Farmacologia da Transmissão Colinérgica
Sistema nervoso
central
Onde encontramos a Acetilcolina?
Sistema nervoso
periférico
Drogas colinomiméticas (agonistas muscarínicos)
1. Drogas de ação direta
Ocupam e ativam receptores muscarínicos e nicotínicos
2. Drogas de ação indireta
Inibem a ação da acetilcolinesterase
Aumentam os níveis de ACh e potencializa seus efeitos
UTILIDADE CLÍNICA
De modo geral, os colinomiméticos são pouco empregados
na clínica
1. Acetilcolina: ausência de seletividade e efeito
praticamente instantâneo
2. Carbacol: ausência de seletividade e efeito prolongado
(se liga tanto a receptores nicotínicos quanto aos
muscarínicos
3. Betanecol: efeito prolongado e maior seletividade (a
droga mais indicada) – uso no tratamento da hipotonia da
bexiga e do TGI
4. Pilocarpina: seletividade para os receptores M) – uso no
tratamento do glaucoma
PILOCARPINA
ATIVIDADE
Sensibilidade a AChE
-
Ação Cardiovascular
+
TGI
+++
Ocular (tópico)
++
Antagonismo pela atropina
+++
Atividade nicotínica
-
BETANECOL
ATIVIDADE
Sensibilidade a AChE
-
Ação Cardiovascular
Pouco
significativa
TGI
+++
Ocular (tópico)
++
Antagonismo pela atropina
+++
Atividade nicotínica
-
Colinomiméticos de ação indireta
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (AChE)
São amplamente utilizados na:
- pratica clínica
- como inseticida
A enzima AChE se localiza nas sinapses e nas hemácias,
enquanto que a pseudocolinesterase se localiza no
plasma, plaquetas e fígado.
BLOQUEADORES COLINÉRGICOS
Doses terapêuticas:
Atropina: quase não produz efeitos sobre o SNC
Escopolamina: causa depressão que se manifesta por
sonolência, amnésia e diminuição da fase REM do sono.
Doses tóxicas:
AMBAS produzem inquietação, irritabilidade,
desorientação, alucinações, delírio, amnésia
Efeito dos bloqueadores colinérgicos
Efeito dos bloqueadores colinérgicos
Uso oftalmológico
Efeito dos bloqueadores colinérgicos
Trato Gastrintestinal
Efeito dos bloqueadores colinérgicos
Trato Respiratório
Fármacos que afetam os gânglios
autônomos
Estimulantes ganglionares
A maioria dos agonistas dos receptores nicotínicos afeta
tanto receptores ganglionares quanto da placa motora.
Nicotina, lobelina e o dimetilfenilpiperazínio (DMPP)
afetam preferencialmente os gânglios.
Bloqueadores ganglionares
Possui pouca importância clínica
Interferem com ambas as divisões do sistema nervoso
autônomo produzindo efeitos complexos.
Na prática, os efeitos importantes são aqueles sobre o
sistema cardiovascular
Queda da PA devido ao bloqueio ganglionar simpático e
em geral a maioria dos reflexos cardiovasculares estão
bloqueados.
Bloqueadores ganglionares
Hipotensão postural devido a ausência do reflexo
venoconstritor.
Fármacos que bloqueiam os gânglios estão obsoletos.
Exceção! TRIMETAFANA
Fármaco de ação muito curta. Administrado por via IV em
certos procedimentos anestésicos. Também pode ser
utilizado para baixar a PA em procedimentos de emergência.
Fármaco
Local de ação
Tipo de ação
Gânglios autônomos
SNC
Estimulação seguida de bloqueio
Gânglios autônomos
Estimulação
Estimulação
Agonista
Nicotina
Lobelina
Term. nervosas sensitivas
Estimulação
Epibatidina
Gânglios autônomos, SNC Estimulação
Suxametônio
Junção neuromuscular
Bloqueio por despolarização
Decametônio
Junção neuromuscular
Bloqueio por despolarização
Hexametônio
Gânglios autônomos
Bloqueio transmissão
Trimetafana
Gânglios autônomos
Bloqueio transmissão
Tubocurarina
Junção neuromuscular
Bloqueio transmissão
Pancurônio
Atracúrio
Vecurônio
Junção neuromuscular
Bloqueio transmissão
Antagonistas
Fármacos
bloqueadores
musculares
Bloqueadores musculares
Fármacos bloqueadores da transmissão neuromuscular agem
na região pré-sináptica (inibindo a síntese ou liberação de ACh)
ou na região pós-sináptica.
Os fármacos que interferem com a ação pós-sináptica da ACh
são divididos em duas categorias:
- Bloqueadores não-despolarizantes
bloqueiam os receptores de ACh (ex. tubocurarina)
- Bloqueadores despolarizantes
agonistas dos receptores de ACh (ex.succinilcolina –
suxametônio)
ativa o receptor e então bloqueia.
Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes
Curare: em 1856 Bernard demonstrou que o curare causava
paralisia devido ao bloqueio da transmissão neuromuscular.
Em 1932 West utiliza pela primeira vez em um paciente com
tétano.
Curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência natural da
America do Sul. Componente mais importante é a tubocurarina.
Atualmente, a tubocurarina é muito pouco utilizada na medicina
devido a substitutos mais eficazes e com menos efeitos
colaterais.
Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes
Mecanismo de ação:
Bloqueadores não-despolarizantes atuam como antagonistas
competitivos dos receptores ACh situados na placa terminal.
Necessidade de bloquear cerca de 70% a 80% dos receptores
para que a transmissão seja interrompida.
Bloqueadores musculares:
agentes nãodespolarizantes
Interação de drogas com agentes
bloqueadores neuromusculares
Princípio geral – Existe a necessidade de controlar com
muito cuidado a magnitude e a duração da paralisia
durante a cirurgia
São utilizados principalmente em anestesia para causar
relaxamento muscular.
Interação de drogas com agentes
bloqueadores neuromusculares
Anestésicos voláteis – aumenta a duração da ação de
drogas bloqueadoras não-despolarizantes
Antibióticos – potencializa a ação dos agentes
bloqueadores
Anticolinesterásicos – aumenta o tempo de duração de
bloqueadores que são inativados pela esterases.
Balanço ácido-base– acidose potencializa a ação de
alguns bloqueadoras não-despolarizantes (e.g.
tubocurarina)
A escolha do bloqueador muscular se baseia na
latência e duração da ação e condições do paciente.
Farmacocinética de fármacos
bloqueadores neuromusculares
não-despolarizantes em
humanos.
Uso terapêutico dos bloqueadores musculares
CUIDADOS ESPECIAIS
Bloqueadores musculares: agentes despolarizantes
Decametônio produzia contrações espasmódicas transitórias
(fasciculações) antes de causar bloqueio. Tubocurarina causa
apenas paralisia flácida.
O suxametônio (succinilcolina) possui estrutura semelhante ao
decametônio e a ACh e é hidrolisado pela colinesterase do
plasma.
Efeito da succinilcolina
Efeito da succinilcolina
Comparação entre bloqueadores não-despolarizantes e
despolarizantes
Discuta: Os anticolinesterásicos são uma alternativa para
suplantar os efeitos dos bloqueadores musculares? Explique.
Fármacos anticolinesterásicos são eficazes como antídoto dos
bloqueadores não-despolarizantes. Em contrapartida, o
bloqueio por despolarização não é afetado, ou até mesmo
aumentado pelos anticolinesterásicos.
As fasciculações observadas com o suxametônio antes da
paralisia não ocorrem com os fármacos competitivos (nãodespolarizantes).
Efeitos adversos e situações de risco do uso de
fármacos despolarizantes
Bradicardia: Evitada pelo uso de atropina e provavelmente é
resultante de um ação muscarínica direta.
Liberação de potássio: aumento da permeabilidade da placa
motora – perda de potássio e elevação do K+ plasmático.
Hipercalemia.
Aumento da pressão intra-ocular: contratura dos músculos
extra-oculares que aplicam pressão sobre o globo ocular.
Efeitos adversos e situações de risco do uso de
fármacos despolarizantes
Paralisia prolongada: ocorre quando algum fator altera a
atividade da colinesterase plasmática que hidrolisa o fármaco.
Exemplo: variantes genéticas, anticolinesterásicos, recémnascidos e pacientes com doenças hepáticas.
Hipertermia maligna: condição hereditária rara onde há
mutação do canal de Ca+2 do reticulo sarcoplasmático que
produz espasmos muscular intenso e elevação da temperatura
quando certos fármacos são administrados.
Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares
Fármaco
Tubocurarina
Pancurônio
Vecurônio
Atracúrio
Vel. de início
Duração
Efeitos colaterais
Observações
Longa (12h)
Hipotensão (bloqueio
ganglionar + liberação
de histamina)
Broncoconstrição
(liberação de histamina)
Uso cínico raro
Taquicardia modesta
Sem hipotensão
Amplamente
utilizado
(pipercurônio é
similar)
Intermediária
Intermediá
ria (3040min)
Poucos efeitos
colaterais
Amplamente
utilizado.
Eventualmente
causa paralisia
prolongada
Intermediária
Intermediá
ria
(<30min)
Hipotensão transitória
(liberação de histamina)
Amplamente
utilizado
Lenta (<5min)
Intermediária
(2-3min)
Longa
Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares
Fármaco
Vel. de início
Duração
Efeitos colaterais
Observações
Mivacúrio
Rápida
(~2min)
Curta
(~15min)
Hipotensão transitória
(liberação de histamina)
Fármaco novo
semelhante ao
atracúrio
Curta
(~10min)
Bradicardia (efeito
agonista muscarínico),
arritmias cardíacas
(aumento de K+),
aumento da pressão
intra-ocular, dor
muscular no pósoperatório
Utilizado em
procedimentos
curtos
Suxametônio
Rápida