Infecções Respiratórias
Virais em Pacientes
Transplantados:
diagnóstico, importância
clínica e tratamento
Ana Paula Coutinho
Infecções respiratórias em
pacientes transplantados
• Década passada
– CMV
– Herpes
• Infecções respiratórias
– Morbidade
– Mortalidade
• Diagnóstico clínico
– Inespecífico
Características das infecções em
pacientes transplantados
• Prolonga o tempo de hospitalização
– Aumento o risco de aquisição de infecções respiratórias
virais
• Sinais e sintomas de IVAS : leves
• Aumenta incidência de pneumonia
• Alta mortalidade
Pneumonia
Couch RB et al Am J Med, 1997; 102: 2-9
• MD Anderson Cancer Center
– Década 90
– Vigilância laboratorial
• FLU, VSR, PARAFLU
– 156 pacientes +
• 64% (100) Pneumonia
• 30% (47) óbito
Pneumonia
Nº IH
Pneu (%)
Óbitos (%)
– Leucemia
22
13 (59)
7 (32)
– TMO
33
20 (61)
12(36)
– Leucemia
27
21 (78)
9 (33)
– TMO
20
14 (70)
5 (25)
– Leucemia
9
6 (67)
4 (44)
– TMO
45
26 (58)
10(22)
• VSR
• FLU
• PARAFLU
Couch RB et al Am F Med, 1997; 102: 2-9
Vírus Respiratórios
Síndromes associadas
• Influenza (A e B)
• Sincicial Respiratório
• Adenovírus
• Parainfluenza (1, 2 e 3)
• Rinovírus
• Metapneumovírus
• Coronavírus
Resfriado comum
IVAS
Faringite
Laringite
Traqueobronquite
Bronquiolite
Pneumonia
Sazonalidade
• Vigilância laboratorial entre pacientes do MDACC e
população residente
– 06 anos
– Infecções virais entre os pacientes reflete o que está
acontecendo na população residente
Adenovírus
Rinovírus
VSR
Influenza
ano todo
primavera
outono
inverno
pré-FLU
inverno
Englund JA et al. J Clin Microbiol. 1996; 34:1649-1653
Diagnóstico
• Teste rápido
– ELISA
– IF direta e indireta
– PCR
• Sorologia
– fora da prática clínica
• Culturas
– demora para pacientes que a evolução da
doença pode ser rápida
Diagnóstico
• VSR
– Melhor espécime: aspirado de nasofaringe
– Teste rápido: ELISA, IF, PCR
• Influenza
– Melhor espécime: aspirado/swab de nasofaringe
– Teste rápido: ELISA, IF
• Parainfluenza
– Melhor espécime: aspirado/swab de nasofaringe
– Teste rápido: IF, PCR
• Adenovírus
– Melhor espécime: swab de garganta, sangue
– Teste rápido: IF
• Rinovírus
– Melhor espécime: aspirado de nasofaringe
Diagnóstico Laboratorial
IFD
Sensibilidade
Especificidade
• VRS
86,7%
93,8%
• Para 1,2,3
88,5%
99,7%
• FLU A
80%
98,6%
• FLU B
67,4%
100%
• ADENO
62,5%
100%
Vírus respiratórios em TX Renal
Dados nacionais
• Bellei N et al
– Lavado nasal (FLU e VSR)
• Pacientes sintomáticos em TX Renal
– Março a junho/2004
– 82 pacientes (IF direta – Chemicon ®)
• 40.5 anos (mediana)
• Coriza: 80,5%
tosse: 75,6%
Surtos em unidades de
transplante
• Dublin – Irlanda
• Unidade Nacional de Sangue e TMO
– Surto de VRE
– Unidade fechada
• Investigação
– 13 centros informaram
– 23 surtos envolvendo 231 pacientes
• 10 bactérias, 8 vírus e 5 fungos
– Período : 1991-2001 (10 anos)
McCann S et al. Bone Marrow Transplantation 2004; 33: 519-529
Surtos em unidades de
transplante
nº surtos
nº mortes
• Bactéria
–
–
–
–
P. aeruginosa
P. pickettii
VRE
S. marcescens
Total 72 pacientes
4
1
3
1
5
0
0
0
5
3
4
4
2
2
2
1
29
2
• Vírus
– Parainfluenza
– VSR
Total 106 pacientes
• Fungos
– Scedosporium
– Aspergillus
– Paecilomyces lilancinus
Total 53 pacientes
McCann S et al. Bone Marrow Transplantation 2004; 33: 519-529
Mortalidade e Infecção por
Vírus Respiratórios
Machado CM et al. Bone Marrow Transplantation 2003; 31: 695-700
Paciente com sintoma respiratório
Sintomas:
coriza, faringite
sinusite, tosse
com ou sem febre
coleta de lavado nasal
27/04/01 - 30/04/02
positivo
negativo
coletas semanais até negativo
coleta semana seguinte
Mortalidade e Infecção por
Vírus Respiratórios
Machado CM et al. Bone Marrow Transplantation 2003; 31: 695-700
14
VRS
12
FLU B
FLU A
PARAFLU
10
8
6
4
2
ABR
MAR
FEV
JAN
DEZ
NOV
OUT
SET
AGO
JUL
JUN
MAI
ABR
0
Mortalidade e Infecção por
Vírus Respiratórios
Machado CM et al. Bone Marrow Transplantation 2003; 31: 695-700
• Mortalidade:
– VSR (n=27)
1 (6,6%)
– FLU (n=41)
0
– PARAFLU (n=12)
0
• Pneumonia:
– VSR (n=27)
15 (55,5%)
– FLU (n=41)
3 (7,3%)
– PARAFLU (n=12)
0
Influenza
Influenza
• “Gripe”
– Doença respiratória aguda, febril e
debilitante.
– Acomete 10-15% população/ano
– Sazonalidade
Influenza
• Vírus influenza
– RNA vírus, > 5 µm
– ortomixovírus
– Tipos A, B e C
• Sub-tipos (hemaglutinina e neuraminidase)
Influenza
• Sintomas
– Tosse
– Coriza
– Febre
– Faringite
– Dor de cabeça
– Mialgia
Influenza
• Diversos relatos de surtos
• Transmissão
– Gotículas (tosse e espirro)
– Contato indireto com secreções
• Período de transmissão
– 1 a 3 dias (até 7 dias)
• Período de incubação
– 1 a 5 dias
CDC, Guideline for infection control in health care personnel, 1998
MMWR 46; RR-18, 1997
Influenza
• Prevenção
– Vacina (outono)
– Vacina inativada: imunossuprimidos e PAS de área de TX
– Vacina atenuada: imunocomprometidos
• Pessoas com alto risco de complicação
• PAS
– Higiene respiratória e etiqueta para tossir
– Restrição para visitantes e afastamento PAS doentes
– Precauções padrão
– Precauções gotículas
• máscara distância < 1 metro
CDC, Guideline for infection control in health care personnel, 1998
Update infection control measures for the prevention and control of Influenza in health-care facilities
Jan 20, 2005
Influenza
• Proteção contra FLU
– Presença de níveis substanciais séricos
de anti-corpos HI
• Resposta de sucesso : interação sistema
imune humoral e celular
– Produção de soro anti-influenza
Imunossupressão
crônica afeta
negativamente a
resposta imunológica
humoral e celular
contra vírus
Incidência
• Centro médico da Universidade de
Pittsburgh
• Tipo de TX
casos
– Pulmão (n=454)
– Fígado (n=1728)
– Rim (n=1387)
19 (41.8/1000 pacientes)
5 (2.8/1000 pacientes)
6 (4.3/1000 pacientes)
Vilchez RA et al Transplant Infectious Disease 2002; 4:177-182
Influenza
• Transplante
– Rim
• Pneumonia viral: complicação comum
(83%)
– Fígado
• 100 %IVAS + febre, 75 % complicação TGI
– Pulmão
• Sintomas TGI
– Coração
Influenza e pacientes
imunocomprometidos
• Incidência de pneumonia por:
– FLU
– Bacteriana
– Fúngica
• Cadeia epidemiológica:
– Adquirida na comunidade
• surtos
– Adquirida no hospital
• Membro da família, PAS...
Influenza e pacientes
imunocomprometidos
• Relacionada com risco de rejeição !!!!
– 62%
• 61% pulmão, 100% rim
• Transplante de pulmão
– Bronquiolite obliterante
Vacina de Influenza para pacientes
imunocomprometidos
• Administração precoce
• Todos da casa e PAS de unidade de tx
– Presença de anti-corpo HI = > 1:40
• Estudo com 68 pacientes adultos (TX)
– Vacina inativada trivalente
» Após 1ª dose : 16 – 26% anti-corpo HI >1:40
Não há vantagem do efeito booster nestes pacientes
Vilchez RA et al Transplant Infectious Disease 2002; 4:177-182
CDC, Guideline for prevention and control of influenza
Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, 2000
MMWR 49; RR-03, 2000
Vacina de Influenza para pacientes
imunocomprometidos
• Indução de reação alogênica
– Poucos relatos
– Estudos clínicos
• Sem diferença estatística
– Ocorrência de rejeição (Vacina X Placebo)
CDC, Guideline for prevention and control of influenza
Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, 2000
MMWR 49; RR-03, 2000
Antivirais
• Inibidores M2
– Amantadina
– Rimantadina
• Eficácia contra FLU A (75 – 90%)
• Inibidores da neuraminidase
– Zanamivir
– Oseltamivir
• Eficácia semelhante
– Início da terapêutica até 48 horas
Efeitos da terapia antiviral
• WG Nichols et al
– Setembro/1989 a
março/2002
• 62 de 4797
– 1,3%
– 44 IVAS
– 18 Pneumonia
• 10 não tratados
• CM Machado et al
– Abril/2001 a abril/2002
• 39 de 66 pacientes
– 59%
– 37 IVAS
– 02 Pneumonia
• 5 amantadina
• 38 Oseltamivir
• 3 oseltamivir
• 03 Amantadina
Machado CM et al Bone Marrow Transplantation 2004; 34:111-114
Nichols W Clinical Infectious Diseases 2004; 39(1) 1300-1306
Efeitos da terapia antiviral
• WG Nichols et al
• CM Machado et al
• Oseltamivir
• Oseltamivir
– Nenhum
– Nenhum
• Amantadina
– 01 paciente Pneumonia
• Período de eliminação de
vírus:
– Amantadina
• 9.7 dias (média)
– Oseltamivir
• Amantadina
– 02 pacientes Pneumonia
• 23 pacientes
– FLU antes de 180 dias
• Período de labilidade
• 7.5 dias (média)
Machado CM et al Bone Marrow Transplantation 2004; 34:111-114
Nichols W Clinical Infectious Diseases 2004; 39(1) 1300-1306
VSR
Vírus Sincicial Respiratório
• Paramixoviridae
• Importante causa de morbidade respiratória no
1º ano de vida.
– Crianças prematuras, portadoras de cardiopatias ou
imunossuprimidas apresentam maior risco de evolução
desfavorável em infecções pelo VSR.
• Transmissão através do contato com fluídos
contaminados
Vírus Sincicial Respiratório
• Sazonalidade
– Inverno e pré-temporada FLU
• Diversos relatos de surtos nosocomiais
• Período de transmissão
– 3 a 6 dias (lactentes até 4 semanas)
• Período de incubação
– 1 a 8 dias
• Prevenção
– Precauções gotículas
• máscara distância < 1 metro
– Precauções de contato
CDC, Guideline for infection control in health care personnel, 1998
MMWR 46; RR-18, 1997
Vírus Sincicial Respiratório
• Sazonalidade:
– Inverno
• Pacientes transplantados
– Não depende da idade
– IVAS: rinorréia e tosse
– Infiltrado intersticial
– ITRB: taquipnéia e hipóxia
• Evento pré-terminal
McCarthy AJ. Bone Marrow Transplantattion 1999; 24:1315
Vírus Sincicial Respiratório
• Manejo de infecções respiratórias por VSR
– Abandono do tratamento da doença de base
– Ribavirina aerossol
– Imunoglobulina em altas doses
• Alto custo
• Toxicidade
• Alteração das atividade diárias
• Abandono do tratamento da doença de base
Whimbey E et al. Curr Clin Top Infect Dis. 2000; 20:232-255
The natural history of respiratory syncytial
virus infection in cancer and transplant
patients: implications for management
Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5):1611-1617
• Instituto de Pesquisa e Terapia em Mieloma – Universidade
de Arkansas
• Out/1997 a out/1998
• Lavado de nasofaringe, LBA, biópsia pulmonar e autópsia
• Resultados das culturas finalizados: 14 dias
• Pacientes em uso de antimicrobianos, antifúngicos e
profilaxia antiviral
• IVAS: rinorréia, congestão nasal, otite média, faringite,
tosse com RX livre
• ITRB: traqueobronquite (tosse profunda e persistente,
ronco, crepitação) e pneumonia (novo infiltrado e sinais e
sintomas de infecção)
The natural history of respiratory syncytial
virus infection in cancer and transplant
patients: implications for management
Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5):1611-1617
• 193 pacientes
– 3 excluídos co-infecção outros vírus respiratórios
• 71 (37%) pacientes com VSR +
– Outono (59%), inverno (21%) e verão
• 56 (38%) pacientes (MM) cultura nasofaringe: VSR +
– 14 (25%) complicações respiratórias graves
• Nenhum paciente foi tratado com ribavirina aerossol ou
imunoglobulina
The natural history of respiratory syncytial
virus infection in cancer and transplant
patients: implications for management
Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5):1611-1617
The natural history of respiratory syncytial
virus infection in cancer and transplant
patients: implications for management
Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5):1611-1617
• Discussão
– Manter vigilância anual (verão, outono, inverno e
primavera)
– Diagnóstico precoce
– Tratamento das repercussões clínicas (IVAS ou ITRB)
• Estudos disponíveis: grupos pequenos e sem controles
• Complicações respiratórias nesta população: multifatorial
• Tratamentos curtos com corticosteróides
The natural history of respiratory syncytial
virus infection in cancer and transplant
patients: implications for management
Anaissie EJ et al. Blood 2004; 103(5):1611-1617
• Discussão
– Prevenção e controle de novos casos
– Avaliar relação custo benefício do abandono da
quimioterapia
– Uso da ribavirina deve ser avaliado
• Prevenir que a IVAS se transforme em ITRB
– VSR não relacionado com agravamento do caso
– Ribavirina ineficaz
Adenovírus
Adenovírus
• DNA vírus
• 51 sorotipos
– Humanos: 1/3
• Crianças: C
• Latente
– Característica peculiar: reativação do vírus
• Lactentes
• Transplantes
– Anticorpo doador:
infecção por adenovírus no receptor
Runde V et al. 2001 Bone Marrow Transplantation; 28: 51-57
Adenovírus
• Indivíduos imunocompetentes
– Síndromes leves
• Conjuntivite, cistite hemorrágica, gastrenterite e IVAS
• Auto-limitadas
– Síndromes graves
• Hepatite, nefrite, meningoencefalite e pneumonia
• Crianças
– < 5 anos (alta frequência)
• Indivíduos imunocomprometidos
– Importância crescente
Adenovírus
• Sazonalidade:
– Ano todo !
• Diversos relatos de surtos (nosocomial e familiares)
– Contato direto com secreções
• Período de transmissão
– 3 a 12 dias
• Período de incubação
– 1 a 14 dias
• Prevenção
– Precauções de contato
CDC, Guideline for infection control in health care personnel, 1998
MMWR 46; RR-18, 1997
Adenovírus
• Imunocomprometidos
– Idade, tipo de estudo (prospectivo ou retrospectivo), técnica
diagnóstica
Autor
Frequência
– Shields et al
– Bruno et al
5%
1
6,5 a 8,5%
2
– Flomenberg et al
– Lion et al
21%
(31% cçs – 13,6% adlts)
27%
4
– McGrath et al
3
5
10%
[crianças(PCR)]
(6m - TX fígado crianças)
1. Shields AF et al. 1985. New Engl J Med; 312: 529-533
2. Bruno B et al. 2003. Bone Marrow Transplantation; 9: 341-352
3. Flomemberg P et al. 1994. J Infect Dis; 169:775-781
4. Lion T et al. 2003. Blood; 102: 1114-1120
5. McGrath D 1998. J Infect Dis; 177: 459-462
Ãdenovírus
• Manejo de infecções por Adenovírus
– Ausência de estudos prospectivos, controlados e
aleatorizados
• Ribavirina
– Atividade in vitro
• Cidofovir
– Nefrotóxico
• Ganciclovir
– Fraco efeito inibitório in vitro
• Imunoglobulina
– Poucos relatos, inconclusivo
Ljungman P. 2004. Eur J Clin Microbiol Infect Die; 23: 583-588
Guidelines for Preventing Opportunistic
Infections Among Hematopoietic Stem
Cell Transplant Recipients
•
Prevenção de exposição
1.
Seguir guia de condutas da CCIH (AIII)
2.
Restringir contato de PAS ou pessoas com sintomas de
IVAS com pacientes TX ou pré-TX (AIII)
3.
Vigilância clínica (AIII)
4.
Não realizar culturas de vigilância em pacientes
assintomáticos, colocar pacientes sintomáticos em
precauções de contato até resultado da cultura (BIII)
5.
Comunicar e orientar visitantes e PAS a respeito das
medidas de prevenção e controle de infecções
respiratórias virais (BIII)
MMWR October 20, 2000 / Vol. 49 / No. RR-10
Guidelines for Preventing Opportunistic
Infections Among Hematopoietic Stem
Cell Transplant Recipients
•
Prevenção de exposição
7.
Médicos devem realizar culturas de vigilância baseados
nos sinais e sintomas de IVAS de pacientes pré-TX
(avaliar relação risco benefício)
8.
Familiares, contatos próximos de pacientes pré ou
pós-transplante, PAS de unidades de transplante
devem receber vacina de Influenza anualmente (AI)
9.
Se a vacinação ocorreu durante surto de influenza,
realizar quimioprofilaxia após 2 semanas (amantadina
ou rimantadina) (BI)
MMWR October 20, 2000 / Vol. 49 / No. RR-10