intermediários
ental. A redução do uso de solventes e reagenquímicos.
tes, ou da geração de produtos e subprodutos
tóxicos, nocivos à saúde humana e ao meio
Neste trabalho as iminas foram sintetizadas a partir da reação entre o fufural e a aniambiente são medidas desenvolvidas a partir
do conceito de Green Chemistry. O objetivo
lina e entre o furfural e a benzilamina, ambas
as reações foram livres de solvente.
deste trabalho é estudar a síntese de intermeApós as sínteses, as iminas foram redudiários de princípios ativos para fármacos,
zidas para a obtenção de aminas secundárias.
com foco na preservação ambiental, a partir
Nestes processos, somente a redução da imina
da preparação de iminas e sua posterior redução utilizando o mínimo de solventes.
proveniente da reação do furfural com anilina
foi completa. Entretanto, todas as reações,
A preparação de derivados de aminas a
formação das iminas e redução ocorreram em
partir da reação entre aminas e aldeídos é um
sistemas livres de solvente.
método importante em síntese orgânica, deviMétodos anteriores de preparação de
do à versatilidade destes intermediários para
obtenção de produtos farmacêuticos (Cho,
iminas envolvendo reação entre amina primáKang, 2005), bases de Schiff (Esteves-Souza
ria e benzaldeído para substituído foram realiet al, 2004) entre outros. Algumas iminas
zados em etanol, como solvente e sob refluxo
alcançando rendimentos na ordem de 65 a
provenientes da condensação de substâncias
92%. A imina foi reduzida em presença de
carbonílicas com aminas são importantes inVIII Congresso Brasileiro de Engenharia Química em Iniciação Científica
1
27 a 30 de julho de 2009
INTRODUÇÃO
Uberlândia, Minas Gerais, Brasil
borohidreto de sódio, em etanol , sob refluxo
por 3 horas para as iminas com grupos substituintes doadores e 6 horas para os compostos
com substituintes retiradores, os rendimentos
variaram de 85 a 98% (Esteves-Souza et al,
2004).
Neste trabalho as reações ocorreram em
menos tempo, 15 minutos para a síntese da
imina proveniente da reação entre o furfural e
a anilina, 30 minutos para a síntese da imina
proveniente da benzilamina. E a redução
completa da N-fenil-2-furfurilmetanoimina
ocorreu em 20 minutos.
A necessidade de reduzir e/ou eliminar
solventes orgânicos nos sistemas químicos,
assim como reduzir o tempo das reações tornou-se hoje uma preocupação constante.
Este projeto de iniciação científica é um
estudo sobre a obtenção de aminas secundárias que são necessárias para a formação de
isoxazolidinas, moléculas com possível atividade biológica, procurando trabalhar com sistemas livres de solventes orgânicos e produtos
que não causam poluição no ambiente.
Esta aminação redutiva foi dividida em
duas etapas: a primeira é a reação entre o furfural e uma amina primária para formar uma
imina (Figura 1).
1a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA
R
N
R' + H2O
+ R'-NH2
O
H
R
ALDEÍDO
AMINA
PRIMÁRIA
IMINA
Figura 1- 1° etapa da aminação redutiva
A segunda, trata-se da redução da imina
formada, para obter a amina secundária desejada (Figura 2).
2a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA
H
R
N
R'
IMINA
NaBH4
ÁCIDO
R
N
R'
AMINA
SECUNDÁRIA
Figura 2- 2° etapa da aminação redutiva
A maioria das reações envolvidas no
projeto foram bem sucedidas provando que é
possível obter bons resultados na aminação
redutiva do furfural, sem o uso de solventes,
garantindo assim um processo ecologicamente
correto uma vez que os solventes orgânicos
em geral são poluentes.
Síntese das iminas
Iminas são compostos orgânicos com
estrutura geral RR'C=NR'', onde R pode ser
hidrogênio ou um grupo aril ou alquil (AbdelMagrid, 1996).
As iminas sintetizadas neste trabalho
foram obtidas a partir da reação entre o
furfural e a anilina (Figura 3) e entre o
furfural e a benzilamina (Figura 4).
1a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA (LIVRE DE SOLVENTE)
NH2
O
O
O
N
H
+
FURFURALDEÍDO
H 2O
ANILINA
IMINA
Figura 3- imina formada a partir do
fufural e da anilina
1a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA
O
O
H
+
NH2
O
N
H2O
FURFURAL
BENZILAMINA
IMINA
Figura 4- imina formada a partir do
furfural e da benzilamina
O furfural é um composto orgânico
natural que tem cheiro semelhante a
amêndoas. É obtido a partir de resíduos
florestais e agrícolas, onde cerca de 10% do
peso destes resíduos podem ser convertidos
em furfural.
A síntese de iminas desenvolvidas neste
trabalho são reações rápidas e com bons
rendimentos.
A reação entre o furfural e a anilina
ocorre em 15 minutos, com 99,18% de
rendimento, e a reação entre o furfural e a
benzilamina ocorre em 30 minutos e tem um
rendimento de 98,23%.
Redução da imina
A redução da dupla ligação da imina,
para formar amina secundária, é realizada
empregando como gente redutor o borohidreto
e como agente ativador um ácido.
O borohidreto de sódio, também
conhecido como tetrahidroborato de sódio,
tem fórmula química NaBH4. É um sólido
branco, higroscópico, usualmente encontrado
na forma de pó. É um agente redutor
especialmente usado na produção de fármacos
e outros compostos orgânicos e inorgânicos.
O uso do borohidreto de sódio tem duas
vantagens importantes, além de ser um
reagente barato, ele não agride o meio
ambiente.
Devido ao fato de tanto o borohidreto
de sódio quanto o ácido bórico serem sólidos,
para que a reação de redução da imina ocorra,
sem o uso de solventes, os reagentes foram
macerados na proporção 1:1:1 por 20 minutos
no caso da imina formada a partir do furfural
com anilina (Figura 5) e 30 minutos para a
imina proveniente da reação entre o furfural e
a benzilamina.(Figura 6), neste último caso a
redução não foi total.
Foram observados rendimentos de 75%
para
a
redução
da
N-fenil-2furfurilmetanoimina.
2a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA (LIVRE DE SOLVENTE)
NaBH4
O
O
C6H5COOH
N
IMINA
N
AMINA SECUNDÁRIA
Figura 5- amina secundária proveniente da
N-fenil-2-furfurilmetanoimina
2a ETAPA DA AMINAÇÃO REDUTIVA
O
O
N
IMINA
NaBH4
B(OH) 3
N
AMINA
SECUNDÁRIA
Figura 6- amina secundária proveniente da
N-benzil-2-furfurilmetanoimina
Reagentes
Os reagentes utilizados neste trabalho
são fáceis de ser encontrados no mercado
interno e não possuem valores muito
elevados, no entanto alguns deles precisam de
cuidados especiais na armazenagem e na
manipulação.
O furfural é um líquido límpido, inflamável, tóxico, pouco solúvel em água, solúvel em álcool e éter. Deve-se manter a sua
embalagem bem fechada e conserva-lo protegido da luz, pois oxida-se lentamente na presença de ar e decompõe-se aos poucos quando exposto a luz. Pode ser purificado por destilação à vácuo.
A anilina, também denominada
fenilamina ou aminobenzeno é um líquido
incolor ou ligeiramente amarelo, de odor
característico, levemente solúvel em água e
se dissolve facilmente na maioria dos
solventes orgânicos. È tóxica por inalação,
em contacto com a pele e por ingestão.
A benzilamina é líquida, de cor entre o
transparente e o amarelo claro e odor
característico de amônia.
O ácido bórico é um ácido moderado,
existente na forma de cristais incolores ou sob
a forma de um pó branco, não tóxico.
O borohidreto de sódio é um sólido
branco, que deve ser armazenado em
recipiente vedado por ser higroscópico.
OBJETIVO
O objetivo geral deste trabalho é
promover a síntese de intermediários de
princípios ativos destinados à preparação de
medicamentos antivirais, antiinflamatórios,
antidepressivos, cardiovasculares, antitumorais, estimulantes e supressores de apetite. Os
objetivos específicos deste projeto de
Iniciação Científica são a preparação de
iminas e sua posterior redução empregando
agentes redutores baratos, que não poluam o
meio ambiente. Uma das principais
características deste trabalho é agregar o
máximo dos reagentes no produto final,
realizar o processo em temperatura ambiente,
utilizar a mínima quantidade de solventes,
minimizar o uso de catalisadores, diminuir o
tempo de reação e fornecer um produto mais
puro. Desta forma, desenvolver um processo
economicamente viável e ecologicamente
correto.
MATERIAIS E MÉTODOS
Para a realização deste experimento
foram utilizados: anilina 99,5%, furfural 98%,
benzilamina 99%, diclorometano, sulfato de
sódio anidro, ácido bórico 99%, borohidreto
de sódio 98%.
Para fazer o acompanhamento
qualitativo da reação foram necessárias placas
cromatográficas de camada fina, de sílica sob
suporte de alumínio (Merck), fonte de luz
ultravioleta e cuba com vapores de iodo
sublimado.
O produto final foi caracterizado por
Ressonância
Magnética
Nuclear
em
espectrofotômetro Varian, Mercury 300MHz
para 1H e 75 MHz para 13C apt empregando
TMS como padrão interno para deslocamento
e CDCl3 como solvente.
Procedimentos para a síntese da N-fenil-2furfurilmetanoimina
Nesta síntese da imina N-fenil-2furfurilmetanoimina, 0,9705g de furfural (10
mmol) foram pesados em um frasco que já
continha uma barra magnética dentro. Em
seguida, 0,9407g de anilina (10 mmol) foi
adicionada.
A mistura foi submetida à agitação
magnética, por 15 minutos, nesse período, o
vidro ficou embaçado e a mistura adquiriu
uma cor rosa forte.
Após o término da reação, para
remover a água presente no meio, 10 mL de
diclorometano foram adicionados seguidos de
pequena quantidade de sulfato de sódio
anidro, mantendo-se leve agitação por 5
minutos. Após filtração, o solvente foi
evaporado e recuperado no rotaevaporador
sob vácuo por 20 minutos a 45°C.
A
N-fenil-2-furfurilmetanoimina
formada é uma substância viscosa, e foi
armazenada em frasco vedado na geladeira.
Procedimentos para a síntese da N-benzil2-furfurilmetanoimina
Nesta síntese foram empregados
0,9705g de furfural (10mmol) e em seguida
1,0823g de benzilamina (10mmol).
A mistura foi mantida sob agitação
magnética por 30 minutos, houve liberação de
calor e o produto final adquiriu cor marrom
escura.
Para retirar a água formada na reação,
10 mL de diclorometano foi adicionado,
seguido de pequena quantidade de sulfato de
sódio anidro mantendo leve agitação por mais
alguns minutos. A reação foi filtrada e o
solvente evaporado e recuperado no
evaporador rotativo.
Procedimento para a síntese da N-fenil-2furfurilmetanoamina e N-benzil-2-furfurilmetanoamina
Para a síntese da N-fenil-2furfurilmetanoamina, foram macerados ácido
bórico, borohidreto de sódio e N-fenil-2furfurilmetanoimina, previamente preparada,
na proporção 1:1:1 da seguinte forma:
Em um almofariz 0,187g (3mmol) de
ácido bórico 99% e 0,118g (3mmol) de
borohidreto de sódio 98% foram macerados
por 5 minutos. Em seguida, 0,513g (3mmol)
de
N-fenil-2-furfurilmetanoimina
foram
adicionados e os reagentes foram macerados
por 15 minutos.
Para neutralizar o ácido bórico, 20mL
de solução saturada de bicarbonato de sódio
(NaHCO3) foram adicionados à reação, aos
poucos.
Após neutralização do ácido bórico,
foram adicionados 10 mL de diclorometano e
as fases separadas.
A fase aquosa foi lavada mais duas
vezes com 10 mL de diclorometano,
totalizando 30 mL de solvente. Em seguida,
foi acrescentado sulfato de sódio anidro, para
retirar traços de água presentes.
O solvente foi evaporado e recuperado
no evaporador rotativo, sob vácuo, por cerca
de 40 minutos a 45º C
O produto é viscoso e mais escuro do
que a imina.
A síntese da N-benzil-2-furfurilmetanoamina foi realizada da mesma forma
utilizando 0,562g (3mmol) de N-benzil-2furfurilmetanoimina previamente preparada.
O produto obtido também é viscoso e mais
escuro do que a imina. Na análise constatouse a presença de produtos secundários e ainda
não foi possível isolar o produto desejado.
Analises dos produtos:
As reações foram acompanhadas por
cromatografia de camada fina (CCF).
Uma alíquota da reação, no tempo
zero, contendo furfural e anilina foi analisada
e 15 minutos depois uma nova alíquota foi
submetida à técnica de CCF e pode-se
comprovar o fim da reação.
Do mesmo modo as demais reações
realizadas foram acompanhadas constatando
assim o tempo das reações.
A caracterização dos produtos foi feita
através da técnica de RMN (Ressonância
Magnética Nuclear).
Cromatografia de Camada Fina (CCF):
A cromatografia de camada fina
consiste na separação dos componentes de
uma mistura através da migração diferencial
sobre uma camada delgada de adsorvente
retido sobre uma superfície plana.
Esta técnica foi escolhida para
determinar o término da reação devido às
múltiplas vantagens que ela oferece, tais
como fácil compreensão e execução,
separações em breve espaço de tempo,
versatilidade e baixo custo.
O eluente, solvente ou mistura de
solventes, a ser utilizado como fase móvel,
tem papel fundamental na separação da
mistura. Este deve ter uma polaridade que
permita separar as amostras em análise, no
caso foi utilizada uma mistura de isohexano e
acetato de etila na proporção 10:1
respectivamente.
Como reveladores foi utilizado luz UV
e iodo sublimado.
Utilizando está técnica foi possível
determinar o fim da reação de formação da Nbenzil-2-furfurilmetanoimina que posteriormente foi caracterizada por RMN.
Mas não foi possível acompanhar nem
a formação da N-fenil-2-furfurilmetanoimina
nem sua redução por CCF, pois estes produtos
se decompõem na sílica mascarando o
resultado.
Portanto, o acompanhamento das
reações para formação da imina e da amina
secundária, a partir do furfural e da anilina,
por CCF não foi suficiente para constatar o
fim da reação. No entanto na análise do RMN
ficou provada a formação do produto
esperado.
Ressonância Magnética Nuclear:
A ressonância magnética nuclear (
RMN) é um fenômeno que ocorre quando os
núcleos de certos átomos são postos em um
campo magnético estático. Nem todos os núcleos apresentam esse fenômeno, uma vez que
depende de uma propriedade chamada spin
(Silverstein et al, 1991).
A Espectroscopia pode ser definida
como o estudo da interação de radiação eletromagnética com a matéria.
A espectroscopia de RMN possui aplicações em várias áreas da ciência, entre estas
destacamos o estudo da estrutura de compostos naturais usando técnicas de uma dimensão
e de duas dimensões (para os compostos mais
complicados).
Para os produtos foi feita análise de
RMN de carbono 13 (RMN 13C) empregando
a técnica apt (teste do hidrogênio ligado), que
mostra de forma gráfica os carbonos presentes
nas moléculas do produto, analisado de forma
que é possível distingui-los.
A técnica de RMN apt é uma análise
complementar de carbonos. No espectro,
fornecido por esta técnica, acima do eixo
encontram-se os picos dos carbonos
quaternários e dos carbonos com ligação CH2,
e abaixo os carbonos com ligações CH3 e CH.
É possível distinguir no gráfico o pico
dos carbonos quaternários e CH2, pois os
sinais emitidos pelos carbonos quaternários
são menores que os dos CH2 e se localizam
mais a esquerda, mas não há distinções claras
entre os carbonos do CH3 e CH, dependendo
de sua posição na molécula.
Para saber qual carbono do espectro
corresponde a cada carbono da molécula, um
programa que faz simulações de RNM apt
pode ser utilizado.
No espectro de RMN apt da N-benzil2-furfurilmetanoimina: pode-se constatar a
formação do produto desejado (Figuras 7 e 8):
O RMN apt da N-fenil-2-furfurilmetanoimina (Figuras 9 e 10) permite comprovar a
formação do produto.
O
N
1 1 1 .9 1 4
1 1 6.1 0 5
1 2 0.6 9 7
1 2 5 .9 2 3
1 2 8 .8 7 4
1 4 5 .3 1 4
1 4 7.4 7 1
1 5 1.7 2 5
1 5 0 .9 6 7
Figura 9- estrutura molecular da N-fenil-2furfurilmetanoimina
20000
A
N
I
M
I
O
N
A
T
E
M
L
I
R
U
R
U
F
2
L
I
N
E
F
N
10000
O
N
0
-10000
Figura 7– estrutura molecular da N-benzil2-furfurilmetanoimina.
-20000
64.843
113.997
111.484
128.308
127.992
126.886
138.631
144.571
A
N
I
M
I
O
N
A
T
E
M
L
I
R
U
F
R
U
F
2
L
I
Z
N
E
B
N
151.359
150.249
-30000
-40000
100000
50000
0
-50000
-100000
160
ppm(f1)
150
140
130
120
110
Figura 10- RMN apt da N-fenil-2furfurilmetanoimina.
O RMN apt da N-fenil-2-furfurilmetanoamina (Figuras 11 e 12) permite comprovar
a formação do produto.
-150000
-200000
150
O
100
ppm(f1)
Figura 8- RMN apt
furfurilmetanoimina.
N
da
N-benzil-2-
Observando as duas figuras pode-se
notar que o produto final foi formado, pois na
molécula da N-benzil-2-furfuralmetanoimina
há 2 carbonos quaternários (os dois picos da
esquerda), 1 carbono CH2( pico mais a direita)
e seis picos para baixo, representando os CH.
H
Figura 11- estrutura molecular da N-fenil2-furfurilmetanoamina
A
N
I
M
A
O
N
A
T
E
M
L
I
R
U
F
R
U
F
2
L
I
N
E
F
N
41.755
110.792
113.590
118.379
129.639
142.262
148.058
153.210
20000
10000
sob agitação magnética, quanto no sistema
sem solvente, com reagentes sólidos,
macerando-os.
0
Rendimentos obtidos
-10000
-20000
-30000
-40000
150
100
50
ppm (t1)
Figura 12- RMN apt
furfurilmetanoamina.
da
N-fenil-2-
RESULTADOS E DISCUSSÕES
Os resultados obtidos mostram que as
técnicas propostas neste trabalho para a
redução do uso de solventes, diminuição do
tempo de reação e a escolha de regentes,
representam
uma
alternativa
viável
economicamente para a síntese de aminas
secundárias.
Nos demais processos para a produção
de iminas a partir de aminas primárias e
benzaldeídos geralmente é utilizado etanol
como solvente e os rendimentos variam em
torno de 65 a 92%. E a redução das iminas
também é realizada na presença de solvente e
levam em média 3 a 6 horas, com
rendimentos variando entre 85 a 98%.
Em contra partida as técnicas propostas neste trabalho permitiram a síntese de iminas sem o uso de solvente no meio reacional,
utilizando diclorometano somente para a extração do produto e recuperando o mesmo na
evaporação, e tendo rendimentos em torno de
98,23% a 99,18% .
A
redução
da
N-benzil-2furfurilmetanoimina não foi completa, mas
utilizando a técnica proposta foi possível reduzir completamente a N-fenil-2-furfurilmetanoimina em 15 minutos de reação e com rendimento médio de 82%.
Os procedimentos empregados neste
trabalho permitiram que reações se
processassem rapidamente e com bons
rendimentos comparados aos métodos
convencionais tanto no sistema sem solvente,
Os rendimentos obtidos, na preparação
das iminas foram melhores do que os
rendimentos das reduções. O motivo disto é,
provavelmente, pelo fato das aminas
possuírem certa solubilidade também em
água, portanto durante a separação das fases
por decantação, após a lavagem com solução
saturada de bicarbonato de sódio, perde-se
parte do produto que fica retido na fase
líquida.
Mas apesar do rendimento obtido para
a redução ter sido menor do que o alcançado
com outras técnicas o tempo de reação é
muito menor.
Conclusões:
O estudo realizado sobre a preparação
de aminas secundárias, importantes nas
sínteses de intermediários de princípios ativos
para fármacos, teve um bom resultado quando
comparado a outras técnicas. O tempo de
reação foi significantemente diminuído sem
grandes alterações nos rendimentos.
A redução do uso de solventes, neste
estudo utilizando somente na extração, além
de proporcionar um processo mais
ecologicamente limpo, também reflete na
diminuição de custos uma vez que este pode
ser facilmente recuperado e retornar ao
processo.
Pelo fato do produto final fazer parte
da composição de remédios, a diminuição de
custos e tempo em seu processo de fabricação
reflete na acessibilidade de um produto que
muitas vezes é indispensável.
Pode-se concluir que este trabalho
apresenta
uma
proposta
viável,
economicamente satisfatória e dentro dos
princípios da Green Chemistry para a
produção de aminas secundárias que podem
entre outras aplicações serem utilizadas na
síntese de princípios ativos para fármacos que
é o objetivo final do projeto como um todo.
As técnicas utilizadas permitiram a
obtenção, a determinação do rendimento e a
identificação dos produtos, de forma simples
e eficiente.
Os próximos passos até a obtenção do
composto com atividade biológica são a
oxidação da amina secundária obtida
(formação de nitrona) e a cicloadição
(formação de izoxazolidinas), (Murahashi,
1989).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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HARRIS, B.D.; MARYANOFF, C.A.; SHA,
R.D., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862.
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SILVERSTEIN, R.M.; BASSLER, G.C.;
MORRILL, T.C.“Identificação Espectrométrica de Compostos Orgânicos” 5º Ed., John
Wiley & Sons, Inc. Traduzido, Ed. Guanabara
Koogan S.A.,1991,211-238.
AGRADECIMENTOS
Aos Orgãos Financiadores : CNPq, FAPESP e
FINEP
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