TERAPIA DE CAPTURA DE NÊUTRONS PELO BORO (BNCT) NO
TRATAMENTO DO CÂNCER
Fernanda Faião Flores, 2Durvanei Augusto Maria
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Pós graduanda, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo,
Brasil; Laboratório de Bioquímica e Biofísica, Instituto Butantan, São Paulo, Brasil
([email protected])
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Pesquisador Professor Doutor, Laboratório de Bioquímica e Biofísica, Instituto
Butantan, São Paulo, Brasil
Data de recebimento: 02/05/2011 - Data de aprovação: 31/05/2011
RESUMO
A terapia de captura de nêutrons pelo boro (BNCT – Boron Neutron Capture
Therapy) é uma ferramenta terapêutica para o tratamento de diversos tipos de
tumores. É baseada na administração de um composto que contenha o isótopo 10
do elemento boro (10B), seguido de irradiação com nêutrons térmicos, com
consequente reação nuclear e liberação de alta transferência de energia linear, por
meio de partículas alfa e lítio. Os produtos formados pela reação têm curto alcance e
desta maneira, atinge somente as células que incorporam boro. Diversos compostos
têm sido estudados, para aumentar a seletividade de captura pelas células tumorais.
BNCT atua como uma terapia localizada e com mínimos efeitos colaterais para o
tratamento do câncer.
PALAVRAS-CHAVE: BNCT, Câncer, Borofenilalanina.
BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY FOR CANCER TREATMENT
ABSTRACT
Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) is a therapeutic tool for many types of tumor
treatment. It is based on administration of a compound which contains the isotope 10
of boron (10B), followed by thermal neutron irradiation and consequent nuclear
reaction with release of high linear energy transfer by alpha particles and lithium. The
produced products by reaction have a shorter range and thus, they affect only cells
with boron inside. Many compounds have been studied to increase the uptake
selectivity by tumor cells. BNCT acts as a localized therapy with minimal side effects
for cancer treatment.
KEYWORDS: BNCT, Cancer, Boronophenylalanine.
INTRODUÇÃO
O câncer é a principal causa de morte nos países economicamente
desenvolvidos e a segunda principal causa de morte nos países em
desenvolvimento (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2008).
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A maioria dos tratamentos antitumorais são extremamente citotóxicos, ou seja,
também provocam a morte de células normais. Desta forma, não há diferenciação
nos alvos que existem em células sadias e tumorais, causando os já conhecidos
efeitos tóxicos e colaterais (McGILL et al., 2002).
A terapia de captura de nêutrons por boro (BNCT) é uma modalidade de
tratamento por radiação, e o seu sucesso depende da deposição do isótopo 10 do
elemento Boro (10B) nas células tumorais seguida pela irradiação por nêutrons
térmicos, resultando na produção de partículas ionizantes altamente tóxicas para as
células (GONZALÉZ et al., 2004).
A terapia da captura de nêutrons por boro é uma radioterapia experimental,
binária em que um composto que contém 10B é administrado ao paciente, e
acumulado preferencialmente no tecido neoplásico. O tumor é irradiado com os
nêutrons de baixa energia produzidos por um reator nuclear, 10B absorve nêutrons e
os destrói, produzindo poderosas, mas de baixa escala, radiação alfa e partículas de
lítio no tumor (BARTH et al., 1992).
Os dois fragmentos emitidos pela reação nuclear (partículas alfa e lítio),
quando o 10B captura um nêutron térmico, têm curto alcance no tecido, em média de
9 micrometros para a partícula alfa (α) e 5 micrometros para o lítio, com um alcance
total de 14 micrometros. Como conseqüência, eles liberam suas energias somente
para as células próximas ou no meio intracelular (MISHIMA et al., 1989).
Os compostos que possuem boro mais utilizados clinicamente são BSH
(Na2H1110B12SH, borano de sulfidril) e um derivado de aminoácido denominado BPA
[(HO)210B-C6H4-CH(NH2)CO2H, Borofenilalanina] (CAMPOS, 2000). Estes compostos
são atóxicos e têm sido testados clinicamente (SLATKIN, 1991).
REVISÃO DE LITERATURA
A terapia da captura de nêutrons por boro é uma radioterapia experimental,
binária em que um composto que contém 10B é administrado ao paciente, e
acumulado preferencialmente no tecido neoplásico. O tumor é irradiado com os
nêutrons de baixa energia produzidos por um reator nuclear, 10B absorve nêutrons e
os destrói, produzindo poderosas, mas de baixa escala, radiação alfa e partículas de
lítio no tumor (BARTH et al., 2005).
BNCT combina essencialmente um radiosensibilizador, o elemento boro 10
10
( B), com radiação não-ionizante de nêutrons, constituindo um sistema binário. Uma
das principais vantagens do sistema binário da terapia de BNCT é a possibilidade de
manipulação de cada componente independentemente para maximizar a
seletividade (GONZALÉZ et al., 2004).
Comparado à radioterapia convencional, a irradiação com nêutrons térmicos
causam danos insignificantes na célula e são absorvidos por 10B não-radioativo,
induzindo a formação de partículas alfa e lítio e liberando uma alta energia em até
14µm de diâmetro, destruindo o tumor sem danos no tecido adjacente (MISHIMA et
al., 1989).
A reação letal produzida pela BNCT é limitada a um intervalo menor que o
diâmetro de uma única célula. BNCT é potencialmente capaz induzir morte em
células tumorais, poupando as células adjacentes normais. Diversos estudos
internacionais têm sido feitos por físicos, químicos, médicos, biomédicos e biólogos
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há mais de 50 anos dedicados ao desenvolvimento e teste de BNCT no tratamento
de câncer (KABALKA & YAO, 2006; LI et al., 2006; PELLETTIERI et al., 2008).
Teoricamente, cada componente isolado utilizado na BNCT não possui danos
diretos, isto é, o feixe de nêutrons tem uma energia muito baixa, que não causa
estragos apreciáveis nos tecidos e o composto que fará o transporte do 10B às
células cancerígenas não possui características farmacológicas indesejadas
(WALKER, 1998).
Para uso na BNCT, no mínimo 20-30 µg 10B são necessários serem entregues
por grama de tecido tumoral, correspondendo 10-30 ppm. Neste caso, um agente de
entrega seletiva é utilizado para depositar o boro nas células cancerígenas
(NAKAMURA, 2008).
Esta modalidade terapêutica representa uma opção valiosa no tratamento de
tumores que não podem ser removidos cirurgicamente ou quando as terapias
convencionais são ineficazes. Ainda, pode-se utilizar BNCT para erradicação de
metástases difusas, caso o órgão inteiro seja acometido. Desta maneira, após a
acumulação de boro, todos os nódulos tumorais e células individuais são atingidos,
sem a necessidade de conhecer com precisão a quantidade e localização
(KANKAANRANTA et al., 2007; KATOA et al., 2004; SUZUKI et al., 2006; ZONTA et
al., 2006; ZONTA et al., 2009). Esta terapia é usada para os tratamentos de
glioblastoma multiforme, melanoma maligno, entre outros tipos de câncer
(JOENSUU et al., 2003).
BNCT pode ser utilizado como tratamento adjuvante, em junção a outras
modalidades, incluindo a cirurgia, a quimioterapia que, quando usada em
combinação, pode conduzir a uma melhoria na sobrevida do paciente (BARTH et al.,
2005).
Os primeiros testes clínicos realizados em humanos da terapia de BNCT em
pacientes com melanoma foram realizados por MISHIMA e colaboradores (1989)
após extensos estudos in vitro e in vivo. Após a incorporação do 10B em um
precursor intermediário da melanina (BPA) tornou possível a captura mais seletiva.
Os tratamentos pela terapia de BNCT de pacientes com melanoma no Japão foram
seguidos por FUKUDA e colaboradores (1999) e BUSSE (1997) nos EUA.
O melanoma é um dos tumores malignos mais estudados no BNCT.
MENENDEZ e colaboradores estudaram está terapia em pacientes com melanoma
localizados nas extremidades do corpo, e encontraram redução dos nódulos
tumorais com pouca toxicidade para os tecidos adjacentes (MENENDEZ et al.,
2009).
Inúmeros trabalhos foram publicados sobre BNCT in vitro e há um aumento na
quantidade de trabalhos relatando testes clínicos em humanos (MENENDEZ et al.,
2009; WITTIG et al.,). Todos os estudos mostraram dados significantes no controle
do crescimento e na disseminação tumoral.
A técnica BNCT possui centros de pesquisas (MITEV et al., 2009) nos EUA,
Japão, Holanda, Alemanha, Finlândia, Itália, República Checa, Argentina, entre
outros, porém não há centro especializado nesta modalidade terapêutica no Brasil.
Atualmente estuda-se a interação da BNCT com as vias de sinalização
envolvidas no processo de morte celular e inibição da atividade proliferativa tumoral
(FAIÃO-FLORES et al., 2011a). BNCT induz diminuição do potencial elétrico da
membrana mitocondrial (relacionado com o metabolismo celular) de células de
melanoma e induz redução da quantidade de ciclina D1 (marcador de proliferação
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do checkpoint G1/S do ciclo celular). Ainda, esta terapia aumenta a fragmentação do
DNA, por vias não-dependentes da fosforilação da caspase-3, o que indicaria outras
vias de morte celular, como autofagia, necrose ou anoikis, além de diminuir a
população nas fases G1 e G2/M do ciclo celular de células tumorais.
Devido a BPA ser um aminoácido e também um análogo da fenilalanina ou da
tirosina, a sua utilização é mais viável e interessante do que os outros compostos
que possuem boro (CHEN et al., 2006). Diversos estudos mostraram que a BPA é
captada mais ativamente por células em proliferação (YOSHIDA et al., 2002),
provavelmente porque a BPA pode seguir a via dos aminoácidos essenciais que são
captados por células com elevada atividade metabólica (MENICHETTI et al., 2009).
No melanoma, a captura de boro pelas células tumorais ocorre por duas
principais vias: (1) Pela internalização da borofenilalanina, baseado na intensa
produção de melanina por esta célula que utiliza o aminoácido fenilalanina como
precursor deste pigmento, ocorrendo assim, a transferência do 10B para o
citoplasma; (2) Por meio dos receptores de aminoácidos da família LAT – sistema de
transporte de aminoácidos L – que capta maior quantidade de aminoácidos em
células em intensa proliferação, como no caso dos tumores (YOON et a., 2005).
Alguns estudos mostraram que BPA acumula-se em outras células malignas,
além das células de melanoma, por exemplo, células de glioma (CODERRE et a.,
1990). Pode ser direcionada para células em proliferação ou quiescência e pode
transpassar a barreira hemato-encefálica (BARTH et al., 1999). Uma possível rota
para o transporte intracelular é via mecanismo de transporte de aminoácidos
(PAPASPYROU et al., 1994; SJOBERG et al., 1997).
Com base nas diferentes formas de captura de boro pelos diversos tipos
celulares, o mesmo tipo de câncer pode reagir de maneiras diferentes. No trabalho
FAIÃO-FLORES et al., 2011b há 4 linhagens celulares de melanoma que respondem
de maneira diferente, na citotoxicidade a esta terapia e na produção de radicais
livres peroxidados após o tratamento com BNCT. Ainda, há como controle a
utilização de duas linhagens de fibroblastos normais (como de células adjacentes ao
tecido tumoral) que respondem de maneiras diferentes, porém com baixa
citotoxicidade e produção destes radicais livres em comparação as células tumorais
(FAIÃO-FLORES et al., 2011b).
Neste contexto, a característica binária de BNCT pode ser uma ferramenta
atrativa para melhorar a resposta do tratamento padrão da radioterapia, entregando
uma dose elevada ao tumor e reduzindo os efeitos em tecidos normais, devido à
diferente captura de boro em células normais e tumorais (BLAUMANN et al., 2004;
HIRATSUKA et al., 2000).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
BNCT possui uma destruição seletiva das células tumorais, enquanto preserva
o tecido adjacente. É uma terapia com alta seletividade para o câncer, diminuindo a
incidência de efeitos colaterais normalmente induzidos pela quimio/radioterapia
convencionais. Desta forma, apresenta-se como uma eficiente modalidade
terapêutica para o tratamento de tumores in situ e de metástases disseminadas.
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AGRADECIMENTOS
A Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pela
concessão da bolsa.
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