PREVENÇÃO EM
GASTRENTEROLOGIA
ANA PAULA OLIVEIRA
Editora convidada
FICHA TÉCNICA
Produção Gráfica
Rabiscos de Luz
Com o patrocínio exclusivo de:
AstraZeneca - Produtos Farmacêuticos Lda.
Tiragem:
5000 exemplares
Depósito Legal:
267150/07
3
PREVENÇÃO EM
GASTRENTEROLOGIA
EDITORA CONVIDADA
Ana Paula Oliveira, Chefe de Serviço de Gastrenterologia
Hospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia
COLABORADORES
Ana Isabel Vieira, Assistente Hospitalar de Gastrenterologia
Hospital Garcia de Orta – Almada, Serviço de Gastrenterologia
Ana Luísa Alves, Assistente Graduada de Gastrenterologia
Hospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia
Ana Margarida Vieira, Interna do Complementar de Gastrenterologia
Hospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia
Armanda Cruz, Interna do Complementar de Gastrenterologia
Centro Hospitalar do Alto Ave (Unidade de Guimarães), Serviço de Gastrenterologia
Bruno Peixe, Assistente Hospitalar de Gastrenterologia
Hospital Distrital de Faro, Serviço de Gastrenterologia
Diamantino Sousa, Assistente Graduado de Gastrenterologia
Hospital Distrital de Faro, Serviço de Gastrenterologia
Élia Gamito, Assistente Hospitalar de Gastrenterologia
Hospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia
Fátima Augusto, Assistente Graduada de Gastrenterologia
Hospital São Bernardo - Setúbal, Serviço de Gastrenterologia
5
COLABORADORES (Cont.)
José Cotter, Chefe de Serviço de Gastrenterologia
Centro Hospitalar do Alto Ave (Unidade de Guimarães), Serviço de Gastrenterologia
Luísa Glória, Assistente Graduada de Gastrenterologia
Hospital Distrital de Santarém, Serviço de Gastrenterologia
Lurdes Gonçalves, Assistente Hospitalar de Gastrenterologia
Hospital do Espírito Santo – Évora, Serviço de Gastrenterologia
Rogério Godinho, Assistente Hospitalar de Gastrenterologia
Hospital do Espírito Santo – Évora, Serviço de Gastrenterologia
Rui Loureiro, Interno do Complementar de Gastrenterologia
Hospital Garcia de Orta – Almada, Serviço de Gastrenterologia
Rute Cerqueira, Assistente Graduada de Gastrenterologia
Hospital de São Sebastião – Santa Maria da Feira, Serviço de Gastrenterologia
Teresa Belo, Assistente Graduada de Gastrenterologia
Hospital Distrital de Faro, Serviço de Gastrenterologia
7
ÍNDICE
Prevenção do cancro do esófago ........................................................ 17
Lurdes Gonçalves
Prevenção do cancro gástrico ............................................................ 35
Armanda Cruz, José Cotter
Prevenção dos tumores do intestino delgado ..................................... 55
Ana Margarida Vieira, Élia Gamito
Prevenção do cancro do cólon e recto................................................ 71
Luisa Glória
Prevenção do cancro das vias biliares e pâncreas ............................. 105
Bruno Peixe, Diamantino Sousa
Quimioprofilaxia das neoplasias gastrointestinais ............................ 121
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
Prevenção das lesões gastroduodenais provocadas
por anti-inflamatórios não esteróides ................................................ 149
Rute Cerqueira
Prevenção da úlcera de stress ............................................................ 163
Teresa Belo
Prevenção das hepatites virais........................................................... 173
Fátima Augusto
9
PREVENÇÃO EM ENDOSCOPIA
Prevenção das complicações em endoscopia digestiva ................ 187
Rogério Godinho, Rui Loureiro
Protecção do pessoal numa Unidade
de Técnicas de Gastrenterologia .................................................. 225
Ana Luísa Alves
11
PREFÁCIO
Foi em 2003 que o Núcleo de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais iniciou a edição de
livros destinados a médicos gastrenterologistas e hepatologistas, a médicos de outras especialidades e a estudantes de Medicina.
Essas edições, envolvendo um leque elevado de colaboradores empenhados, têm sido muito
bem recebidas pelo público-alvo, o que nos tem estimulado a continuar na mesma senda, diversificando as temáticas.
Relembremos os títulos anteriores:
1. Hepatites víricas (Ed. José Cotter) – 2003
2. Doença do Refluxo Gastro-esofágico (Ed. M. Isabelle Cremers) – 2004
3. Controvérsias em Gastrenterologia (Ed. António Banhudo, Rui de Sousa) – 2004
4. Patologias gastrenterológicas frequentes na criança, na grávida e no idoso (Ed. António
Curado) – 2005
5. Situações urgentes em Gastrenterologia (Ed. José Pedrosa) – 2006
Enquanto actual Presidente do NGHD é com muita satisfação que prefacio, em 2007, a 6ª
publicação do Núcleo, cuja edição, subordinada a um aliciante tema – Prevenção em Gastrenterologia, foi entregue a uma prestigiada gastrenterologista (Dra. Ana Paula Oliveira), directora
de um Serviço de exemplar qualidade e que se rodeou de excelentes colaboradores.
Caldas da Rainha, 03 de Setembro de 07
ANTÓNIO M. GONÇALVES CURADO
(Presidente do Núcleo de Gastrenterologia
dos Hospitais Distritais)
13
INTRODUÇÃO
A concepção da medicina como a arte que tem por objectivos a cura das doenças e a manutenção da saúde já estava integrada na mitologia grega, há mais de 2500 anos. Asclépios, deus
da medicina, além de sarar os doentes, tinha adquirido o poder de ressuscitar os mortos, contrariando as regras do destino humano. Sentindo o seu espaço ameaçado, Plutão, deus dos infernos, apresentou uma queixa a Júpiter. Asclépios foi castigado, mas deixou duas filhas que continuaram o seu mester: Hygeia, deusa da saúde – cujo nome está na origem da palavra higiene –
que evitava as doenças, e Panaceia, que as curava.
A medicina preventiva viria a tornar-se uma componente primordial da saúde pública,
modificando mesmo a óptica da medicina, pois, em vez de permanecer passiva à espera que a
doença se manifeste, passou a adoptar uma postura activa que visa impedir os indivíduos sãos
de ficarem doentes. Mais recentemente, graças aos progressos da genética, surgiu a medicina
preditiva que tem por fim identificar as doenças que ameaçam o indivíduo em função do seu
genoma. O resultado mais inovador do advento desta medicina é a possibilidade de adaptar a
vigilância médica ao tipo de patologia a que o indivíduo está predestinado, como acontece no
cancro colorrectal hereditário.
A quimioprevenção constitui um novo capítulo da farmacoterapia em que os medicamentos
já não são utilizados para curar uma doença, mas para evitar o seu aparecimento. Embora com
as reservas que a prudência aconselha face à necessidade da sua administração por tempo indeterminado, a quimioprevenção apresenta-se como uma alternativa promissora na luta contra
diversas doenças, nomeadamente as neoplásicas.
As medicinas preventiva e preditiva e a quimioprevenção em gastrenterologia constituem o
tema desta publicação, a sexta de uma série iniciada, com assinalável êxito, pela Direcção do
Núcleo de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais, em 2003. Pela importância de que se reveste, demos particular relevo à prevenção do cancro digestivo, sem descurar outros temas, como a
prevenção das lesões gastroduodenais associadas aos AINEs, a prevenção das úlceras de “stress”
e a prevenção das hepatites víricas. Representando a endoscopia uma fracção muito significativa da actividade do gastrenterologista, não podíamos deixar de incluir nesta monografia a prevenção em endoscopia digestiva, no que diz respeito à iatrogenia e à protecção do pessoal.
Considero uma honra e agradeço o convite que me foi dirigido pela Direcção do NGHD
para coordenar esta publicação. A todos os colegas que aceitaram colaborar, agradeço a disponibilidade manifestada, e o empenho e rigor que revelaram na abordagem dos temas propostos,
decisivos para o êxito desta iniciativa.
Setúbal, Setembro de 2007
ANA PAULA OLIVEIRA
(Editora convidada)
15
PREVENÇÃO DO CANCRO
DO ESÓFAGO
LURDES GONÇALVES
lução temporal. A taxa de incidência global de
cancro do esófago calculada mais recentemente no nosso país é de 1,3 e 8,5 por 100.000
habitantes, respectivamente no sexo feminino
e masculino (período 1996-1998). Em termos
de prevalência, o número de casos estimados
no ano 2000 foi de 529, correspondendo a
1,44 % de todos os tumores malignos registados (consulta no portal da Direcção Geral de
Saúde, Elementos Estatísticos da Saúde, 2004).
INTRODUÇÃO
O cancro do esófago constitui um importante problema de saúde a nível mundial, pela
incidência crescente e elevada mortalidade. É
um cancro particularmente agressivo, apresentando-se na maioria dos doentes já na fase de
doença localmente avançada – com sintomas
iniciados apenas 2 a 4 meses antes– e, por isso,
continua a ter um prognóstico reservado, com
sobrevida aos 5 anos inferior a 10%.
Existem dois tipos histológicos major, o
carcinoma pavimentocelular (CPC) e o adenocarcinoma (ADC), ambos de origem epitelial e que correspondem a mais de 95% dos
cancros do esófago.
A incidência global de cancro esofágico
tem vindo a aumentar no mundo ocidental,
mas com dois padrões distintos nas últimas 3
décadas: queda de cerca de 30% na incidência do CPC, paralelamente a um aumento de
4x da incidência do ADC (5x nos indivíduos
do sexo masculino eurocaucasianos). 1,2
O adenocarcinoma é o tumor cuja incidência mais tem aumentado nos países desenvolvidos; nos Estados Unidos (EUA) já ultrapassou
o CPC3, tornando-se o tipo mais comum nos
eurocaucasianos, enquanto o CPC ainda predomina na raça negra1.
Estudos recentes demonstraram que o
fenómeno de inversão de incidências é generalizado à Austrália e aos países industrializados do Norte da Europa.
Em Portugal não existem dados sobre a
incidência de cada tipo histológico e a sua evo-
Os avanços nos meios de diagnóstico e
terapêutica pouco impacto tiveram na sobrevida dos doentes com cancro do esófago,
independentemente do tipo histológico, pelo
que é pertinente apostar na sua prevenção.
A prevenção assenta no reconhecimento e
evicção dos factores de risco e no rastreio/vigilância endoscópica de indivíduos com situações associadas a um maior risco de neoplasia
(condições pré-malignas); o objectivo é a
detecção atempada de lesões pré-malignas,
alterações morfológicas com maior probabilidade de evoluirem para cancro (invasivo). As
lesões displásicas são consideradas verdadeiras
neoplasias não invasivas (não invadem a lâmina própria da mucosa) e são classificadas em
baixo e alto grau. As lesões de baixo grau
podem ser ressecadas ou vigiadas de forma
intensiva; a ressecção é o tratamento de eleição para as lesões de alto grau.
A prevenção do CPC e do ADC serão
abordadas separadamente neste capítulo, dada
a sua diferente epidemiologia e etiopatogénese.
17
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
A. CARCINOMA
PAVIMENTOCELULAR
Álcool e tabaco
Na Europa do Norte e EUA cerca de 90%
dos casos de CPC são associados ao consumo
de tabaco e álcool.
O risco relativo associado ao álcool varia
entre 2,3 e 11,5, dependendo da dose e duração do consumo ( num estudo efectuado numa
região francesa o risco relativo nos homens
com consumo superior a 120 g/dia foi de 49!);
a influência do tipo de bebida é controversa.
Admite-se que o efeito do álcool se deva à
acção local de carcinogéneos como nitrosaminas ou hidrocarbonetos policíclicos, a indução
de défices nutricionais, a redução da biotransformação/ destoxificação hepática por hepatopatia ou a alterações no sistema imune.6
Os fumadores, expostos a vários carcinogéneos químicos, apresentam um risco relativo
que varia entre 2,5 e 5,8, sendo dose-dependente e maior nos fumadores de charuto,
cachimbo e cigarros sem filtro ou enrolados à
mão.7
O álcool e o tabaco são factores independentes com efeito sinérgico, sendo o risco
substancialmente maior quando ambos estão
presentes. 6
A interrupção dos consumos parece eficaz
na prevenção do CPC: a abstinência alcoólica
durante um período superior a 10 anos reduz o
risco para o equivalente ao dos não bebedores
e a abstinência tabágica conduz, ao fim de 5
anos, a uma redução do risco para metade8,9.
Ainda é a neoplasia do esófago mais prevalente a nível mundial, incluindo Portugal, mas
a incidência tem-se reduzido nos países ocidentais. A nível mundial, a incidência é de 2,5
a 5 por 100.000 no sexo masculino e 1,5 a 2,5
por 100.000 no sexo feminino4. Nos EUA, o
CPC corresponde a 1,5-2% de todos os cancros e a 5-7% dos cancros digestivos, com uma
incidência anual global de 3 a 4 por 100.000
habitantes, afectando sobretudo o sexo masculino, entre os 60 e 70 anos, de raça negra (a
incidência nos homens de raça negra atinge os
16,8 por 100.000)5.
Uma característica epidemiológica particular do CPC é a marcada variação geográfica da
incidência, inclusivamente dentro do mesmo
país, chegando a haver diferença de 500 vezes
entre áreas de alto e baixo risco. Áreas de alta
incidência incluem regiões da China e India
(Asian oesophageal cancer belt), com incidência
média de 32/100.000, mas em algumas áreas
acima de 100/100.000! Áreas de baixo risco
encontram-se na Europa do Norte e de Leste,
com incidência < 4/100.000.6
1. Etiologia e factores de risco
É uma doença de causa multifactorial e
são vários os factores de risco (quadro 1)
QUADRO 1. CARCINOMA PAVIMENTO CELULAR
– FACTORES DE RISCO
Factores dietéticos e ambientais
Factores exógenos
O papel dos factores nutricionais na patogénese do CPC tem sido estudado sobretudo
em áreas de elevada incidência. O alto teor
de nitrosaminas na dieta é um particular factor de risco em regiões de África e Oriente.
Em Linxian, na China, com incidência de
CPC > 70/100000 habitantes, encontraramse nitrosaminas e precursores na água da rede
pública e em vários alimentos.10 O método de
conservação (salmoura, fumeiro) e preparação dos alimentos é também importante,
Álcool e tabaco
Factores da dieta e do ambiente
Agentes infecciosos
Radioterapia
Condições de risco aumentado
Estenoses cáusticas
Acalásia
Tilose
História de tumores do tracto aerodigestivo alto
Síndrome de Plummer-Vinson
Doença celíaca
Predisposição genética
18
Lurdes Gonçalves
havendo alto teor de nitrosaminas nos vegetais em pickles, carne curada, peixe salgado e
fumado.
O consumo de alimentos e bebidas muito
quentes também é factor de risco. Em Cachemira, com incidência de CPC acima dos 30/
100000, o principal factor de risco é o hábito
de ingerir muito chá quente e salgado juntamente com peixe fumado10.
Os défices de vitaminas e minerais, nomeadamente Vitaminas A, B2 ou riboflavina, B12,
C e E, PP ou niacina, acido fólico e zinco,
podem ser factor de risco6. Dietas ricas em
vegetais verdes ou amarelos (com B-carotenos)
e citrinos associam-se a baixa incidência de
CPC.
O factor ambiental, juntamente com o
dietético, pode ser responsável pela variação
geográfica da incidência do CPC e pela elevada prevalência em áreas endémicas. Vários
factores têm sido propostos, como o baixo
teor no solo de alguns minerais como o zinco,
magnésio, níquel ou fósforo. Em particular,
constatou-se um baixo teor em molibdénio
dos solos em áreas endémicas; desconhece-se
como este facto vai afectar o epitélio esofágico, mas sabe-se que o molibdénio é co-factor
da enzima nitrato redutase, que influencia o
conteúdo em nitritos e nitratos das plantas.11
tumoral).12 O HPV só por si não parece suficiente para causar CPC, mas pode actuar de
forma sinérgica com outros factores. Uma possível vacina contra oncoproteinas do HPV tem
sido estudada na China em modelos animais.
Várias espécies de fungos foram implicados na etiologia do CPC. O défice de molibdénio nos solos aumenta a susceptibilidade do
milho a fungos como o fusarium e o aspergillus, capazes de produzir metabolitos carcinogéneos, como as nitrosaminas.14
Propôs-se a infecção a Helicobacter pylori
como factor de risco, pelo ambiente de acloridria secundário à atrofia gástrica, que favoreceria o aumento de nitrosaminas a nivel gástrico.15 No entanto, até ao momento, a associação
CPC e Helicobacter pylori ainda não foi estabelecida.
A radioterapia do tórax por neoplasia da
mama ou linfoma foi associada a aumento do
risco de cancro do esófago, possivelmente por
efeito mutagénico directo da radiação16.
Lesão por cáusticos
Existe um risco aumentado de CPC após
lesão cáustica grave do esófago, particularmente por lexívia. Uma série na Finlândia
determinou um risco de 1000 x em relação à
população geral. 17
A incidência de cancro nas estenoses
cáusticas estima-se em 2,3 a 6,2%; Cerca de 1
a 4% dos doentes com cancro esofágico têm
história de ingestão de cáusticos.17
O intervalo médio entre a ingestão do cáustico e o desenvolvimento de cancro esofágico é
de aproximadamente 40 anos. As estenoses surgem sobretudo ao nível da bifurcação traqueal
(esófago médio) e os carcinomas desenvolvemse no interior da estenose. O prognóstico, em
algumas séries, parece ser melhor que o do cancro esofágico esporádico.17,18
Não existem dados sobre programas de
vigilância prospectivos, mas recomenda-se o
início da vigilância endoscópica 15 a 20 anos
após a ingestão do cáustico e repeti-la em
intervalos de 1 a 3 anos.19
Agentes infecciosos
O Epstein-Barr Virus e o Papiloma Virus
Humano (HPV) são exemplos de virus DNA
com tropismo para as células do epitélio pavimentoso .
Trabalhos de diversas áreas geográficas
indicam uma prevalência global de genoma do
HPV em 1/3 dos casos de CPC do esófago,
embora com grande variação nos diferentes
estudos (um estudo português revelou uma
prevalência de 50%)12,13. Os principais genótipos envolvidos são o HPV-16 e, em menor
grau, o HPV-18, com propriedades oncogénicas in vitro e in vivo. Admite-se que a proteína
E6 do HPV 16 e 18 interage com e promove a
degradação da proteína do gene p53 (supressor
19
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
65 anos. A maioria dos tumores surge no esófago distal.23 O gene responsável foi recentemente identificado – gene TOC (tylosis oesophageal cancer) e localiza-se no braço longo do
cromossoma 17.24
É um dos raros grupos em que se justifica
vigilância. Num programa de vigilância a uma
família constatou-se que 14% dos indivíduos
desenvolveram displasia num período de 5
anos e 1 doente desenvolveu cancro. Recomenda-se endoscopia inicial aos 30 anos e,
embora o intervalo entre posteriores exames
não esteja definido, recomenda-se intervalos
de 1 a 3 anos.19
Acalásia
O risco dos doentes com acalásia desenvolverem CPC parece maior que o da população
em geral, variando em diferentes ensaios clínicos. A maioria encontrou um risco 7 a 33 x
superior.20,21 Um trabalho recente de vigilância
na Alemanha determinou um risco de 140 x 21.
A prevalência de cancro na acalásia varia
entre 0,4 e 9,2% nas diferentes séries. 20-22
A duração média de sintomas de acalásia
antes do diagnóstico de cancro é de 15 anos.
A idade média na altura do diagnóstico situase entre os 48 e 71 anos.O prognóstico do
CPC na acalásia é muito reservado. Não se
sabe se a miotomia cirúrgica, a dilatação por
balão, o tratamento com bloqueadores de
canais de cálcio ou a injecção de toxina botulínica afectam o risco de cancro.22
Embora a grande maioria dos tumores
sejam CPC, já foram descritos casos de ADC
associado a Esófago de Barrett (predominantemente após miotomia).22
O papel da vigilância endoscópica não é
consensual, por não estar demonstrada uma
relação custo-benefício que o justifique; contudo, alguns autores propõem endoscopia 15
anos após o início dos sintomas, baseados na
elevada taxa de irressecabilidade e baixa
sobrevida após a ressecção; não está definido
o intervalo de vigilância subsequente.19
História de outros carcinomas pavimentocelulares da cabeça e pescoço (tracto aerodigestivo superior)
Existe associação entre história passada
ou presente de CPC da cabeça ou pescoço
(cavidade oral, oro e hipofaringe, laringe),
pulmão e CPC síncrono ou metácrono do
esófago. A explicação pode estar nos factores
de risco comuns (álcool e tabaco) e/ou em
algum eventual factor de susceptibilidade
individual.
A incidência de CPCs múltiplos do tracto
aerodigestivo superior é de 3,7 a 30%. Estudos
prospectivos de endoscopia em doentes, a
maioria homens, com tumores da cabeça e
pescoço, encontraram incidências de cancro
síncrono e/ou metácrono do esófago de 2,5 %
a > 13,9%. No Japão a endoscopia sistemática, com uso de corantes vitais, em doentes
com CPC da orofaringe revelou uma prevalência de 20% de CPC síncrono do esófago. O
risco de tumor metácrono do esófago não
parece diminuir com o tempo e o intervalo de
aparecimento é variável. 25-27
A melhor medida preventiva é a eliminação de factores de risco. Um estudo em fumadores com tumor aerodigestivo superior mostrou que 40% dos que mantiveram os hábitos
tabágicos desenvolveram outro tumor primário, contra apenas 6% do grupo que deixou de
fumar.28
Tilose tipo A
A tilose é uma doença autossómica dominante rara, caracterizada por hiperqueratose
das regiões palmares e plantares. Foram identificados 2 tipos: A, de aparecimento tardio,
entre os 5 e 15 anos, e que se associa a alta
incidência de CPC do esófago; e B, que surge
por volta de 1 ano de idade, benigna, não
associada a neoplasia esofágica. 23
A tilose A foi descrita em 10 genealogias,
associada a uma incidência média de 27% de
cancro esofágico. A idade média de diagnóstico de cancro é aos 45 anos; nos primeiros
relatos a incidência foi estimada em 95% aos
20
Lurdes Gonçalves
Também neste grupo o custo-benefício do
rastreio/ vigilância não está demonstrado, mas
alguns autores recomendam pelo menos uma
endoscopia para identificar um tumor síncrono do esófago, de preferência com uso de
corantes vitais.19
2. Medidas preventivas
Rastreio em áreas de elevada incidência
A citologia esfoliativa com balão tem sido
feita em regiões de elevada incidência do
tumor, como na China, onde a endoscopia a
grandes populações teria custos insuportáveis;
apesar de menos sensível, esta técnica tem
permitindo elevadas taxas de ressecção cirúrgica e sobrevida aos 5 e 10 anos de 86 e 75%,
respectivamente.31 Também provou ser benéfico em grupos de risco seleccionados, como
doentes com história de tumor do tracto aerodigestivo e portadores do genotipo ALDH 2.32
No Síndrome de Plummer- Vinson, caracterizado por anemia ferropénica, glossite e disfagia, cerca de 10% dos doentes, sobretudo
mulheres entre os 15 e 50 anos, desenvolve
cancro do esófago ou da faringe4. Os doentes
celíacos têm risco aumentado de algumas neoplasias como linfomas e cancro do esófago,
admitindo-se a relação com carências nutricionais ou alterações imunológicas; são sobretudo
homens, com idade média de 50 anos e os
tumores surgem habitualmente no esófago
médio.6
Vigilância de indivíduos em risco. A quem
e como ? – Quadro2
A Sociedade Americana de Endoscopia
Gastrointestinal(ASGE) ponderou a vigilância
endoscópica em 3 condições de alto risco: recomendou-a nos doentes com estenose cáustica e
com tilose, mas considerou não existirem dados
suficientes para a recomendar na acalásia.
Predisposição genética
Embora a tilose seja factor de risco individual geneticamente determinado, não se
encontrou ainda nenhum factor de risco
genético específico de população ou etnia.
Estudou-se a relação entre a susceptibilidade ao cancro do esófago e os polimorfismos
da S-transferase do glutatião (GST) e do
citocromo P450 2EI (CYP2E), envolvidos na
biotransformação de carcinogéneos. Os resultados indicam que o polimorfismo CYP2EI,
primariamente responsável pela bioactivação
de algumas nitrosaminas, pode estar implicado nos eventos iniciais de carcinogénese do
CPC.29
Também se tem estudado o alelo mutante
2 da enzima aldeido–desidrogenase-2 (ALDH2), essencial na metabolização do álcool; este
alelo, que codifica uma forma inactiva da enzima e condiciona susceptibilidade aumentada à
intoxicação hepática, é frequente nas populações asiáticas e parece associar-se a um risco
acrescido de CPCs múltiplos do esófago e orofaringe.30
Em doentes com tumores do tracto aerodigestivo superior em estádio inicial (estádio
TMN e com hipótese de tratamento curativo)
alguns autores sugerem exame pan-endoscópico – faringoesofagoscopia, laringoscopia e
broncoscopia – à data do diagnóstico e repetido a cada 6 meses, por um período de 5
anos,33 estratégia que não está incluída nas
recomendações recentes da ASGE.
O risco de cancro no Síndrome de Plummer-Vinson parece maior do que na acalásia,
por isso alguns autores recomendam vigilância,4 embora não existam dados ou propostas
quanto ao intervalo entre exames. Na doença
celíaca o risco de neoplasias parece diminuir
com a aderência à dieta sem glúten pelo que
não é clara a necessidade de um programa de
vigilância. Não existem dados sobre o papel
da vigilância em doentes com factores de
risco dietéticos, ambientais ou infecciosos.
21
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
QUADRO 2 – VIGILÂNCIA DO CPC – RECOMENDAÇÕES ASGE 200619
Factor de risco
Tilose
Estenose cáustica
Acalásia
Tumor tracto aerodigestivo alto
Início
Intervalo vigilância
aos 30 anos
1-3 anos
15-20 depois
1-3 anos
não recomendada*
não recomendada**
* alguns autores sugerem EDA periódica, início 10-15 anos depois do diagnóstico
** alguns autores sugerem pelo menos EDA única na altura do diagnóstico
A sensibilidade e especificidade da vigilância melhoram com o recurso a corantes
vitais, como o Lugol, que cora o epitélio normal, orientando a biopsia para áreas descoradas suspeitas; por outro lado, ajuda a delimitar a extensão exacta da lesão quando se
planeia mucosectomia.
Nos tumores intraepiteliais do esófago, o
risco de metastização ganglionar é muito baixo
e a ressecção radical tem excelente prognóstico; nos doentes sem condições cirúrgicas, deve
ser oferecida terapêutica endoscópica, sendo a
mucosectomia a técnica de escolha, se a lesão
for bem delimitada. Nos doentes com lesões
displásicas não acessíveis à mucosectomia, a
terapêutica fotodinâmica é uma alternativa.
Até à data, nenhum agente quimiopreventivo pode ser recomendado, dada a inexistência de estudos que demonstrem a sua eficácia e benefício.
B. ADENOCARCINOMA
O adenocarcinoma do esófago é o cancro
cuja incidência mais tem crescido no mundo
ocidental, na ordem dos 4-10 % por ano; contudo, o risco absoluto de desenvolver ADC ao
longo da vida é inferior a 1%36 e continua a
ser um tumor pouco frequente.
Uma característica da incidência do ADC
em todas as populações estudadas é o forte
predomínio do sexo masculino (7:1); a incidência é maior nos eurocaucasianos relativamente à raça negra (5:1), o que pode, em
parte, ser explicado por diferenças socioeconómicas.37
Um estudo multicêntrico internacional
mostrou que os países com maior incidência
de ADC em homens eurocaucasianos
incluíam o Reino Unido (8,7/100.000), Austrália (4,8/100000), EUA (3,7/100000). Os
países da Europa de Leste e Escandinávia
apresentaram baixa incidência; as taxas de
crescimento mais elevadas, que atingiram
30% ao ano, foram observados nos países da
Europa do Sul ( Portugal não está incluído na
análise).38
A sobrevida aos 5 anos continua apenas
na ordem dos 10% na maioria dos países ocidentais, pelo que é importante identificar factores de risco que possam ser alvo de prevenção (quadro 3).
Quimioprevenção
Nas regiões asiáticas de alta incidência
tem-se estudado o papel de compostos inibidores do processo carcinogénico (inibidores
da acção metabólica das nitrosaminas e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, como os
isotiocianatos e alguns compostos polifenólicos) ou promotores do destoxificação de carcinogéneos, como os agentes estimulantes da
glutatião S-tranferase. Alguns destes compostos poderão ser fornecidos como suplemento
dietético (vitaminas, oligoelementos ou suplementos complexos de origem vegetal).
Tal como em relação a outros tumores do
tubo digestivo, a aspirina e outros AINE´s
parecem associar-se à redução do risco de CPC
do esófago34, mas o mecanismo subjacente não
está esclarecido e o seu valor como agente profiláctico ainda está em investigação.35
22
Lurdes Gonçalves
1. Factores de risco (quadro 3)
cuja carcinogénese evolui fenotipicamente
pela sequência metaplasia, displasia de baixo
grau (DBG), displasia de alto grau (DAG),
carcinoma intramucoso e carcinoma invasivo.
Os indivíduos com EB têm um risco 30-60
x maior que a população geral de desenvolver
ADC41, com uma incidência anual que não
ultrapassa 0,5%.41,42 A maioria dos ADC surge
em mucosa de Barrett e os segmentos longos
parecem aumentar moderadamente o risco de
displasia.43,44 Alguns autores propõem a
extensão do EB e a idade do doente como factores de risco para ADC. Num ensaio prospectivo, a progressão EB - DAG multifocal ADC foi associado a EB > 2 cm, hérnia do
hiato > 3 cm e presença de displasia em qualquer altura da vigilância.45
Apesar destes factos, a maioria dos doentes com EB nunca desenvolverá adenocarcinoma ao longo da vida.
A prevalência de EB na população geral
não é conhecida. A prevalência nos indivíduos com pirose frequente varia entre 3,5 e
12%, nas diferentes séries. Um estudo de base
populacional recente, na Suécia, obteve uma
prevalência de 1,6% na população geral,
sendo de 2,3% e 1,2% nos indivíduos com e
sem sintomas de refluxo, respectivamente.46
Um estudo americano registou prevalência de
8,3 e 5,6% nos doentes com e sem pirose.47
O EB encontra-se em 10-15% dos doentes
que fazem endoscopia por manifestações de
refluxo; a duração dos sintomas, mais do que
a gravidade, associa-se à presença de EB.48 É
mais prevalente nos doentes do sexo masculino (2:1),com idade acima de 40 anos e de
raça eurocaucasiana.
QUADRO 3 – ADC DO ESÓFAGO – FACTORES DE RISCO
Factor de risco
Refluxo Gastro esofagico/EB
Obesidade
Fármacos que relaxam EEI
Colecistectomia
Tabaco
Papiloma virus Humano
Álcool
Hereditariedade
Helicobacter pylori
Frutos/ vegetais/ fibras cereais
Adenocarcinoma
+++
+++
++
+
+
0
0
0
–
–
associação positiva forte (+++), positiva moderada(++),
positiva fraca (+), sem associação (0), negativa fraca (-);
EB: esófago Barrett EEI: esfíncter esofágico inferior
adaptada de Langergen J, Gut 2005; 54 (suppl); i11-i15
Refluxo gastro-esofágico/
Esófago de Barrett (EB)
Estudos epidemiológicos recentes36,39,40
permitiram estabelecer o refluxo como factor
de risco major para ADC. Um dos estudos,
realizado a nível nacional na Suécia, determinou um risco 7,7 vezes superior na população
com sintomas crónicos de refluxo em relação
à população sem sintomas, risco que aumentava com a frequência, duração e gravidade
dos mesmos (risco relativo de 43,5 se queixas
graves há mais de 20 anos).36 Outro estudo do
mesmo país, envolvendo registos hospitalares
de 65000 doentes do sexo masculino com
diagnósticos de pirose, hérnia do hiato ou
esofagite, determinou um risco 9 vezes maior
de ADC nos doentes com esofagite na endoscopia.40
O factor de maior risco para ADC é o esófago de Barrett (EB), que se define como a
substituição do epitélio pavimentoso do esófago tubular por epitélio cilíndrico com metaplasia intestinal, qualquer que seja a extensão,
e que pode ser reconhecido endoscopicamente (a definição implica confirmação histológica de qualquer suspeita endoscópica).
O EB é uma condição pré-maligna, adquirida, secundária a doença de refluxo gastroesofágico prolongado; é o único precursor ou
lesão pré-maligna reconhecido para ADC,
Fármacos
Um estudo sueco associa a toma contínua
e prolongada (> 5 anos) de determinados fármacos que relaxam o EEI e promovem o
refluxo a um risco pelo menos 2x maior de
ADC: nitroglicerina, aminofilina, agonistas
dos receptores B, anticolinérgicos e benzodiazepinas, que foram introduzidos no mercado
23
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
2 . Medidas preventivas
antes do aumento da incidência do ADC49.
Esta associação não foi, contudo, confirmada
num estudo americano50, mantendo-se a
questão em aberto.
A prevenção primária actua a nível dos
factores de risco, por exemplo, através da promoção de hábitos de vida saudáveis para evitar a obesidade ou medidas para evitar o
refluxo (cuidados com dieta, fármacos…).
Obesidade
A prevalência da obesidade (Indice Massa
Corporal - IMC > 30) tem aumentado na
Europa e EUA e vários estudos epidemiológicos controlados associam o IMC elevado ao
risco de ADC, independentemente de haver
ou não refluxo. Foi determinado um risco 16
vezes superior de ADC se IMC > 30 em comparação com IMC < 22.51,52
Ao contrário do que inicialmente se equacionou, vários estudos mostram que a terapêutica anti-refluxo – médica ou cirúrgica
–- não se associa a regressão do EB ou a redução significativa dos segmentos metaplásicos,
pelo que não reduz o risco de progressão neoplásica 40,55,56. Um trabalho recente mostrou
um efeito protector dos inibidores da bomba
de protões (IBP)57.
Outros
Tem-se vindo a estudar o potencial quimioprotector ou quimiopreventivo da aspirina e dos AINEs, baseados na evidência da
sua utilização noutros cancros, em estudos
epidemiológicos que os associam a um baixo
risco de cancro do esófago e a trabalhos experimentais que mostram a redução do crescimento tumoral em doentes medicados com
inibidores da COX 258.
O tabaco está associado a um risco moderado de ADC; não foi encontrada associação
consistente com o consumo de álcool.52 A
colecistectomia também se parece associar a
um risco maior de ADC, provavelmente pelo
aumento de refluxo duodenal, nocivo para a
mucosa esofágica.53 Parece haver uma relação
inversa entre infeccção por Helicobacter
pylori e risco de ADC15 mas nem todos os
estudos são concordantes.54 O mecanismo
subjacente ao eventual efeito protector seria a
atrofia gástrica e a produção intragástrica de
amónia induzidas pela bactéria.
Dos factores de risco relacionados com a
dieta, o mais bem estabelecido é o baixo consumo de frutos e vegetais, relacionado com o
teor de antioxidantes.
Sendo o ADC um cancro de incidência
crescente e diagnosticado quase sempre em
fase sintomática e de mau prognóstico, muitos
especialistas e sociedades internacionais recomendam o rastreio e vigilância do EB, único
precursor pré-maligno conhecido. Estas medidas não são consensuais, não estão validadas
em estudos prospectivos randomizados, desconhecendo-se o seu custo-benefício, mas são
intuitivamente razoáveis e universalmente
praticadas.
Desconhece-se a razão da crescente incidência de ADC nas últimas décadas. Admitese um aumento subjacente da incidência da
doença de refluxo (sem dados fiáveis que o confirmem), eventualmente associada ao aumento
do consumo de fármacos que relaxam o EEI e
da prevalência de obesidade ou ao decréscimo
da infecção a Helicobacter pylori. Nenhuma
hipótese explica o forte predomínio no sexo
masculino e a misteriosa epidemiologia deste
tumor continua por decifrar.
Rastreio do Esófago de Barrett
O rastreio continua controverso: o número de indivíduos com refluxo crónico é grande
e o ADC permanece raro, pelo que uma
endoscopia em todos os doentes sintomáticos
é insuportável pelos serviços de saúde; 40%
24
Lurdes Gonçalves
ção de displasia; não se sabe se estes factos
realmente acontecem ou se resultam de erros
de amostra e interpretação.
dos doentes com ADC não referem sintomatologia de refluxo prévia36; a esofagite erosiva
pode mascarar EB subjacente e as biópsias em
áreas de erosão podem causar falsos positivos
para displasia; persistem inconsistências no
diagnóstico endoscópico de EB, na colheita
de amostras e na interpretação da histologia,
com variação intra e inter-observador; não
existem estudos randomizados controlados de
avaliação do papel e custo-benefício do rastreio do EB na população geral ou mesmo nos
doentes com refluxo, nem existe evidência de
que reduza a mortalidade por ADC, o objectivo major do rastreio.
Todas as evidências de custo-benefício da
vigilância endoscópica do EB se basearam em
modelos de decisão económica e não em
ensaios clínicos. Estudos retrospectivos e de
caso-controlo mostram que os tumores detectados durante programas de vigilância estão
num estádio mais precoce e têm maiores taxas
de ressecabilidade e cura que os tumores
detectados em fase sintomática61,62,63
Por outro lado, estudos observacionais
mostram que a maioria dos doentes com EB
morre de outras causas que não ADC e não
encontram benefício em termos de mortalidade/sobrevida nos programas longos de vigilância do EB.42
Por outro lado existem evidências suficientes de potenciais benefícios do rastreio,
em doentes seleccionados, com risco acima da
população geral. Trata-se de um procedimento único, de baixo risco, e capaz de diagnosticar a quase totalidade de adenocarcinomas
prevalentes na população rastreada e potencialmente curáveis.
Modelos económicos sugerem que o rastreio em individuos de alto risco – sexo masculino, > 50 anos, eurocaucasianos, com
refluxo crónico e frequente, nomeadamente
nocturno – é custo-benéfico comparativamente ao não rastreio.59,60
A ASGE recomenda uma endoscopia em
doentes seleccionados, ou seja, com sintomatologia de refluxo prolongada (> 5 anos) e
frequente (várias vezes na semana), e em particular se for homem, eurocaucasiano e de
meia idade. Depois de um rastreio inicial
negativo para EB, não está indicada outra
endoscopia de rastreio.19
Um painel de experts no workshop sobre
EB da AGA 2004 concordou que a vigilância
com biopsias padronizadas detecta displasia e
neoplasia em fase curável; metade dos experts
rejeitou a afirmação de que prolonga a sobrevida; a maioria considerou que a vigilância a
todos os doentes com EB não tinha custobenefício.41
O estudo ideal para demonstrar a eficácia
da vigilância envolveria 5000 doentes seguidos durante 10 a 15 anos, randomizados em 2
grupos idênticos, com e sem vigilância; a sua
concretização é improvável pela dimensão e
por questões éticas. O argumento contra a
vigilância baseado na inexistência de estudos
não é aceitável, porque possivelmente nunca
existirão.
O benefício e a frequência óptima de vigilância dependem da incidência de ADC.
Segundo o modelo de decisão analítica de
Provenzale e assumindo uma incidência de
cancro de 0,4 a 0,5 % ao ano, a endoscopia a
cada 5 anos foi apontada como a única estratégia viável de vigilância64.
Vigilância do Esófago de Barrett
A história natural do EB e lesões associadas não é bem conhecida e é pouco abordada
na literatura. A progressão da displasia não é
linear nem inexorável; pode ocorrer progressão de EB para DAG ou cancro, sem prévia
detecção de DBG; ou regressão aparente de
DAG, passando-se anos sem posterior detec25
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
Se a presença ou grau de displasia for
indeterminada e houver evidência de inflamação por refluxo gastroesofágico, devem repetir-se biopsias ao fim de 2 meses de terapêutica de inibição ácida.
• Recomendações de vigilância
As recomendações aqui apontadas baseiamse nas recomendações mais recentes da American Gastroenterological Association (AGA) de
200265 e da ASGE de 200619 (Quadro 4).
Se a endoscopia sugerir EB, devem ser feitas múltiplas biopsias segundo o protocolo de
Seattle66 (nos 4 quadrantes da mucosa de Barrett, a cada 2 cm e a começar na junção esofagogástrica, usando pinça standard ou jumbo),
além de biopsias em lesões macroscópicas. O
material obtido deve ser classificado quanto à
presença de displasia (ausência, indefinida,
baixo grau, alto grau, carcinoma), o mais
importante factor preditivo de potencial
maligno. O grau de displasia determina o
intervalo de vigilância seguinte.
A detecção de displasia de qualquer grau
obriga à repetição de endoscopia com numerosas biopsias, para excluir carcinoma coexistente; em particular, a DAG deve ser confirmada por um patologista especialista na área;
se existem alterações inflamatórias deve fazerse supressão ácida marcada antes de rebiopsar.
Esófago de Barrett sem displasia
Estes doentes devem repetir o exame dentro de um ano e, se o resultado for idêntico,
são considerados de baixo risco de evolução
para cancro, recomendando-se vigilância de 3
em 3 anos. Uma declaração de consenso
recente da AGA recomendou um aumento
deste intervalo para 5 anos67. Não se recomenda ablacção por métodos endoscópicos do
epitélio de Barrett sem displasia, uma vez que
não está provado que haja benefício e os riscos não são negligenciáveis.68
Displasia de Alto Grau
Sabe-se que tem alto risco de adenocarcinoma actual ou futuro, mas são escassos os
dados objectivos na literatura sobre a história
QUADRO 4: RECOMENDAÇÕES DE VIGILÂNCIA DO EB
E. Barret sem displasia
(EBSD)
Displasia baixo grau
(DBG)
Repetir EDA
dentro de 1 ano
EBSD
Repetir EDA
dentro de 6 meses
EBSD
EBSD
EDA cada 3-5 anos
Displasia alto grau
(DAG)
EDA
3-5 anos
Repetir EDA
em 1 mês
DBG
Repetir EDA
em 1 ano
DBG
DAG
EDA anual
até EBSD
26
DAG
cirurgia
resseccção/
ablacção
endoscópica
vigilância 3/3 M
vigiar c/
EDA 3/3 M
Lurdes Gonçalves
natural. Reid e Schnell verificaram uma incidência de ADC de 24% e 16%, ao fim de 5 e
7 anos de follow up, respectivamente69,70; a
presença de nodularidade/ alteração macroscópica da mucosa com DAG aumenta 2,5 x o
risco de ADC e a extensão histológica também influencia o risco, que é menor na DAG
focal (5 ou menos criptas envolvidas) e maior
na multifocal ou difusa,71 embora esta diferença ainda seja debatida.72
As técnicas endoscópicas têm impacto na
sobrevida porque oferecem tratamento potencialmente curativo mesmo em indivíduos idosos e com comorbilidade; os doentes com
condições cirúrgicas usufruem de um tratamento menos invasivo, ainda mais atractivo
porque apenas uma minoria desenvolveria
cancro ao fim de 5 anos.
A vigilância intensiva é aceitável nos
doentes idosos, status funcional baixo e comorbilidade grave, nomeadamente cardiopulmonar, ou que recusam cirurgia / ablacção
endoscópica; recomenda-se a cada 3 meses,
durante o primeiro ano, com biopsias a cada 1
cm, de preferência com pinça “jumbo”. Ao
fim de 1 ano sem detecção de cancro, o intervalo pode ser alargado se 2 exames sucessivos
não mostrarem alterações displásicas (por
exemplo, exame a cada 6 meses nos 2 anos
seguintes e depois anualmente enquanto não
se voltar a detectar displasia).
Na presença de DAG, deve-se ponderar
terapêutica cirúrgica, mas a atitude deve ser
individualizada. Existem 3 opções possíveis:
esofagectomia (ainda o gold standard), técnicas
endoscópicas de ressecção/ ablacção da mucosa ou vigilância intensiva.
A ressecção cirúrgica é um tratamento
definitivo mas associa-se a considerável mortalidade e morbilidade (precoce de 50% e tardia de 26%),68 e deve ser considerada em
indivíduos sem outras doenças graves, com
esperança de vida superior a 10 anos e em
centros de referência.73
Displasia de Baixo Grau
Tem evolução variável e o seu risco de cancro está mal definido. A incidência de cancro
foi calculada em 0,6% ao ano, pouco acima da
incidência no EB sem displasia. Num follow up
longo (média de 5 anos) de uma grande série
de doentes com DBG, a maioria regrediu ou
estabilizou; apenas 10,3% progrediu para DAG
e 3,2% para ADC.75 Em consequência, os
intervalos de vigilância não estão bem definidos. Recomenda-se um 2.° exame ao fim de 6
meses, sob tratamento com IBP; se confirmar
DBG, deve repetir ao fim de 1 ano e, depois,
anualmente, enquanto a mesma persistir.
Em alternativa utilizam-se técnicas endoscópicas – como a mucosectomia, a terapêutica fotodinâmica (TFD) e métodos térmicos
como o Argon plasma – menos invasivas, com
menor morbilidade/ mortalidade e que parecem competir com a cirurgia em termos de
eficácia, podendo ser consideradas de 1.ª
linha em doentes com risco cirúrgico. A
mucosectomia tem a vantagem de poder recuperar o tecido ressecado e reestratificar o
doente de acordo com o exame histológico; é
particularmente indicada para lesões visíveis
ou segmentos curtos de EB.68 A TFD foi
recentemente aprovada pela FDA para o EB e
DAG com base num grande ensaio multicêntrico randomizado.74 Uma das preocupações a
ter com a terapêutica endoscópica é a alta
incidência de lesões metácronas, obrigando a
vigilância apertada. A ecoendoscopia é útil
em doentes seleccionados quando se considera o tratamento endoscópico.
A necessidade de tratamento da DBG não
é consensual; os métodos endoscópicos são
eficazes mas o impacto na evolução para cancro é desconhecido. Num estudo randomizado, a TFD com 5-ALA como fotossensibilizador, associada a omeprazol, erradicou DBG
em 100% dos doentes ao fim de 1 ano (versus
33% no grupo de controlo, apenas com ome27
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
usados para identificar doentes em risco de
evolução para ADC e estratificar a vigilância.
prazol), com baixa taxa de complicações; ao
fim de 53 meses todos mantiveram completa
regressão da displasia, menos um, que desenvolveu tumor em mucosa de Barrett não tratada.76 Esta técnica poderá ser aplicada nos
doentes que mantêm DBG após terapêutica
adequada com IBP. A mucosectomia nos segmentos curtos de EB com DBG deve também
continuar a ser avaliada.68
Estão em estudo várias alterações fenotípicas, associadas a determinados marcadores:
proliferação aumentada (marcador: Ki-67),
expressão aumentada de factores de crescimento (EGF, c-erbB2, TGF-alfa) e de factores
inflamatórios (COX-2, TNF-alfa), adesão celular deficiente (expressão reduzida de E-caderina); também foram descritas alterações genéticas: anomalias cromossómicas, mutações
específicas nos genes de supressão tumoral p53
e p16 e alterações no ciclo celular do epitélio (
aumento do n.° de células em fase S e fase G2).
Apenas 2 marcadores foram avaliados prospectivamente no EB: a aneupleudia (alteração do
conteúdo de DNA diferente da diploidia normal ou 2N) e o aumento da fracção 4N superior a 6%; ambos indicam instabilidade genómica e maior risco de progressão neoplásica e
ambos são detectados por citometria de fluxo.
Os doentes com estes marcadores têm incidência cumulativa de ADC de 28% aos 5 anos,
versus 0% nos doentes que as não possuem69; a
perda de heterozigotia 17p (locus do gene p53)
também é um forte predictivo de progressão
para ADC.79
Esta estratégia parece prometedora, mas
carece ainda de estudos multicêntricos prospectivos que validem o seu papel na vigilância
do EB. Nenhum marcador está ainda disponível para intervir na decisão clínica.
• Perspectivas futuras
Técnicas de diagnóstico menos invasivas, mais toleráveis e de baixo custo
A esofagoscopia por cápsula está disponível como alternativa à endoscopia convencional, com menos riscos e desconforto, sem
necessidade de sedação e com S=97%,
E=99% e VPN=99% para o diagnóstico de
EB,77 aguardando-se a determinação do seu
custo-benefício.
Outra alternativa com custo mais reduzido é a endoscopia com aparelhos ultrafinos e
sem sedação.
Estão também em desenvolvimento escovas transnasais e transorais que poderão
melhorar o custo-eficácia e a tolerabilidade
da vigilância do EB.
A citologia esfoliativa permite colher
amostras de toda a superfície da mucosa de
Barrett e detectar alterações relevantes, já
que as células displásicas se soltam mais facilmente, reduzindo o erro de amostragem e a
morosidade do protocolo de Seattle. Contudo, ainda não foi avaliada a sua utilidade no
rastreio e trabalhos de vigilância sugerem que
a análise das amostras de citologia é mais difícil e menos fiável.78
Melhoria da detecção endoscópica
Novas modalidades de imagem endoscópica têm surgido com a promessa de melhorar a
detecção de lesões precursoras e do cancro
precoce no EB, permitindo biopsias dirigidas
e, eventualmente, vir a substituir a biopsia,
com detecção de displasia em tempo real. As
mais significativas são a endoscopia de alta
resolução e magnificação; a cromoendoscopia; a narrow band Imaging (NBI);a videoautofluorescência, a tomografia de coerência
optica e a endomicroscopia confocal.
Estratificação do risco - Biomarcadores
No processo de degeneração maligna do
EB ocorrem alterações moleculares, genotípicas e fenotípicas, que antecedem as mudanças
da morfologia arquitectural e celular necessárias para o diagnóstico histológico de displasia. Os marcadores moleculares podem ser
28
Lurdes Gonçalves
Os endoscópios de alta resolução têm
600.000 a 1 milhão de pixeis, bem acima dos
100000 a 300000 pixeis dos endoscópios video
standard, mas ambos podem estar limitados na
observação do detalhe da mucosa por uma distância de focagem fixa; recentemente, alguns
endoscópios foram equipados com um sistema
mecânico de focagem, manipulado pelo
endoscopista, que permite aproveitar todos os
pixeis disponíveis sem perder na resolução da
imagem. São os chamados endoscópios de
magnificação ou de Zoom. 80
O NBI - narrow band imaging permite a
observação ainda mais detalhada da mucosa e
também da rede vascular superficial; usa filtros ópticos em vez de corantes; é um sistema
controlado manualmente pelo endoscopista
através de um botão no comando do aparelho; parece obter imagens comparáveis à cromoendoscopia de magnificação mas é mais
rápido e fácil de utilizar.
Num estudo recente cego e prospectivo
do potencial do NBI na vigilância do EB,
Sharma graduou as imagens de acordo com os
padrões da mucosa e da vascularização (normal/anormal) e correlacionou-as com a histologia. O padrão irregular/ distorcido mostrou
S, E e VPP de 100%, 98,7% e 95,3% respectivamente, para o diagnóstico de DAG. O
padrão vascular anormal mostrou forte associação a DAG.84
A cromoendoscopia envolve a aplicação
tópica de corantes para aumentar a detecção de
lesões ou padrões anormais da mucosa. O azul
de metileno (corante vital ) e o indigo carmim
(corante de contraste) são os mais usados na
cromoendoscopia do EB. O azul de metileno
tem acuidade de 95% para detectar MI, mas
não parece vantajoso na vigilância de displasia.
Além disso surgiram suspeitas de indução de
lesões genéticas no epitélio.81 O indigo carmim
tem sido preferido por ser mais prático (pode
ser directamente aplicado e a mucosa pode ser
avaliada imediatamente após a aplicação).
A endoscopia com autofluorescência
permite identificar lesões que ficam ocultas na
endoscopia de luz branca. Tem por base a estimulação por luz azul ou ultravioleta de certas
moléculas dos tecidos (colagénio, aminoácidos
aromáticos…) – os fluoróforos – que depois
emitem luz fluorescente em diferentes comprimentos de onda. Devido à diferente composição de fluóforos e morfologia, os tecidos metaplásicos e displásicos têm diferentes espectros
de autofluorescência. A sua vantagem é que
pode usar-se como técnica “red flag” durante a
visão geral da mucosa, chamando a atenção
para áreas potencialmente neoplásicas; contudo, tem elevada taxa de falsos positivos.80
Sharma utilizou endoscopia de magnificação (x115) associada a cromoendoscopia
com indigo carmin em 80 doentes com mucosa cilíndrica no esófago distal. Identificou 3
padrões de mucosa: circular, sulcado/viloso e
irregular/ distorcido. O padrão sulcado/viloso
teve uma sensibilidade (S) de 97%, especificidade (E) de 76% e valor preditivo positivo
(VPP) de 92% para detecção de metaplasia
intestinal, que só existia em 17% dos casos de
padrão circular (este pode ser específico para a
mucosa cárdica); e dos 6 doentes com padrão
irregular/ distorcido, todos tinham DAG na
histologia.82 Noutro estudo prospectivo multicêntrico com 56 doentes, o mesmo autor mostrou que o padrão irregular/ distorcido tinha
uma S de 83%, E de 88% e VP Negativo de
98% para DAG, concluindo que este padrão é
especifico para DAG e que, na sua ausência,
as biopsias poderão ser desnecessárias.83
A tomografia de coerência óptica usa
raios infravermelhos para excitação; a luz
reflectida é analisada quanto ao atraso e
intensidade da reflexão, com obtenção de
imagens em tempo real por uma miniprobe no
canal de trabalho do endoscópio. Outras técnicas espectroscópicas estão a emergir e em
fase de investigação.73
Algumas destas novas modalidades são
praticadas em centros de referência com
29
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
O futuro das estratégias de prevenção
passa pelo melhor conhecimento dos factores
envolvidos na oncogénese e na melhor definição dos grupos ou dos indivíduos em risco
(por exemplo, com marcadores moleculares)
para estratificação do risco e melhor gestão
dos recursos; melhor conhecimento da história natural do CPC e do ADC para definir
intervalos de vigilância seguros; testes mais
económicos, menos invasivos e de eficácia
sobreponível; aperfeiçoamento das técnicas
de detecção e tratamento de lesões precoces,
passando pela validação das técnicas recentemente desenvolvidas.
doentes de risco elevado mas a maioria está
ainda em investigação (nomeadamente protótipos que combinam endoscopia de alta resolução, NBI e video-autofluorescência). Todas
precisam de ser validadas e comparadas com
os métodos convencionais em termos de
custo-benefício.
CONCLUSÃO
Actualmente, a prevenção do cancro do
esófago – quer do ADC, de incidência crescente, quer do CPC, ainda o mais prevalente
– passa fundamentalmente pela vigilância
endoscópica de indivíduos com factor de risco
elevado ou condições pré-malignas. O objectivo é detectar e tratar lesões em fase precoce
e evitar a evolução para um cancro que tem
péssimo prognóstico, quando diagnosticado
em fase clínica.
A quimioprevenção nomeadamente com
AINE´s pode ter potencial mas continua em
estudo.
A prevenção primária, com educação para
a saúde e eliminação de factores de risco ( por
exemplo a suspensão do consumo de álcool e
tabaco em relação ao CPC, a prevenção da
obesidade em relação ao ADC ), não deve ser
desvalorizada.
A endoscopia de rastreio e vigilância é
praticada pelos clínicos e sujeita a recomendações por sociedades internacionais, mas
não existem provas consistentes nem consensos quanto ao seu custo-benefício e à influência na sobrevida, nem estão bem definidos os
grupos alvo ou o timing endoscópico.
30
Lurdes Gonçalves
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Blot WJ & McLaughlin JK. The changing epidemiology of esophageal cancer. Seminars in
Oncology 1999;26:2-8.
Holmes RS, Vaughan TL. Epidemilogy and pathogenesis of esophageal cancer. Semin Radiat
Oncol 2007;17:2-9.
Devesa SS, Blot WJ, Fraumeni JF Jr. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer 1998; 83:2049-53.
Messman H. Squamous cell cancer of the oesophagus. Best Practice & Research Clinic Gastroenterology 2001; vol 15:2; 249-265.
Wingo PA, Tong T & Bolden S. Cancer statistics 1995. Cancer J Clin 1995. 45:8-30.
Ribeiro U Jr, Posner MC, Safatale-Ribeiro AV et al. Risk factors for squamous cell carcinoma of
the oesophagus. British Journal of Surgery 1996;83:1174-1185.
Launoy G, Milan C, Faivre J, et al. Tobacco type and risk of squamous cell cancer of the oesophagus in males: a French multicentre case-control study. International Journal of Epidemiology
2000;29:36-422.
Bosetti C, Franceshi S, Levi F, et al. Smoking and drinking cessation and the risk of oesophageal
cancer. Br J Cancer 2000;83: 689-91.
Bossetti C, Gallus S, Garavello W et al. Smoking cessation and the risk of esophageal cancer: an
overview of published studies. Oral Oncol.2006;42(10):957-64.
Cummings JH & Bingham SA. Diet and the prevention of cancer. British Medical Journal
1998;317:1636-1640.
Yang CS. Research on esophageal cancer in China: a review. Cancer research 1980;40:2633-44.
Syrjanen KJ. HPV infections and esophageal cancer. J Clin Pathol 2002;55:721-8
Fidalgo P, Cravo M, Chaves P. High prevalence of human papilloma virus in squamous cell carcinoma and matched normal esophageal mucosa. Cancer 1995;76:1522-8.
Chang F. Syrjanen S, Wang L et al. Infectious agents in the etiology of esophageal cancer. Gastroenterology 1992;103:136-148
Ye W, Held M, Lagergren J, et al. Helicobacter pylori and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma of the esophagus and gastric cardia adenocarcinoma. J Natl
cancer Inst 2004;96:388-96.
Vanagunas A, Jacob P & Oliver E. Radiation-induced esophageal injury: a spectrum from esophagitis to cancer. Am J Gastroenterology 1990;85:808-812.
Appelqvist P & Salmo M. Lye corrosion carcinoma of the esophagus: a review of 63 cases. Cancer 1980;45:2655-58.
Isolaury J & Markulla H. Lye ingestion and carcinoma of the esophagus. Acta Chirurgica Scandinavica.1989;155:269-271.
ASGE guideline: the role of endoscopy in the surveillance of premalignant conditions of the
upper GI tract. Gastrointestinal Endoscopy 2006; vol 63:570-580.
Sandler RS, Nyren O, Ekborn A, et al. The risk of esophageal cancer in patients with achalasia.
A population-based study. JAMA 1995;274:1359-62.
Streitz JM jr, Ellis FH Jr, Gibb Sp et al. Achalasia and squamous cell carcinoma of the esophagus: analysis of 241 patients. Ann Thorac Surg 1995; 59:1604-9.
Brucher BLDM, Stein HJ, Bartels H, et al. Achalasia and esophageal cancer: incidence, prevalence, and prognosis. World J Surg 2001;25:745-9.
Marger RS & Marger D. Carcinoma of the esophagus and tylosis. A lethal genetic combination.
Cancer 1993;72:17-19.
31
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
Risk JM, Whitaker J, Fryer A et al. Tylosis oesophageal cancer mapped. Nature genetics
1994;8:319-321.
Erkal HS, Mendenhall WM, Amdur RJ, et al. Synchronous and metachronous squamous cell
carcinoma of the head and neck mucosal sites. J Clin Oncol 2001;19:1358-62.
Muto M, Hironaka S, Nakane M, et al. Association of multiple Lugol-voiding lesions with
synchronous and metachronous squamous cell carcinoma in patients with head and neck cancer. Gastrointest Endoscopy 2002;56:517-21.
Scherubl H, von Lampe B, Faiss S, et al. Screening for oesophageal neoplasia in patients with
head and neck cancer. Br J Cancer 2002;86:239-43.
Moore C.. Cigarette smoking and cancer of the mouth, pharynx, and larynx. A continuing
study. Jounal of the American Medical Association1971;218:553-558.
Lin DX, Tang YM, peng Q. Et al. Susceptibility to esophageal cancer ang genetis polymorphisms
in glutathione S-transferases TI,PI, and MI and cytochrome P450 P2EI. Cancer Epidemiology,
Biomarkers and Prevention 1998;7: 1013-1018.
Yokoyama A, Watamabe H, Fukuda H et al. Multiple cancers associated with esophageal and
oropharyngeal squamous cell carcinoma and the aldehyde dehydrogenase-2 genotype in male
japanese drinkers. Cancer Epidem Bio Prev 2002;11:895-900.
Roth Mj, Liu SF, Dawsey SM et al. Cytology detection of esophageal squamous cell carcinoma
and precursors lesions using ballon and sponge samplers in asymptomatic adults in Linxian,
China. Cancer 1997;80:2047-59.
Leoni-Parvex S, Mihaescu A, Pellanda A, et al. Esophageal cytology in the follow up of patients
with treated upper aerodigestive tract malignancies. Cancer 2000;90:10-16.
Sautereau D. Screening for early esophageal cancer: whom and how? Endoscopy 1999; 31:479486.
Corley Da, Kerlikowske K, Verna R, et al. Protective association of aspirin/NSAIDs and esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2003;124:47-66
Liu JF, Jamieson GG , Drew PA, et al. Aspirin induces apoptosis in oesophageal cancer cells by
inibiting the pathway of NF-kappaB downstream regulation of cyclooxigenase-2. ANZ J Surg
2005;75(11):1011-6.
Langergren J, Bergstrom R, Lindgren A, et al. Symptomatic gastro-esophageal relflux as a risk
factor for esophageal adenocarcinoma. N eng J Med 1999;340:825-31.
Brown LM, Devesa SS. Epidemiologic trends in esophageal and gastric cancers in the United
States. Surg Oncol Clin North Am 2002;11:235-56.
Bollschweillwer E, Wolfgarten E, Gutshow et al. Demographic variations in th rising incidence
of esophageal adenocarcinoma in white males. Cancer 2001; 92:549-55.
Chow WH,Finkle WD, McLaughlin JK, et al. The relation of gastroesophageal reflux disease and
its treatment to adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAMA 195;274:474-7.
Ye W, Chow WH, Lagergren J, et al. Risk of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia in patients with gastroesophageal reflux diseases and after antireflux surgery. Gastroenterology 2001;121:1286-93.
Sharma P, McQuaid K, Dent J et al. A critical review of the diagnosis and management of Barrett´s esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology 2004;127:310-3390.
Conio M, Blanchi S., Lapertosa G, et al. Long-term endoscopio surveillance of patients with
Barrett´s esophagus. Incidence of dysplasia and adenocarinoma: a prospective study. Am J Gastroenterol 2003;98:1931-9.
Rudolph RE, Vaughan TL, Storer BE, et al. Effect of segment length on risk for neoplastic progression in patients with Barrett´s esophagus. Ann Intern Med 2000;132:612-20
32
Lurdes Gonçalves
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
Weston AP, Sharma P, Arthur S, et al. Risk stratification of Barrett´s esophagus: update prospective multivariate analysis. Am J Gastrenterol 2004;99:1657-66.
Weston AP, Badr AS & Hassanein RS. Prospective multivariate analysis of clinical, endoscopic
and histological factors predictive of the development of Barrett´s multifocal high-grade dysplasia or adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 1999;94:3413-3419.
Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T et al. Prevalence of Barrett´s esophagus in the general population: an endoscopic study. Gastroenterology 2005; 129:1825-1831.
Rex DK, Cummings OM; Shaw M et al. Screening for Barret´s esophagus in colonoscopy
patients with and without heartburn. Gastroenterology 2003;125:1670-1677.
Lieberman DA, Oehlke M & helfand M. Risk factors for Barrett´s esophagus in communitybased practice. GORGE consortium. Gastroenterology outcomes research group in endoscopy.
Am J gastroenterol 1997;92:1293-7.
Lagergren J, Bergstrom R, adami HO et al. Association between medications that the lower
esophageal sphincter qand risk for adenocarcinoma. Ann Intern Med 2000;133:165-175.
Vaughan TL, Farrow DC, Hansten Pd et al. Risk of esophageal and gastric adenocarcinoma in
relation to use of channel blockers , asthma drugs and other medications that promote gastroesophageal reflux. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7:749-56.
Lagergren J, Berstrom R, Nyren O. Association between body mass and adenocarcinoma of the
esophagus and gastric cardia. Ann Intern Med 1999;130:883-90.
Wu HA, Wan P, Bernstein L. A multiethnic population-based study of smoking, alcohol and
body size and risk of adenocarcinoma of the stomach and esophagus (United states). Cancer
Causes Control 2001; 12:721-32.
53.Freedman J, Ye W, Naslund E et al. Association between Cholecystectomy and adenocarinoma of the esophagus. Gastroenterology 2001;121: 548-553.
Wu AH, Crabtree JE, Bernstein L, et al. Role of helicobater pylori CagA+ strains and risk of
adenocarcinoma of the stomach and esophagus. Int J Cancer 2003;103:815-21.
Spechler SJ, Lee E, AhnenD, et al. Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow up of a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2231-8..
Corey KE, Schmitz SA, Shaheen NJ. Does a surgical antireflux procedure decrease the incidence of adenocarcinoma in Barrett´s esophagus? A meta-analysis. Am J Gastroenterol
2003;98:2390-4.
El-Serag HB, Aguirre TV, Davis S, et al. Proton pump inhibitors are associated with reduced
incidence of dysplasia in Barrett´s esophagus. Am J Gastroenterol 2004;99:1884-6.
Souza RF, Shewmake K, beer DG,et al. Selective inhibition of cyclooxigenase-e supresses
growth and induces apoptosis in human esophageal adenocarcinomas cells. Cancer Res
2000;60:5767-72.
Inadomi JM, Sampliner R, Langergren J, et al. Screening and surveillance for Barret´s esophagus in high-risk patients: a cost-utility analysis. Ann Intern Med 2003;138:176-86.
Gerson LB, Groeneveld PW, triadafilopoulos G. Cost-effectiveness model of endoscopic screening and surveillance in patients with gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:868-79.
Cooper GS, Yuan Z, Chak a, et al. Association of prediagnosis endoscopy with stage and survival in adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Cancer 2002;95:32-8.
Corley DA, Levin TR, Habel LA, et al. Surveillance and survival in Barrett’s adenocarcinomas:
a population-based study. Gastroenterology 2002; 122:633-40.
Bani-Hani K, Sue-Ling H, Johnston D, et al. Barrett´s oesophagus: results from a 13-year surveillance programme. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:649-54.
33
PREVENÇÃO DO CANCRO DO ESÓFAGO
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
Provenzale D, Schmitt C & Wang JB. Barrett´s esophagus: a new look at surveillance based on
emerging estimates of cancer risk. Am J Gastroenterol 1999;94:2043-2053.
Sampliner RE. Practice parameters committee of the AGA. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance and therapy of barrett´s esophagus. Am J Gastroenterol 2002;97:1888-95.
Levine DS, Haggitt RC, Blount PL et al. An endoscopic biopsy protocol can differenciate highgrade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett´s esophagus. Gastroenterology1993;105:40-50.
Wang KK, Wongkeesong M, Buttar NS. American Gastroenterological Association medical
position statement: role of the gastroenterologist in the management of esophageal carcinoma.
Gastroenterology 2005;128:1468-70.
Deviere J. Barrett´s oesophagus: the new endoscopic modalities have a future. Gut 2005; 54
(Suppl I): i33-i37.
Reid BJ, Levine DS, Longton G et al. Predictors of progression of cancer in Barrett´s esophagus
: baseline histology and flow cytometry identify low and high-risk patients subsets . Am J Gastroenterol 2000; 95:1669-1676.
Schnell TG, Sontag SJ, Chejfec G et al. Long-term nonsurgical management of Barrett´s esophagus with high-grade dysplasia. Gastroenterology 2001;120:1607-1619.
71.Buttar NS, Wang KK, Sebo TJ, et al. Extent of high-grade dysplasia in Barrett´s esophaguscorrelateswith risk of adenocarcinoma. Gastroenterology 2001;120:1630-1639.
72.Dar MS, Goldblum JR, Rice TW, et al. Can extent of high grade dysplasia in Barrett´s oesophagus predict the presence of adenocarcinoma at oesophagectomy? Gut 2003,52:486-9.
Sharma P. The rationale for screening an surveillance of Barrett´s metaplasia. Best Practice &
Research Clinic Gastroenterology 2006; vol 20; 829-842.
Overholt B, Lightdale C, Wang K et al. International, multicenter, partially blinded, randomized
study of the efficacy of PDT using POR for the ablation of HGD in Barrett´s esophagus: results
of 24-months follow up. Gastroenterology 2003;124:A20.
Sharma P. Low-grade dysplasia in Barrett´s esophagus. Gastroenterology 2004;127:1233-1238.
Ackroyd R, Kelty CJ, Brown NJ, et al. Eradication of dysplastic Barrett´s oesophagus using photodynamic therapy: long-term follow up. Endoscopy 2003;35:496-501.
Eliakim R, Sharma VK, Yassin K, et al. A prospective study of the diagnostic accuracy of PillCam esophageal capsule endoscopy versus conventional upper endoscopy in patients with chronic gastroesophageal reflux diseases. J Clin Gastroenterol 2005;39:572-8.
Falk GW, Chittajallu R, Goldblum JR, et al. Surveillance of patients with Barrett´s esophagus
for dysplasia and cancer with ballon cytology. Gastroenterology 1997;112:1787-97.
Reid BJ, Prevo LJ, Galipeau PC, et al. Predictors of progression in Barrett´s esophagus II: baseline 17p (p53) loss of heterozigoty identifies a patients subset at increase risk for neoplastic progression. Am J Gastroenterology 2001;96:2839-2848.
Bergman JJ. The endoscopic diagnosis and staging of esophageal adenocarcinoma. Best Practice
& Research Clinic Gastroenterology 2006; vol 20; 843-866.
Olliver JR, Wild CP, Sahay P et al. Chromoendoscopy with methilene blue and associated DNA
damage in Barrett´s esophagus. Lancet 2003;32(9381):373-374.
Sharma P, Weston AP, Topalovski M et al. Magnification chromoendoscopy for the detection of
intestinal metaplasia and dysplasia in Barrett´s esophagus. Gut 2003; 52:24-27.
Sharma P, Marcon M, Wani S et al. Non-biopsy detection of intestinal metaplasia and dysplasia
in Barrett´s esophagus: a prospective multicenter sudy. Endoscopy 2006; 38 (12)1206-1212.
Sharma P, Bansal A, Mathur S et al. The utility of narrow banding imaging endoscopy system in
patients with Barret´s esophagus. Gastrointestinal Endoscopy 2006;64:167-175
34
PREVENÇÃO DO CANCRO
GÁSTRICO
ARMANDA CRUZ, JOSÉ COTTER
INTRODUÇÃO
com 31,9 no sexo masculino e 14,6 no sexo
feminino e 26,2 por 100000 no sexo masculino e 12,2 no sexo feminino (7), verificando-se
nos Registos Oncológicos do Norte, Centro e
Sul do país que, no início da presente década,
os valores da incidência se mantinham acima
das taxas padronizadas das populações europeia e mundial.
Apesar do declínio verificado nas últimas
décadas, o número absoluto de novos casos por
ano está a aumentar, sobretudo devido ao envelhecimento da população mundial, pelo que o
cancro gástrico continuará a representar uma
importante causa de neoplasia e de mortalidade.
Na sua complexa etiologia incluem-se factores ambientais, factores relacionados com o
hospedeiro e factores pré-neoplásicos (Quadro 1). Assim, será imperioso adoptar medidas
Cancro gástrico, carcinoma gástrico e adenocarcinoma gástrico, são utilizados na prática como sinónimos, uma vez que a maioria
das neoplasias gástricas, mais de 90%, são
adenocarcinomas (1).
Inclui duas entidades histológicas, os tipos
intestinal e difuso, tal como classificado por
Lauren, distintos no que diz respeito à epidemiologia, etiologia, patogénese e comportamento (2). O tipo intestinal é mais comum no
sexo masculino e na faixa etária mais avançada, sendo mais prevalente em áreas de alto
risco e estando mais provavelmente associado
a factores ambientais. Pelo contrário, o tipo
difuso, apresenta frequência semelhante em
ambos os sexos, é mais frequente em idades
mais jovens, geralmente abaixo dos 50 anos, e
apresenta pior prognóstico (3).
O cancro gástrico é um problema de saúde
mundial major (4). Não apresenta uniformidade na distribuição, verificando-se marcada
variação na sua incidência e mortalidade.
As taxas de incidência mais elevadas
encontram-se no Japão, China, Europa de
Leste e região andina da América do Sul,
enquanto taxas mais baixas se verificam na
América do Norte, Europa do Norte, África e
Austrália (5). No universo da Comunidade
Europeia, o cancro gástrico é a 4ª causa de
morte por neoplasia, com 870000 novos casos
e 650000 mortes por ano (6).
Portugal tem descritas elevadas taxas de
incidência e mortalidade, respectivamente
QUADRO 1 – CANCRO GÁSTRICO
1- Factores Ambientais
a) Refrigeração
b) Dieta: – compostos nitrosados
– sal
– frutas, vegetais, antioxidantes
c) Tabaco
d) Anti-inflamatórios não esteróides
e) Vírus Epstein-Barr
f) Helicobacter pylori
2- Factores Relacionados com o Hospedeiro
a) Predisposição familiar
b) Polimorfismos genéticos
c) Gastrectomia parcial por doença ulcerosa péptica
3- Lesões Precursoras
a) Gastrite atrófica
b) Metaplasia Intestinal
c) Displasia
35
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
Dieta
preventivas, de forma a objectivamente se
reduzir a morbilidade e mortalidade que lhe
estão associadas. Essas medidas preventivas
deverão incluir intervenções ao nível dos três
factores citados (4).
Numerosos factores dietéticos têm sido
implicados como factores de risco para cancro
gástrico.
a) Compostos nitrosados
FACTORES DE RISCO AMBIENTAIS
Uma das associações dietéticas mais consistentes tem sido a exposição a compostos
nitrosados (12-14), que são conhecidos mitogénios e carcinogénios (15, 16).
Os componentes N-nitrosos, geram-se após
consumo de nitratos, os quais são compostos
naturais de alimentos como vegetais e batatas
e são usados como aditivos em alguns queijos e
carnes curadas. São absorvidos no estômago e
segregados na saliva numa forma concentrada,
sendo reduzidos a nitritos pelas bactérias orais.
Os nitritos podem reagir com compostos nitrosáveis como aminas, amidas e aminoácidos
para formar os compostos N- nitroso.
Alguns estudos demonstraram que existe
um aumento do nitrito gástrico em doentes
com metaplasia intestinal, displasia e cancro
gástrico (17-19).
Foi também verificado que os fertilizantes
baseados em nitratos (18,20,21) e os alimentos
picantes e pickles, que contêm produtos
nitrosados, se correlacionam com cancro gástrico (9, 22).
Pelo contrário, num estudo cohort prospectivo envolvendo 120852 indivíduos do
sexo masculino, que foram seguidos por um
período de 6,3 anos, não foi possível demonstrar risco aumentado de cancro gástrico com
a ingestão dietética de nitratos (23).
Podemos pois concluir que, apesar de teoricamente poderem ser carcinogéneos gástricos, a importância dos nitratos dietéticos na
patogénese do cancro gástrico permanece não
totalmente clarificada.
Os factores de risco ambientais desempenham um papel etiológico importante ou
mesmo crucial no desenvolvimento do cancro
gástrico.
O fenómeno migratório pode conduzir a
uma modificação do risco de cancro gástrico
devido à adopção pelas populações imigrantes, sobretudo da segunda e terceira gerações,
do estilo de vida e, consequentemente, do
padrão de doença.
Num estudo realizado em Japoneses residentes no Hawai constataram-se taxas de
incidência de cancro gástrico de 24,3% no
sexo masculino e 11,1% no sexo feminino,
correspondendo estas a 1/3 e 3 vezes as verificadas no Japão e nos Estados Unidos respectivamente (8).
Em outro estudo realizado em imigrantes
Japoneses nos Estados Unidos, as taxas de
incidência e mortalidade de cancro gástrico,
sobretudo nas gerações subsequentes (2.ª e 3.ª
gerações), diminuíram até taxas sobreponíveis
às da população branca dos Estados Unidos, o
que corrobora que a exposição precoce a factores ambientais, mais do que os factores
genéticos, parece influenciar as taxas de incidência e mortalidade (8,9).
Refrigeração
A utilização da refrigeração tem sido associada à diminuição do risco de cancro gástrico
(10, 11)
.
As baixas temperaturas reduzirão a taxa
de contaminação bacteriana e fúngica dos alimentos frescos e a formação bacteriana de
nitritos, com consequente redução do potencial oncogénico.
b) Sal
O sal é outro factor dietético implicado no
desenvolvimento de cancro gástrico.
36
Armanda Cruz, José Cotter
o β caroteno e o selénio, diminuirá o risco de
cancro gástrico apenas cerca de 2 anos após o
início da suplementação (38).
Pelo contrário, existem estudos em que
não se verificou diminuição do risco de cancro
gástrico com a ingestão de fruta e vegetais.
Recentemente foram publicadas duas metaanálises, envolvendo 521457 doentes pertencentes a 10 países da Europa, seguidos por um
período médio de 6 anos e meio, nas quais não
foi observada associação entre consumo de
vegetais e redução de risco de cancro gástrico,
com a possível associação negativa ao tipo
intestinal. Igualmente não se observou associação com o consumo de fruta, excepto talvez
no caso dos citrinos e o cancro do cárdia (39).
Em síntese, pode concluir-se que o efeito
do consumo de frutas, vegetais e antioxidantes na incidência do cancro gástrico é inconclusivo, sendo necessários mais estudos para
definitivamente demonstrar essa associação.
A carne e o peixe curados ou fumados, os
pickles e os picantes, são alguns dos alimentos
associados a risco aumentado de cancro gástrico em algumas populações.
A elevada ingestão salina lesa a mucosa
gástrica e aumenta a susceptibilidade à carcinogénese em roedores (24-26).
Num estudo envolvendo 24 países, foi
demonstrada uma correlação positiva entre a
ingestão de nitratos, excreção de sal e cancro
gástrico (27).
Em outro estudo, o risco da elevada ingestão de sal foi maior em doentes com infecção
pelo Helicobacter pylori e gastrite atrófica (28).
Populações com elevada ingestão de sal na
dieta, apresentam um risco 50 a 80% maior
de cancro gástrico (29,30), sendo o risco relativo
do seu desenvolvimento cerca de duas vezes
superior (31,32).
Verifica-se assim, de uma forma amplamente demonstrada, que a dieta com elevado
teor em sal parece predispor ao cancro gástrico e às suas lesões precursoras.
Tabaco
O tabaco parece aumentar o risco de cancro gástrico.
Esse risco será entre 1,5 a 2 vezes, tal
como o demonstrado em vários estudos sucessivamente publicados (40-44), nomeadamente
numa meta-análise que envolveu 40 trabalhos
(45)
, corroborando a hipótese do tabaco poder
aumentar o risco de cancro gástrico.
c) Frutas, vegetais e antioxidantes
Fruta e vegetais frescos parecem reduzir
em 30 a 50% o risco de cancro gástrico (29, 3135)
, efeito esse dependente de um consumo
aumentado de vitaminas antioxidantes, as
quais, ao sequestrarem os radicais livres de
oxigénio, diminuem a formação de carcinogéneos e mutagéneos no estômago.
São, contudo, vários os estudos publicados
com resultados aparentemente contraditórios.
Num estudo publicado envolvendo 29133
homens, fumadores, seguidos por um período
médio de 12 anos, a ingestão de fruta, vitamina C, vitamina E, α tocoferol e licopeno, foi
protectora contra o cancro gástrico (36).
Em outro estudo com 103 casos de cancro
gástrico e 133 casos controlo, verificou-se que
o consumo de vitamina C, vitamina A e gorduras polinsaturadas poderá ter um efeito protector (37).
Foi ainda demonstrado que a elevada
ingestão de antioxidantes como a vitamina E,
Anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs)
Vários estudos epidemiológicos e experimentais demonstraram o efeito benéfico dos
anti-inflamatórios não esteróides na diminuição do risco de cancro gástrico (46-52).
Esse efeito resulta da inibição da ciclooxigenase, em particular a isoforma cox 2, uma
vez que a expressão da cox 2 parece favorecer
o crescimento tumoral, estando aumentada
em cerca de 70% dos tumores gástricos (1).
Os mecanismos de acção responsáveis
pelo efeito supressor dos AINEs na carcinogé37
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
nese são, provavelmente, a indução da apoptose nas células epiteliais e a regulação da
angiogénese (46).
Permanecem, no entanto, muitas questões
por esclarecer tais como a dose óptima e a
duração do tratamento.
Os anti-inflamatórios não esteróides,
incluindo os inibidores selectivos da ciclooxigenase 2 são, pois, potenciais fármacos a utilizar, no futuro, na quimioprevenção do cancro
gástrico.
Helicobacter Pylori
O Helicobacter pylori é uma bactéria gram
negativa, espiralada, conhecida desde 1980
(82)
. Foi inicialmente designada por Campylobacter pyloridis e, só mais tarde, em 1989, passou a designar-se Helicobacter pylori (75-77).
A sua prevalência na população mundial é
de aproximadamente 50%, estando identificadas variações geográficas, com prevalências de
cerca de 80% em países em desenvolvimento e
de 20 a 50% em países desenvolvidos (78).
Estima-se que 6 a 20% das infecções pelo
Helicobacter pylori resultem em úlcera péptica,
mas menos de 1% em cancro gástrico (79).
A evidência epidemiológica da associação
entre o Helicobacter pylori e cancro gástrico foi
inicialmente sustentada por três estudos
cohort, prospectivos, que mostraram um
aumento significativo do risco em indivíduos
que apresentaram durante dez ou mais anos
anticorpos anti-Helicobacter pylori (80,81). A
estes estudos iniciais, vários outros se seguiram
e, desde 1994, o Helicobacter pylori é reconhecido pela Organização Mundial de Saúde
(WHO) e pela International Agency on Cancer Research (IARC) como um carcinogéneo
tipo I ou definitivo, sugerindo que existe no
homem evidência suficiente da carcinogenicidade da infecção pelo Helicobacter pylori (82).
O Helicobacter pylori é a principal causa de
gastrite e duodenite, favorecendo o aparecimento de úlcera gástrica e duodenal. Está
implicado em 53% dos cancros gástricos em
países em desenvolvimento e 60% em países
desenvolvidos (83).
No homem, a infecção é adquirida precocemente na infância, através de transmissão
oral fecal, verificando-se aumento da seropositividade com a idade; a infecção persiste na
ausência de terapêutica, podendo ocorrer
seroconversão após erradicação (78).
O Helicobacter pylori produz inflamação
gástrica e induz alterações fenotípicas que
condicionam o desenvolvimento de cancro
gástrico (84-86). Trata-se de um processo neoplásico prolongado, que dura décadas e prece-
Vírus Epstein Barr
Apesar de ter sido descoberto em 1964 (53),
o vírus Epstein Barr só foi pela primeira vez
associado ao cancro gástrico em 1990, sendo
os relatos desta associação progressivamente
mais focados ao longo dos últimos anos.
Está classificado pela International Agency for Research on Cancer IARC e pela Organização Mundial de Saúde WHO como um
carcinogéneo do grupo 1, indicando a forte
evidência da sua carcinogenicidade na etiologia do linfoma de Burkitt, linfoma de células
T angiocêntrico sinonasal, na doença de
Hodgkin e no carcinoma nasofaríngeo (54).
Estima-se que a prevalência do cancro
gástrico associado ao vírus de Epstein Barr
seja de 5 a 15% (55,56). São várias as localizações geográficas onde esta associação tem sido
observada, nomeadamente no Japão (57-59), na
China (60,61), em Taiwan (62), na Coreia (63), na
Alemanha (64), em França (65), nos Estados
Unidos (66) e na Argentina (67), estando descrita uma prevalência no Japão 3 vezes superior
à verificada nos Estados Unidos (68).
Caracteristicamente é mais prevalente no
sexo masculino, com um ratio sexo masculino/ feminino de 3/1, localiza-se preferencialmente na zona do cárdia e associa-se mais frequentemente ao tipo histológico difuso (69-72).
O mecanismo da carcinogénese gástrica
induzida pelo vírus Epstein Barr não está
completamente esclarecido, pensando-se ser
diferente dos outros cancros gástricos não
associados a esta infecção (73).
38
Armanda Cruz, José Cotter
dantes. Todos estes factores em combinação
com a deplecção de defesas antioxidantes,
podem predispor à carcinogénese ao aumentar a probabilidade de mutações no DNA. A
acumulação dessas mutações pode conduzir a
metaplasia, displasia e cancro gástrico (97-100).
O diagnóstico da infecção pelo Helicobacter
pylori e o tratamento apropriado poderão vir a
ser componentes fundamentais de um programa de prevenção do cancro gástrico.A erradicação do Helicobacter pylori, podendo ser parte
de uma estratégia de prevenção de cancro gástrico poderá incluir medidas como a vacinação
ou a utilização de antibióticos (101-103).
A vacinação torna-se cada vez mais
importante porque, com alguma frequência,
os tratamentos adoptados não erradicam o
Helicobacter pylori. São já várias as vacinas
experimentais testadas, mas ainda não comercialmente disponíveis (104,105).
Mesmo assim, o efeito da erradicação do
Helicobacter pylori no risco subsequente de
cancro gástrico, permanece ainda não totalmente esclarecido.
Vários estudos têm demonstrado que a
erradicação do Helicobacter pylori diminui o
stress oxidativo e a proliferação celular (106) e
pode diminuir a progressão da atrofia e, talvez, promover a regressão parcial da metaplasia, inibindo desta forma a progressão para
cancro gástrico (107-111).
Um estudo de Uemura et al, que incluiu
1562 doentes dispépticos, infectados e não
infectados, submetidos a endoscopia alta,
após a qual alguns fizeram terapêutica de
erradicação, verificou o desenvolvimento de
cancro gástrico em 3% dos doentes infectados
que não receberam terapêutica de erradicação
e em nenhum dos que receberam terapêutica
de erradicação adequada (112).
Num outro estudo prospectivo, randomizado, de base populacional, publicado em 2003,
foi avaliado, numa população de alto risco da
China, o efeito da erradicação do Helicobacter
pylori, na redução da incidência de cancro gástrico, constatando-se uma diminuição da incidência no subgrupo de doentes sem lesões pré-
de a maioria dos cancros gástricos. Inclui as
etapas gastrite crónica, atrofia multifocal,
metaplasia intestinal e neoplasia intraepitelial
(87)
. Os potenciais mecanismos da carcinogénese gástrica induzida pelo Helicobacter pylori
incluem factores dependentes da bactéria,
factores dependentes do hospedeiro e factores
dietéticos/ ambientais, parecendo ser necessária a combinação entre estirpes bacterianas
virulentas, hospedeiro geneticamente susceptível e ambiente gástrico favorável.
O Helicobacter pylori utiliza uma variedade
de estratégias para sobreviver no ambiente
gástrico ácido. A sua motilidade permite uma
aproximação às células epiteliais gástricas
(88,89)
e, as adesinas, família de proteínas de
membrana, promovem essa ligação. Uma das
adesinas mais conhecidas é a Bab 2, a qual
condiciona uma adesão mais intensa às células epiteliais, conferindo um fenótipo mais
agressivo (90). A superóxido dismutase e a
catalase tornam o Helicobacter pylori resistente
à fagocitose. A citotoxina vacuolizante Vac A
e a proteína associada à citotoxina Cag A
podem promover a lesão epitelial (91,92).
Foi demonstrado, por Blaser et al, que as
estirpes Cag A + têm maior patogenicidade e
aumentam o risco de cancro gástrico de tipo
intestinal (93).
Censini et al demonstraram que o gene
Cag A está localizado num segmento de DNA
que contém cerca de 40 genes e que codifica
factores de virulência bacteriana (94).
De facto, estirpes virulentas como Cag A
+, Vac A e Bab 2 parecem ser indutores mais
potentes de mediadores pró-inflamatórios do
que estirpes não virulentas, o que poderia
explicar a elevada associação entre estirpes
Cag A + e cancro gástrico (95).
A resposta imune do hospedeiro envolve
uma rede complexa de mediadores inflamatórios como a IL1, IL6 e TNFα e de peptídeos
imunossupressores (96).
A infecção crónica pelo Helicobacter pylori
condiciona alterações do ciclo celular tais
como aumento da replicação de células epiteliais, aumento da apoptose e produção de oxi39
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
malignas no início do estudo (111), o que sugere
que alguns destes doentes possam ter acumulado alterações celulares suficientes para promover o cancro gástrico, definindo desta forma
inequívoca um ponto sem retorno (113).
Assim, a evidência actual parece apoiar o
pressuposto de que a erradicação precoce do
Helicobacter pylori possa prevenir a progressão
para o cancro gástrico. Parsonnet et al sugeriram que o rastreio e tratamento do Helicobacter pylori poderia ser benéfico na prevenção do
cancro gástrico em termos de custo eficácia,
partindo do pressuposto de que a terapêutica
de erradicação previne 30% dos cancros do
estômago (114).
O conceito da erradicação do Helicobacter
pylori como forma de prevenção do cancro
gástrico é, portanto, atractiva, embora no presente permaneça por esclarecer se a erradicação global fará, no futuro, parte de um programa de prevenção.
São argumentos contra a generalização da
erradicação, a baixa percentagem de cancro
gástrico em indivíduos infectados pelo Helicobacter pylori (< 1%) (115), ao mesmo tempo
que permanecem dúvidas sobre o potencial
risco de refluxo gastroesofágico, esófago de
Barrett e carcinoma do esófago nos indivíduos
em que o Helicobacter foi erradicado.
Assim, no presente e no contexto do cancro gástrico, será recomendável proceder à
erradicação do Helicobacter pylori em doentes
com gastrite crónica atrófica documentada,
em familiares de 1.° grau de doentes com cancro gástrico e em doentes com gastrectomia
por cancro gástrico (116).
, embora, em alguns casos, a base genética subjacente à predisposição não seja perfeitamente compreendida.
Assim, algum do risco familiar observado
pode resultar da agregação familiar da infecção pelo Helicobacter pylori (121), embora esteja
descrita história familiar de cancro gástrico
independentemente da infecção pelo Helicobacter pylori (122,123).
Está também descrita a associação de cancro gástrico com certos síndromes hereditários como o síndrome de Lynch tipo II, a polipose adenomatosa familiar, a polipose juvenil,
o síndrome de Li–Fraumani e o síndrome de
Peutz – Jeghers.
Nos casos de síndrome de Lynch tipo II, o
cancro gástrico desenvolve-se como parte do
síndrome do cancro do cólon hereditário não
polipóide (124,125). O cancro é do tipo intestinal
de Lauren, não estando associado à infecção
pelo Helicobacter pylori e exibindo, a maioria,
instabilidade de microssatélites (126).
O cancro gástrico também pode ocorrer
no contexto dos síndromes polipóides gastrointestinais como a polipose adenomatosa
familiar e o síndrome de Peutz – Jeghers.
O cancro gástrico é raro nestes síndromes
e permanece por esclarecer o papel das mutações APC e LKB1/ STK11 no desenvolvimento do cancro.
Neste contexto, o benefício da instituição
de programas de vigilância de cancro gástrico
não foi demonstrado, sendo sensata a individualização dos programas de vigilância (127). É
também prudente realizar a pesquisa e a erradicação do Helicobacter pylori.
Cerca de 1 a 3% dos cancros gástricos
resultam de uma predisposição genética hereditária (128).
O cancro gástrico hereditário de tipo difuso foi, pela primeira vez, identificado na Nova
Zelândia numa família Maori em 1964 (129) e
na Europa em 1998 (131). Resulta de uma
mutação germinativa no gene da caderina E
(CDH1), o qual é um importante gene
supressor tumoral envolvido na carcinogénese
gástrica. Cerca de 50% dos cancros gástricos
(118-120)
FACTORES RELACIONADOS COM
O HOSPEDEIRO
Predisposição familiar
A maioria dos cancros gástricos ocorre de
forma esporádica. Apenas 8 a 10% têm um
componente familiar hereditário (117).
São vários os estudos que demonstram
predisposição genética para cancro gástrico
40
Armanda Cruz, José Cotter
hereditários difusos apresentam mutações
truncadas do CDH1 (131).
Hoje, estão registadas pelo menos 45 famílias em todo o Mundo com cancro gástrico
hereditário difuso devido a mutações do
CDH1 da caderina E (132). Este, exibe um
padrão de hereditariedade autossómico dominante com penetrância de 70-80% (133). O risco
cumulativo estimado de cancro gástrico hereditário avançado é, no homem, de cerca de
67% e na mulher, de 73% (133). O “ International Gastric Cancer Linkage Consortium” (IGC
LC) propôs como critérios de consenso para o
diagnóstico os seguintes: dois ou mais casos de
cancro gástrico de tipo difuso em familiares de
1.° ou 2.° grau com, pelo menos, um diagnosticado em idade inferior a 50 anos ou três ou
mais casos de cancro gástrico de tipo difuso em
familiares de 1.° ou 2.° grau, independentemente da idade de diagnóstico (128,131).
O risco de cancro gástrico, em portadores
assintomáticos das mutações truncadas do
CDH1 pertencentes a famílias com cancro
gástrico hereditário difuso com penetrância
elevada, é suficientemente alto para justificar
a necessidade de aconselhamento genético,
com consideração da gastrectomia profilática
(132,134,135)
. Está recomendado o rastreio genético aos 16 anos de idade (141), nos doentes que
preencham os critérios acima referidos ou
naqueles cuja história familiar inclua outras
neoplasias potencialmente relacionadas com
as mutações CDH1, incluindo o carcinoma
lobular da mama ou em anel de sinete do
cólon.
Dado o risco de cancro gástrico em indivíduos com mutação germinativa do CDH1
com idade inferior a 20 anos ser menor que
1%, está recomendada a vigilância bianual
através de EDA com cromoscopia e múltiplas
biopsias, realizada por um gastrenterologista
experiente, entre os 16 e os 20 anos. Após os
20 anos está recomendada a gastrectomia
profilática (128,131,136).
Nestes doentes, e porque a infecção pelo
Helicobacter pylori pode ser um importante cofactor, com papel activo na carcinogénese gás-
trica (128), será prudente a sua pesquisa e erradicação.
São critérios de cancro gástrico hereditário de tipo intestinal, em países de elevada
prevalência como Portugal, segundo o “International Gastric Cancer Linkage Consortium”
(IGC LC) os seguintes: três familiares com
cancro gástrico intestinal, sendo um de 1.°
grau dos outros dois, envolvendo duas gerações sucessivas e, pelo menos um dos casos
diagnosticado numa idade inferior aos 50
anos (131). Está recomendada a realização de
EDA para os familiares de 1ºgrau, com periodicidade bianual e, está proposto por alguns, o
seu início 5 anos antes do caso mais jovem
diagnosticado na família. É também sensata a
pesquisa e erradicação do Helicobacter pylori.
Polimorfismos genéticos
A evidência acumulada até à data sugere
que a predisposição genética para o cancro gástrico seja largamente determinada pela resposta das citoquinas à infecção pelo Helicobacter
pylori. Assim, embora sejam necessários mais
estudos nesta área, os polimorfismos genéticos
destas citoquinas podem desempenhar um
importante papel na carcinogénese gástrica.
A interleucina 1β (IL 1 β) é profundamente pró- inflamatória e é também o mais potente inibidor ácido conhecido. Certos polimorfismos como o IL-1 β-31C, IL-I β-511T e IL1RN 2/2 têm sido associados a risco aumentado de hipocloridria e cancro gástrico dependente do Helicobacter pylori (137). O risco de
progressão para neoplasia nestes genótipos foi
duas a três vezes maior quando comparado
com genótipos não inflamatórios (137-142).
Outro estudo confirmou a associação
entre o genótipo 511T e a inflamação gástrica
severa e atrofia (143).
Vários outros polimorfismos genéticos
têm sido associados a risco aumentado de
cancro gástrico, nomeadamente o TNFα,
IFNγ e a IL 10.
O gene IFN GR1, que codifica a cadeia 1
do receptor do interferão gama, apresenta
41
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
resultante do crescimento bacteriano com
produção aumentada de nitritos (158), o refluxo crónico de sais biliares e enzimas pancreáticas, os quais representam potentes irritantes da mucosa gástrica (10) e a atrofia da
mucosa fúndica restante, secundária a baixos
níveis de hormonas do antro, incluindo a
gastrina (159).
A vigilância dos doentes gastrectomizados
por doença ulcerosa péptica não é consensual.
Se para alguns autores o rastreio de cancro
gástrico nesta população não é favorável em
termos de custo eficácia (155,160,161), para outros
a realização de EDA deve ser iniciada 15 anos
após gastrectomia, com realização de múltiplas biópsias, mesmo em zonas de mucosa
macroscopicamente sem lesões (154). A periodicidade com que a vigilância deve ser efectuada permanece controversa.
variantes como a 56 C -> T, H 318P e L450P,
que estão associadas a concentrações elevadas
do Helicobacter pylori no organismo (144).
Quando combinados com genótipos próinflamatórios IL 13 ou IL-1RN, os doentes
com três ou quatro genótipos de alto risco
apresentam um risco 27 vezes maior de cancro gástrico.
Gastrectomia parcial por doença ulcerosa péptica
A cirurgia gástrica por condições benignas
tem sido descrita como podendo predispor a
risco aumentado de cancro gástrico.
Actualmente os cancros gástricos pós-gastrectomia representam cerca de 5% de todas
as neoplasias gástricas (144), postulando-se uma
tendência decrescente da sua incidência dada
a actual raridade da cirurgia electiva por
doença ulcerosa péptica e suas complicações.
O risco aumentado de cancro gástrico
pós-cirurgia gástrica é maior 15 a 20 anos
após cirurgia e aumenta posteriormente com
o decorrer do tempo (146-151).
Duas meta-análises estimaram o risco relativo 1,5 a 3, dependendo do tipo de cirurgia,
da duração do follow-up e da localização geográfica (152,153).
O risco é maior nos doentes que foram submetidos a cirurgia antes dos 50 anos, reflectindo o longo intervalo de tempo necessário entre
a cirurgia e o desenvolvimento de cancro gástrico (149). A gastrectomia tipo Billroth II (gastrojejunostomia) apresenta um risco quatro
vezes maior do que o Billroth I (gastroduodenostomia) (149,154,155). Embora permaneça desconhecida a causa exacta, o aumento do risco
parece dever-se ao maior refluxo de bile alcalina e de suco pancreático (149).
Estes cancros gástricos tendem a ocorrer
perto da anastomose cirúrgica, mais frequentemente na vertente gástrica (156) e são geralmente avançados no momento do diagnóstico, resultando numa sobrevida aos 2 anos de
10% (157). Entre os factores implicados na sua
etiopatogénese incluem-se: a hipocloridria
LESÕES PRECURSORAS
Gastrite atrófica
A gastrite crónica atrófica frequentemente
precede ou acompanha o adenocarcinoma de
tipo intestinal, particularmente em áreas de
elevada prevalência, sendo a lesão precursora
mais comum a gastrite associada à infecção
pelo Helicobacter pylori (162,163). Caracteriza-se
por atrofia progressiva do epitélio glandular
especializado com perda de células parietais e
principais (164), o que condiciona diminuição
da produção de ácido (hipocloridria) e elevação do pH gástrico. Esta elevação permite a
colonização bacteriana capaz de converter os
nitratos da dieta em potentes compostos
mutagéneos N- nitrosos, diminui a secreção de
ácido ascórbico para o lúmen (165,166) e conduz
a um aumento compensatório da produção de
gastrina, conhecido factor de crescimento das
células epiteliais gástricas que, em caso de elevações sustentadas, pode contribuir para o
aumento do risco de cancro gástrico.
A gastrite atrófica compreende duas formas: a gastrite atrófica multifocal e a gastrite
atrófica autoimune.
42
Armanda Cruz, José Cotter
intermediárias da carcinogénese gástrica descrita por Correa (172-176).
Subdivide-se, segundo Filipe e Jass (177),
em tipo I ou completa e tipos II e III ou
incompleta.
Apenas os tipos II e III estão associados a
risco aumentado de cancro gástrico, risco
esse que pode ser tão elevado quanto vinte
vezes (178).
É mais frequente em países de elevada
incidência de cancro gástrico, tendo sido
documentada em 33% de uma população com
elevada prevalência de cancro gástrico na
China (179,180).
Num estudo, cerca de 80% dos cancros
gástricos de tipo intestinal, revelaram a presença de metaplasia intestinal de tipos II e
III (181).
Em outro estudo, 42% dos doentes com
metaplasia intestinal seguidos por um período
de 5 anos, desenvolveram “Early Gastric
Cancer” (178).
A sua vigilância embora seja defendida
por alguns autores (175), não o é por outros.
Na prática, a dificuldade da vigilância
endoscópica em localizar as áreas de metaplasia intestinal, implicando a realização de múltiplas biópsias, torna a endoscopia digestiva
não eficaz em termos de custo-benefício.
A gastrite atrófica multifocal, que é a mais
comum, está frequentemente associada à
infecção pelo Helicobacter pylori e à presença
de metaplasia intestinal.
A gastrite atrófica do corpo e fundo, também designada por gastrite atrófica autoimune, está associada à presença de anticorpos
anti-célula parietal e anti-factor intrínseco,
confinando-se topograficamente, tal como a
designação o indica, à presença de gastrite
atrófica na mucosa do corpo e fundo gástricos.
O risco de progressão da gastrite crónica
atrófica para cancro gástrico é de aproximadamente seis vezes (167,168), risco esse que é
superior no caso da gastrite atrófica multifocal, dado esta apresentar maior grau de inflamação (169,170).
A vigilância da gastrite atrófica é problemática. Por um lado, constata-se dificuldade
na localização endoscópica das lesões, sendo
necessário o recurso a múltiplas biópsias; por
outro lado, verifica-se uma elevada prevalência de gastrite atrófica em doentes dispépticos, embora muitos destes doentes nunca
desenvolvam neoplasia (171).
Assim, apesar da vigilância endoscópica
ser sugerida por alguns autores (172), com uma
periodicidade anual, a combinação de baixa
sensibilidade e de custos elevados torna sustentável a posição de não vigilância defendida
por outros autores (173-185).
No caso particular da gastrite atrófica
autoimune, o benefício do rastreio e vigilância
não está estabelecido, sendo mesmo considerado desnecessário por alguns autores (175),
embora a Sociedade Americana de Endoscopia Gastrointestinal recomende a realização
de uma endoscopia para identificação de
lesões prevalentes (176).
Displasia
0 termo displasia designa as alterações
morfológicas precursoras do carcinoma, e
inclui alterações citológicas e arquitecturais,
na ausência de rotura da membrana basal,
não atribuíveis a processos inflamatórios ou
regenerativos (182).
Estudos epidemiológicos realizados na
China em áreas de alta e baixa prevalência de
cancro gástrico demonstraram que a displasia
gástrica apresenta elevado risco de progressão
para cancro gástrico (183). Assim, tem sido estimada a progressão de displasia para cancro
gástrico em 21, 33 e 57% dos casos, na displasia de baixo grau, moderada e de alto grau,
respectivamente (184).
Metaplasia intestinal
A metaplasia intestinal resulta de um processo adaptativo a vários estímulos ambientais, de entre os quais se salienta, por ser o seu
principal agente etiológico, a infecção pelo
Helicobacter pylori. Constitui uma das etapas
43
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
Num estudo, a displasia moderada, aparentemente poderá regredir em cerca de 60%
dos casos, enquanto 10 a 20% progredirá para
displasia de alto grau (186). Pelo contrário, casos
de displasia de alto grau raramente regridem e,
num período de follow-up de 2 anos, entre 75
a 100% progredirão para cancro gástrico(186).
A displasia, sobretudo a displasia de alto
grau, está associada com alguma frequência a
carcinomas síncronos, sendo que 20 a 40%
das peças de gastrectomia por cancro gástrico
apresentam simultaneamente displasia (187).
Também, 40 a 100% dos casos de cancro gástrico precoce apresentam áreas adjacentes de
displasia de alto grau e 5 a 80% dos casos de
cancro gástrico avançado têm áreas adjacentes de displasia de alto grau (188).
Está recomendado que os doentes com
displasia de baixo grau, categoria III, sejam
submetidos a vigilância endoscópica, não
estando definido o intervalo de tempo adequado; alguns autores sugerem intervalos de 6
a 12 meses. No caso dos doentes com displasia de alto grau, categoria III e categoria IV,
está recomendada a ressecção endoscópica ou
cirúrgica (1).
tais, genéticos e pré-neoplásicos. Parece, no
entanto, existir mais cancros associados a causas
ambientais do que genéticas.
O objectivo de um programa de prevenção, bem sucedido, é reduzir a morbilidade e
mortalidade associadas ao cancro gástrico,
aplicando os conhecimentos actuais acerca de
cada um destes factores. Baseadas nos conhecimentos acerca do risco e dos factores de
protecção, foram apresentadas várias estratégias de prevenção primária e secundária.
Salientam-se, dado o cancro gástrico ser considerado, pelo menos em parte, uma consequência do estilo de vida, as alterações dos
hábitos dietéticos e comportamentais. Por
outro lado, em consequência da preponderante participação de componentes infecciosos
na etiologia do cancro gástrico, nomeadamente o Helicobacter pylori, foram também abordadas estratégias de erradicação. No futuro, a
avaliação do risco de alterações genéticas e a
subsequente terapêutica genética dirigida
poderão ser uma realidade.
Deve ser contudo considerado que a eliminação de um factor de risco poderá não ser
suficiente para a eliminação total do risco da
doença, porque o cancro gástrico ocorre através de um processo multifactorial biologica e
geneticamente heterogéneo.
Um programa de prevenção cuidadosamente planeado, baseado nos conhecimentos disponíveis em cada época, poderá salvar milhares de
pessoas por ano.
CONCLUSÕES
O cancro gástrico é uma doença de etiologia muito complexa.
Durante as últimas décadas, numerosos factores de risco têm sido identificados. Estes
incluem factores dietéticos, infecciosos, ambien-
QUADRO 2 – TAXAS DE INCIDÊNCIA BRUTA E PADRONIZADA POR 100 000 HABITANTES (REF: REGISTO ONCOLÓGICO DO NORTE, CENTRO E SUL, ED. IPO, PORTO 2007, COIMBRA 2006 E LISBOA 2007)
Norte (2002)
Centro (2000)
Sul (2000-2001)
Taxa de
incidência
Taxa padronizada
(pop. Europeia)
Taxa padronizada
(pop. mundial)
21,73
16,5
-
39,2
34,6
24,42
17,98
44
24
12,24
Armanda Cruz, José Cotter
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Houghton JM, Wamg TC. Tumors of stomach. In: Feldman, Friedman, Brandt eds. Sleisenger
and FORTRAN’s Gastrointestinal and Liver Disease. 8th edition. Philadelphia: Saunders; 2006.
p. 1139-1170.
Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: difuse ans so-called intestinal
type carcinoma. An attempt at a histoclinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 1965;
64: 31-49.
Munoz N, Correa P, Cuello C, et al. Histhological main types of gastric carcinoma in high and
low areas. Int J Cancer 1968; 3: 809-18.
TK – Sttadtlander C , Waterbor JW. Molecular epidemiology, pathogenesis and prevention of
gastric cancer. Carcinogenesis 1999; vol 20 nº 12 pp 2195-2207.
Parkin DM. Epidemiology of cancer: Global patterns and trends. Toxicol Lett 1998; 102: 227.
Ferlay J, Bray F, Parkin DM, et al. Globocan 2000: Cancer incidence and mortality worldwide
(IARC Cancer Bases nº 5), KYon, IARC Press
Black RJ, Bray F, Ferlay J, et al. Cancer incidence and mortality in European Union: cancer
registry data and estimates of national incidence for 1990. Eur J Cancer 1997; 33 1075- 1107.
Haenszel W, Kurihara M. Mortality from cancer and other diseases among Japonese in the United States. J Natl Cancer Inst 1968; 40: 43.
Haenszel W, Kurihara M, Segi M, et al. Stomach cancer among Japanese in Hawaii. J Natl Cancer Inst 1972; 49: 969.
Correa P, Haenszel W, Cuello C, et al. Gastric pre-cancerous process in high risk population:
Cohort follow up. Cancer Res 1990; 50: 4747.
Hansson L, Engstrand L, Nyren O, et al. Helicobacter pylori infection : independent risk indicator of gastric adenocarcinoma. Gastroenterol 1993; 105: 1098.
Magee PN, Montesano R, Prenssmann R. N-Nitroso compounds and related carcinogens. In:
Chemical carcinogens, Searcle CE (eds), American Chemical Society, Washington 1976: 491.
Ducrey H. Chemical carcinogenesis on N-nitroso derivates. Gann Monogr 1975; 17: 107.
Bulay O, Mirvish SS, Garcia H, et al. Carcinogenicity test of six nitrosamides and nitrosocyanamid administered oraly to rats. J Natl Cancer Inst 1979; 62: 1523.
Mowat C, Carswell A, Wizz A, et al. Omeprazol and dietary nitrate independently affect levels
of vitamin C and nitrite in gastric juice. Gastroenterol 1999; 116: 813.
Sugimura T, Fujimira S, Baba T. Tumor prodution in the glandular stomach and alimentary tract
of the rat by N- metyl-N’-nitro-N- nitrosoguanidine. Cancer Res 1970; 30: 455.
Parsonnet J. Helicobacter pylori and gastric cancer. Gastreoenterol Clin North Am 1993; 22: 89.
Jones SM, Davies PW, Savage A. Gastric juice nitrite and gastric cancer. Lancet 1978; 1: 1355.
You WC, Zhang L, Yang CS, et al. Nitrite, N- nitroso compounds, and other analytes in physiological fluids in relation to precancerous gastric lesions. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1996; 5: 47.
Schalag P, Bockler R, Ulrich H, et al. Are nitrite and N- nitroso compounds in gastric juice risk
factors for carcinoma in the operated stomach? Lancet 1980; 1: 727.
Fraser P, Chilvers C, Beral V, et al. Nitrate and the human cancer : a review of the evidence. Int
J Epidemiol 1980; 9: 3.
Kato I, Tominaga S, Ito Y, et al. A prospective study of atrophic gastritis and stomach cancer
risk. Jpn J Cancer Res 1992; 83: 1137.
van Loon A, Botterweck A, Goldbohm R, et al. Intake of nitrate and nitrit and the risk of gastric cancer: A prospective cohort study. Br J Cancer 1998; 78: 129.
45
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
Tatematsu M, Takahashi M, Fukushima S, et al. Effects in rats of sodium chloride on experimental gastric cancers induced by N-methyl-N-nitro-N– nitrosoguanidine or 4-nitroquinoline-1oxido. J Natl Cancer Inst 1975; 55: 101.
Takahashi M, Kokobo T, Furukawa F, et al. Effects of sodium chloride, saccarin, phenobarbital
and aspirin on gastric cancinogenesis in rats after initiation with N-methyl-N´-nitro-N-nitrosoguanidine. Gann 1984; 75: 494.
Hanawa K, Yamada S, Suzuky H, et al. Effects of sodium chloride on gastric cancer induction by
N- methyl-N-Nitro-N-nitrogoguanina ( MNNG) in rats. Proceedings of the Thirty-ninth
Annual Meeting of the Japanese Cancer Association, Tokyo: Japanese Cancer Association
1980.p.49.
Yoossens JV, Hill MJ, Elliott P. Dietary salt, nitrate and stomach cancer mortality in 24 countries. Int J Epidemiol 1996; 25: 494.
Shikata K, Kiyohara Y, Kubo M, et al. A prospective study of dietary salt intake and gastric cancer incidence in a defined Japanese population: the Hisayama study. Int J Cancer 2006; 119: 196.
Ji B, Chow W, Yang G, et al. Dietary habits and stomach cancer in Shangai, China. Int J Cancer
1998; 76: 659.
Ward M, Lopez- Camillo L. Dietary factors and risk of gastric cancer in Mexico city. Am J Epidemiol 1999; 149: 925.
Ramon J, Serra L, Cerdo C, et al. Dietary factors and gastric cancer risk: A case control study in
Spain. Cancer 1993; 71: 1731.
Nazario C, Szkl M, Diamond E, et al. Salt and gastric cancer: A case control study in Puerto
Rico. Int J Epidemiol 1993; 22: 790.
Cornee J, Pobel D, Riboli E, et al. A case control study of gastric cancer and nutricional factors
in Marseille, France. Eur J Epidemiol 1995; 11: 55.
Harrison L, Zhang Z, Karpeh M, et al. The role of dietary factors in the intestinal and diffuse
histologic subtypes of gastric adenocarcinoma : A case control study in the U.S. Cancer 1997 ;
80 : 1021
Terry P, Yuen ON. Protective effect of fruits and vegetables on stomach cancer in a cohort of
Swedish twins. Int J Cancer 1998; 76:35.
Nouraie M, Pietinen P, Kamanger F, et al. Fruits, vegetables and antioxidants and risk of gastric
cancer among male smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(9): 2087-92.
Qui JL, Chen K, Zheng JN, et al. Nutritional factors and gastric cancers in Zhoushan Inslands,
China. World J Gastroenterol 2005; 11(28): 4311-6.
Blot WY, Li JY, Taylor PR, et al. Nutrition interventions trials in Lyn Xian, China : supplementation with specific vitamin/ mineral combinations, cancer incidence and disease specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1483-92.
Gonzalez CA, Pera G, Agudo, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of stomach and
oesophagus adenocarcinoma in European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
(EPIC-EURGAST). Int J Cancer 2006; 118(10): 2559-66).
Chow W, Swanson C, Lissowsky J, et al. Risk of stomach cancer in relation to consumption of
cigarretts, alcohol, tee and coffee in Warsow, Poland. Int J Cancer 1999; 81: 871.
Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, et al.The role of tobacco, snuff and alcohol use in the
aetiology of oesophagus and gastric cardia. Int J Cancer 2000; 85: 340.
Mizoue T, Tokui N, Nishisaka K, et al. Prospective study on the relation of cigarrette smoking
with cancer of the live rand stomach in an endemic region. Int J Epidemiol 2000; 29: 232.
Yew W, Ekstrom A, Hansson L, et al. Tobacco, alcohol, and the risk of gastric cancer by subsite
and histologic type. Int J Cancer 2000; 83: 223.
46
Armanda Cruz, José Cotter
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
Gonzalez CA, Pera G, Agudo, et al. Smoking and the risk of gastric cancer in the European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer 2003; 107: 629.
Tredaniel J, Boffetta P, Buiatti E, et al. Tobacco, smoking and gastric cancer : review and meta –
analyses. Int J Cancer 2003; 107: 629.
Dai Y, Wang WH. Non anti-inflammatory drugs in prevention of gastric cancer. World J Gastroenterol 2006; 12 (18): 2884-9.
Fujimura T, Ohata T, Oyama K, et al. Role of cyclooxigenase 2 in the carcinogenesis of the gastrointestinaltract cancers : A review and report of personal experience. World J Gastroenterol
2006; 12 (9); 1336-45.
Altorki NK, Subbaramaiah K, Dannenberg AJ. Cox 2 inhibition in upper aerodigestivetract
tumors. Semin Oncol 2004; 31: 30-6.
Thun M, Namboodiri M, Calle E, et al. Aspirin use and risk of fatal cancer. Cancer Res 1993;
53: 1322.
Coogan P, Rosenberg L, Palmer J, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of digestive cancers at sites other than the large bowel. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 119.
Langman M, Chung K, Gilman E, et al. Effect of anti-inflammatory drugs on overall risk of common cancer : Case control study in general practice research database. Br Med J 2000; 320: 1642.
Zaridze D, Borisova E, Maximovitch D, et al. Aspirin protects agaist gastric cancer. Results of a
case control study from Moscow, Russia. Int J Cancer 1999; 82: 473.
Epstein MA, Achong BG, Barr JM, et al. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s
lymphoma. Lancet 1964; i: 702-703.
International Agency for Research on Cancer Epstein Barr virus. In: IARC Monographs on the
evaluation of carcinogenic risk to humans, vol 70, Epstein Barr virus and Kaposi’s sarcoma Herpesvirus/ Human Herpesvirus 8. IARC 1997, Lyon, 47- 373.
Shibata D, Weiss LM. Epstein Barr virus associated gastric adenocarcinoma. Am J Pathol 1992;
140: 769-774.
Takada K. Epstein Barr virus and gastric carcinoma. Mol Pathol 2000; 53: 255
Oda K, Tamaru J, Takenouchi T, et al. Association of Epstein Barr virus with gastric carcinoma
with lymphoid stroma. Am J Pathol 1993; 143: 1o63-71.
Tokunaya M, Land CE, Uemura Y, et al. Epstein Barr virus in gastric carcinoma. Am J Pathol
1993; 143: 1250-54.
Fukayama M, Hayashi Y, Iwasaki Y, et al. Epstein Barr virus associated gastric carcinoma and
Epstein Barr virus infection of stomach. Lab Invest 1994; 71: 73-81.
Yen ST, Chung LP, Leung SY, et al. In situ detection of Epstein Barr virus in gastric and colorectal adenocarcinomas. Am J Surg Pathol 1994; 18: 1158-1163.
Wang M, Tokunaga M, Jia XS. Observations on the relation of gastric carcinoma to Epstein Barr
virus. China J Pathol 1994; 23: 285-287.
Harn HJ, Chang JY, Wang MW, et al. Epstein Barr virus associated gastric adenocarcinoma in
Taiwan. Human Pathol 1995; 26: 267-271.
Shin WS, Kang MW, Kang JH, et al. Epstein Barr virus associated gastric adenocarcinoma
among Koreans. Am J Clin Pathol 1996; 105: 174-181.
Ott G, Ott M, Feller AC, et al. Prevalence of Epstein Barr virus DNA in diferent T cell lymphoma entitis in a European population. Int J Cancer 1992 ; 51 : 562-567.
Selve J, Bibeau F, Brousset P, et al.Epstein Barr virus latent and replicative gene expression in
gastric carcinoma. Histopathol 1996 ; 28 : 121-7.
Gulley ML, Pulitzer DR, Eagan PA, et al. Epstein Barr virus infection is an early event in gastric
carcinogenesis and is independent of bcl-2 expression and p 53 acumulation. Human Pathol
1996, 27: 20-7.
47
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
Blasco J, Guido M, Carestia M. Undifferentiated gastric carcinoma of lymphoepithelioma type
with Epstein Barr virus. Medicina 1996; 56: 287-90.
Watanaba S, Tsugane S, Yamaguchi N. In Sugimura T and Sasako M (eds) Gastric cancer.
Oxford University Press, Oxford, UK; 1997. p. 33-51.
Chang MS, Uozaki H, Chong JM, et al. CpG island methylation status in gastric carcinoma with
and without infection of Epstein Barr virus. Clin Cancer Res 2006; 12: 2995.
Kusano M, Toyota M, Suzuki H, et al. Genetic, epigenetic and clinicophathologic features of
gastric carcinomas with the CpG island methylator phenotype and an association with Epstein
Barr virus. Cancer 2006; 106: 1467.
An C, Choi IS, Yao JC, et al. Prognostic significance of CpG island methylator phenotype and
microsatellite instability in gastric carcinoma. Clin Cancer Res 2005; 11: 656.
van Beek J, zur Hansen A, Klin Kranenbarg E, et al. EBV-positive gastric adenocarcinomas: a
distinct clinicopathologic entity with a low frequency of lymph node involvement. J Clin Pathol
2004; 22: 664.
Ojima H, Fukuta T, Nagamachi Y. Infrequent overexpression of p 53 protein in Epstein Barr
virus associated gastric carcinomas. Jpn J Cancer Res 1997; 88: 262-266.
Marshall BJ, Warren JR.Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and
peptic ulceration. Lancet 1984; i: 1311-1314.
Marshall BJ, Royce H, Annear DI, et al. Original isolation of Campylobacter pyloridis from
human gastric mucosa .Microbios Lett 1984; 25: 83-88.
Marshall BJ, Goodwin CS. Revised nomenclature of Campylobacter pyloridis. Int J Syst Bacteriol 1987; 37: 68.
Goodwin CS, Armstrong JA, Chilvers T, et al. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen. nov. as Helicobacter pylori Helicobacter pylori comb. Nov.
and Helicobacter mustelae comb. nov. respectively. Int J Syst Bacteriol 1989; 39: 397-405.
Feldman RA. Epidemiologic observations and open questions about disease and infection caused by Helicobacter pylori. In: Achtmanm M, Serbaum S (eds): Helicobacter pylori: molecular
and cellular biology. Wymondhan WK: Horizon Scientific 2001p 29-51
Farthing MJG. Helicobacter pylori infection: an overview. Br Med Bull 1998; 54: 1-6.
Nomura A, Stammermann GN, Chyon PH, et al. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Eng J Med 1991; 325: 1132-1136.
Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of
gastric carcinoma. N Eng J Med 1991; 325: 1127-1131.
International Agency for Research on Cancer (IARC). Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. In: Evaluation of carcinogenic risk to humans. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer,1994p177-240.
Pisani P, Maxwell Parkin D, Muñoz N, etal.Cancer and infection: estimates of the attributable
fraction in 1990. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6: 387-400.
Rugge M, Cassaro M, Leandro G, et al. Helicobacter pylori in promotion of gastric carcinogenesis. Dig Dis Sci 1996; 41: 950-955.
Craanem ME, Blok P, Dekker W, et al. Subtypes of intestinal metaplasia and. Helicobacter pylori. Gut 1992; 33: 597-600.
Watanabe T, Tada M, Nagai H, et al. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in
Mongolian gerbils. Gastroenterology 1998; 115: 642-648.
Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and nultifactorial process – First American
Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiologyand Prevention. Cancer Res 1992; 52:
6735-6740.
48
Armanda Cruz, José Cotter
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
Kostrzynska M, Betts JD, Austin JW, et al. Identification, characterization and spatial localization of two flagelli species in Helicobacter pylori flagella. J Bacteriol 1991; 173: 937.
Kavermann H, Burns BP, Angermuller K, et al. Identification and characterization of Helicobacter pylori genes essential for gastric colonization. J Exp Med 2003; 197: 813.
Oliveira AG, Santos A, Guerra JB, et al. Bab 2 and Cag A+ of Helicobacter pylori strains are
associated with duodenal ulcera and gastric carcinoma in Brasil. J Clin Microbiol 2003; 41:
4364.
Cover TL, Blaser MJ. Helicobacter pylori: a bacterial cause of peptic ulcer disease and gastric
cancer. Am Soc Microbiol 1995; 61: 21-26.
Hazell SL, Mendez GL. The metabolism and enzymes of Helicobacter pylori: function and
potential virulent effects .In: Goodwin CS and Worsley BW (eds) Raton FL 1993; 115-141.
Blaser MJ, Perez-Perez GI, Kleanthous H, et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing cag A+ is associated with increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach.
Cancer Res 1995; 55: 211-2115.
Ceusini S, Lange C, Xiang C, et al. Cag, a patogenicity island of Helicobacter pylori, encodes
type I-specific and disease associated virulence factora. Pro Natl Acad Sci 1996; 93: 1464814653.
Peek RJ, Blaser MJ. Helicobacter pylor and gastrointestinal tract adenocarcinomas. Nat Rev
Cancer 2002; 2: 28.
Bodger K, Crabtree JE. Helicobacter pylori and gastric inflammation. Br Med Bull 1998; 54:
139-150.
Cahill RJ, Sants, Bettie S, et al. Helicobacter pylori and increased epithelial proliferation : a risk
factor for cancer. Eur J Gastroenterol 1994; 6: 1123-1127.
Blaser MJ, Parsonnet J. Parasitism by slow bacterium Helicobacter pylori leads to altered gastric
homeaotasis and neoplasia. J Clin Invest 1994; 94: 4-8.
Forman D. Helicobacter pylori infection and cancer.Br Med Bull 1998; 54: 71- 78.
Correa P, Miller MYS. Carcinogenogenesis, apoptose and cell proliferation. Br Med Bull 1998;
54: 151-162.
Wolfsen HC, Talley NJ. The diagnosis and treatment of duodenal and gastric ulcer. In: Goodwin
CS, Worsley BW (eds) Helicobacter pylori – Biology and clinical practice.1998 CRC Press, Boca
Raton, FL, pp 365-395.
Harris A. Current regimens for treatment of Helicobacter pylori infection. Br Med Bull 1998;
54: 195-205.
Chen M, Lee A. Vaccination possibilities and probabilities. In: Northfield TC, Mendal M and
Goggin PM (eds) Helicobacter pylori infection – Pathophysiology, epidemiology and management.1993 Kluwer Academia, Lancanster, UK, pp 158-169.
Kleanthous H, Lee CK, Monath TP. Vaccine development against infection with Helicobacter
pylori. Br Med Bull 1998; 54: 229-241.
Crewk K, Neugut A. Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies. Seminars in oncology
2004; 31: 450-464.
Moss SF. The carcinogenic effect of Helicobacter pylori on gastric epithelial cell. J Physiol Pharmacol 199; 50: 847.
Ziuny J, Wang TC, Yantiss R, et al. Role of therapy or monitoring in prevention progression to
gastric cancer. J Clin Gasroenterol 2003; 1: 550.
Correa P, Fontham ET, Bravo JC, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia : randomized trial
of antioxidant supplements and anti- Helicobacter pylori therapy. J Natl Cancer Inst 2000; 92:
1881.
49
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
109. Shung JJ, Lin SR, Ching JY, et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of Helicobacter pylori infection: A prospective randomized study. Gastroenterology 2000; 119: 7.
110. Wong BC, Lam SK, Wong WM, et al. China Gastric Cancer Study Group: Helicobacter pylori
eradication to prevent gastric cancer in high risk region of China: A randomized controlled
trial. JAMA 2004; 291: 187.
111. Ley C, Mohan A, Guarner J, et al. Helicobacter pylori eradication and gastric preneoplastic conditions. A randomized double-bind, placebo-controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2004; 13: 4.
112. Uemura N, OkamotoS, Yamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of
gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784.
113. Dixon MF. Prospects for intervention in gastric carcinogenesis: reversibility of gastric atrophy
and intestinal metaplasia. Gut 2001; 49: 2.
114. Parsonnet J, Harris RA, Hack HM, et al. Modeling cost-effectiveness of Helicobacter pylori
screening to prevent gastric cancer: a mandate for clinical Trials. Lancet 1996; 348: 150.
115. Roth KA, Kapadia SB, Martin SM, et al. Cellular immune responses are essential for the development of Helicobacter pylori associated gastric pathology. J Immunol 1999; 63: 1490.
116. Marfertheiner P, Megrand F, O’Morain C, et al. Current concepts in management of Helicobacter pylori infection – The Maastrich 2- 2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16: 167-180.
117. La-Vecchia C, Negri E, Franceschi S, et al. Family history and the risk of stomach and colorectal
cancer. Cancer 1992; 70: 50-55.
118. Langman MJS. Genetic influences upon gastric cancer carcinogenesis. Amsterdam:Excerpta
MedicA 1998; 31.
119. Palli D, Galli M, Carporaso NE, et al. Family history and risk of stomach cancer in Italy. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3: 15.
120. Zhao L, Blot WJ, Liu WD, et al. Familial predisposition to precancerous gastric lesions in high
risk area in China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3: 469.
121. Dominici P, Bellentani S, Di Biasi AR, et al.Familial clustering of Helicobacter pylori infection:
population based study. BMJ 1999; 319: 537.
122. Brenner H, Arndt V, Sturmer T, et al. Individual and joint contribution of family history and
Helicobacter pylori infection to the risk of gastric carcinoma. Cancer 2000; 88: 274.
123. Chang YW, Han YS, Lee DK, et al. Role of Helicobacter pylori infection among offspring or
siblings of gastric cancer patients. Int J Cancer 2002; 101: 469-474.
124. Lynch HT, Smyrk TC, Watson P, et al. Genetics, natural history, tumor spectrum and pathology
of hereditary nonpoliposis colorectal cancer: an updated review. Gastroenterology 1993; 104:
1535-1549.
125. Kinzler KW, Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 1996; 87: 159-170.
126. Aarnio M, Salovaara R, Aaltonen LA, et al. Features of gastric cancer in hereditary nonpoliposis colorectal cancer synchrone. Int J Cancer 1997; 74: 551-555.
127. Renkonen-Sinisalo L, Spipponen P, Aarnio M, et al. No support for endoscopic surveillance for gastric cancer in hereditary non poliposis colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 2002, 37: 574-7.
128. Fitzgerald RC, Caldas C. Clinical implication of E-cadherin associated hereditary diffuse gastric
cancer. Gut 2004; 53: 775-778.
129. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 1998; 392: 402-405.
130. Gayther SA, Gorringe KL, Ramus SJ, et al.Identification of germline E-cadherin mutations in
gastric cancer families of European origin. Cancer Res 1998; 58: 4086.
50
Armanda Cruz, José Cotter
131. Beker KF, Atkinson MJ, Reich U, et al. E-cadherin gene mutations provide clues to diffuse type
gastric carcinomas. Cancer Res 1994; 54: 3845.
132. Blair V, Martin I, Shaw D, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and managment.
Clin Gastrenterol Hepatol 2006; 4: 262.
133. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (Ecadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology
2001; 121: 1348.
134. Chun JS, Lindor NM, Lynot HT, et al. Germline E-cadherin gene mutations: is prophylactic
total gastrectomy indicated? Cancer 2001; 92: 181.
135. Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR, et al. Early gastric cancer in young, assymtomatic carriers
of germline E-cadherin mutations. N Engl J Med 2001; 344: 1904.
136. Lewis FR, Mellinger JD, Hayasshi A, et al. Prophylatic total gastrectomy of familial gastric cancer. Surgery 2001; 130: 612-619.
137. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with
increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404: 398.
138. Figueiredo C, Machado JC, Pharoah P, e tal. Helicobacter pylori and interleukin-1 genotyping:
An opportunity to identify high risk individuals for gastric carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;
20: 1680.
139. Futurata T, El-Omar EM, Xiao F, et al. Interleukin 1_ olymorphisms increase risk of hypochlorhydric and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. Gastroenterology 2002;
140. Machado JC, Figueiredo C, Canedo P, et al. A proinflammatory genetic profile increases the risk
for chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma. Gastroenterology 2003; 125: 364.
141. Zeng ZR, Hu PJ, Hu S, et al. Association of interleukin 1_ gene polymorphism and gastric cancers in high and low prevalence regions in China. Gut 2003; 52: 1684.
142. Rad R, Prinz C, Neu B, et al. Synergistic effect of Helicobacter pylori virulence factors and
interleukin-1 polymorphisms for the development of severe histological changes in the gastric
mucosa. J Infect Dis 2003; 188: 272.
143. Hwang IR, Hsu PI, Peterson LE, et al. Interleukin-6 genetic polymorphisms are not related to
Helicobacter pylori associated gastroduodenal diseases. Helicobacter 2003; 8: 1427.
144. Thye, Burchard GD, Nilius M, et al. Genowide linkage analyses identifies polymorphisms in the
human interferon-gama receptor affecting Helicobacter pylori infection. Am J Hum Genet
2003; 72: 448.
145. Antonioli D. Gastric carcinoma and its precursors. Monogr Pathol 1990; 31: 144.
146. Nomura A. Stomach cancer. Cancer epidemiology and prevention, 2nd ed, Scottenfeld D, Fraumeni JF (Eds), Oxford University Press, New York 1996.
147. Neugut AI, Hayek M, Howe G. Epidemiology of gastric cancer. Semin Oncol 1996; 23: 281.
148. Caygril C, Hill M, Kirkahm J, et al. Mortality from gastric cancer following gastric surgery for
peptic ulcer.Lancet 1986; 1(8487): 929.
149. Viste A, Bjornes E, Opheim P, et al. Risk of gastric carcinoma following gastric operations for
benign disease: A historical cohort study of 3470 patients. Lancet 1986; 2(8505): 502.
150. Lundegardh G, Adami H, Helmick C, et al. Stomach cancer after parietal gastrectomy for
benign ulcer disease. N Engl J Med 1988; 319: 195.
151. Dubow R. Gastric cancer following peptic ulcer surgery. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1269.
152. Stalnikowicz R, Benbassat J. Risk of gastric cancer after gastric surgery for benign disorders.
Arch Intern Med 1990; 150: 2022.
153. Tersmette AC, Offerhaus GJ, Tersmette KW, et al. Meta-analyses of the risk of gastric stump
51
PREVENÇÃO DO CANCRO GÁSTRICO
154.
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
172.
173.
174.
cancer:Detection of high risk patients subset for stomach cancer after remote partial gastrectomy for benign conditions. Cancer Res 1990; 50: 6486.
Saftle-Ribeiro AV, Ribeiro Jr U, Sakay P, et al. Gastric stump mucosa: is there a risk for carcinoma? Arq Gastroenterol 2001; 38. 227-231.
Northfield TC, Hall CN. Carcinoma of the gastric stump: risks and pathogenesis. Gut 1990; 31:
1217-1219.
Domellof L, Eriksson S, Janunger K. Carcinoma and possible precancerous changes of the gastric stump after Billroth II resection. Gastroenterology 1997; 73: 462.
Schuman B, Waldaum J, Hiltz S. Carcinoma of the gastric remnant in US population. Gastrointest Endosc 1984; 30: 71.
Greenlee H, Vivit R, Paez H, et al. Bacterial flora of the jejunum following peptic ulcer surgery.
Arch Surg 1971; 102: 260.
Dewar P, Dixon M, Johnston D. Bile reflux and degree of gastritis in patients with gastric ulcer:
Before and after operation. J Surg 1984; 37: 277.
Offerhaus GJ, Tersmette AC, Giardello FM, et al. Evaluation of endoscopy for early detectin of
gastric stump cancer. Lancet 1992; 340: 33-35.
Tersmette AC, Giardello FM, Tygat GN, et al. Carcinogenesis after remote peptic ulcer surgery :
The long term prognosis of partial gastrectomy. Scand J Gastroenterol 1995; 212(suppl): 96-99.
Genta RM. Acid suppression and gastric atrophy: sifting fact from fiction.Gut 1998; 43 suppl 1;
S35.
Imai T, Kubo T, Watanabe H. Chronic gastritis in Japanese with reference to high incidence of
gastric carcinoma. J Natl Cancer Inst 1971; 47: 179-195.
Genta R, Rugge M. Gastric precancerous lesions: Heding for an international consensus. Gut
1999; 45(suppl 1): 15.
Sobala G, Schorah C, Sanderson M, et al. Ascorbic acid in the human stomach. Gastroenterology 1989; 97: 357.
Wang T, Dangler C, Chen D, et al. Synergic interaction between hypergastrinemia and Helicobacter pylori infection in a mouse model of gastric cancer. Gastroenterology 2000; 118: 36.
Ito M, Hamura K, Kamada T, et al. Helicobacter pylori erradication therapy improves atrophic
gastritis and intestinal metaplasia : a 5-year prospective study of patients with atrophic gastritis.
Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1449.
Tatsuta M, Iuishi H, Nakaizumi A, et al. Fundal atrophic gastritis as a risk factor for gastric cancer. Int J Cancer 1993; 53: 70.
Kokkola A, Sjoblom S, Haapiainem R, et al. The risk of gastric carcinoma and carcinoid tumors
in patients with pernicious anaemia: A prospective follow-up study. Scand J Gastroenterol 1998;
33: 88.
Schafer L, Larson D, Melton L, et al. Risk of development of gastric carcinoma in patients with
pernicious anaemia: A population-based study in Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc 1985;
60: 444.
Filipe MI, Potet F, Bogomoletz WU, et al. Incomplete sulphomucin-secreting intestinal metaplasma for gastric cancer. Preliminary data from a prospective
Whiting JL, Sigurdsson A, Rowlands DC, et al. The long term results of endoscopic surveillance
of premalignant gastric lesions.Gut 2002; 50: 378-381.
Capurso G, Lahner E, Delle Fave G, et al. Timing and sampling in surveillance of premalignant
gastric lesions (letter). Gut 2002; 51: 596-597.
Kang JY, Finlayson C, Maxwell JD, et al. Risk of gastric carcinoma in patients with atrophic gastritis and intestinal metaplasia (letter). Gut 2002; 51: 899.
52
Armanda Cruz, José Cotter
175. Sebastian S, Seery J, O’Morain C, et al. Endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions
(letter). Gut 2003; 52: 152-153.
176. Sobala GM, O’ Connor HJ, Dewar EP, et al. Bile reflux and intestinal metaplasia in gastric
mucosa. J Clin Pathol 1993; 46: 235.
177. Filipe M, Jass J. Intestinal metaplasia subtypes and cancer risk. In Filipe M, Jass J (eds): Gastric
carcinomas. Edinburgh, Churchill Livingstone. 1986. p 87.
178. Rokkas T, Filipe M, Sladen G, Detection of an increased incidence of early gastric cancer in
patients with intestinal metaplasia tipo III who are closely followed up. Gut 1991, 32. 1110.
179. Correa P, Wells C, Duque E. Carcinoma and intestinal metaplasia of the stomach in Colombian
migrants. J Natl Cancer Inst 1970; 44: 297.
180. You WC, Blot WJ, Li JY, et al. Precancerous gastric lesions in a population at high risk of stomach cancer. Cancer Res 1993; 53: 1317.
181. Fuchs C, Mayer R. Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995; 333: 32.
182. Grupo de Estudo de Patologia Digestiva da Sociedade Portuguesa de Anatomia Patológica.
Patologia das lesões epiteliais pré-malignas do tubo digestivo. In: Chaves FC, Pinho CA, Soares
J, eds. Condições e lesões pré-malignas do tubo Digestivo. Estratégia de vigilância. 1ª edição.
Lisboa: Permanyer Portugal; 1998 p.1-12.
183. You WC, Blot WJ, Li JY, et al. Precancerous gastric lesions in a population at high risk of stomach cancer. Cancer Res 1993; 53: 1317.
184. Rugge M, Farinati F, Baffa R, et al. Gastric epithelial dysplasia in the natural history of gastric
cancer: a multicenter prospective follow-up study. Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial
Dysplasia. Gastroenterology 1994; 107: 1288.
185. Barranco S, Townsend C, Casartelli C, et al. Establishment and characterization of an in vitro
model system for human adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res 1983; 43: 1703.
186. Di Gregorio C, Morandi P, Fante R, et al. Gastric dysplasia: a follow-up study. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1714.
187. Kokkola A, Haapiainem R, Laxen F, e tal. Risk of gastric carcinoma in patients with mucosal
dysplasia associated with atrophic gastritis. A follow-up study. J Clin Pathol1990; 49: 979.
188. Spipponen P. Gastric dysplasia. Curr Top Pathol 1990; 81: 61
53
PREVENÇÃO DOS TUMORES DO
INTESTINO DELGADO
ANA MARGARIDA VIEIRA, ÉLIA GAMITO
I. INTRODUÇÃO
II. EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E CARCINOGÉNESE
Os tumores do intestino delgado são um
desafio para os clínicos, pela sua inespecificidade clínica e inacessibilidade à endoscopia
convencional comprometendo o diagnóstico
precoce1,2 e o prognóstico3-6. Embora o intestino delgado represente aproximadamente 75%
de toda a extensão do tubo digestivo, mais de
90% da superfície mucosa, e se situe entre o
estômago e o cólon, dois órgãos com alta prevalência de neoplasias7, os tumores do intestino delgado representam menos de 2% das
neoplasias do tubo digestivo8. A baixa prevalência destes tumores tem suscitado interesse
na investigação dos factores protectores do
intestino delgado e da sua falência9.
Aproximadamente dois terços dos tumores do intestino delgado são malignos9,10 – 30
a 50% adenocarcinomas, 25 a 30% carcinóides e 15 a 20% linfomas e sarcomas2,7,8,10,11.
Os tumores benignos mais frequentes são os
adenomas e os leiomiomas7. (Quadro 1)
O conhecimento das características epidemiológicas e fisiopatológicas dos tumores do
intestino delgado permite uma melhor compreensão dos mecanismos da carcinogénese e
a formulação de estratégias preventivas.
A incidência dos tumores do intestino delgado varia entre as populações, sendo elevada
entre os nativos da Nova Zelândia e os filipinos do Hawai, contrariamente ao que acontece na Índia, Roménia e na Europa de Leste9.
O adenocarcinoma do intestino delgado parece ter uma distribuição geográfica semelhante
ao carcinoma colorrectal, com predomínio
nos países ocidentais10,12. Esta correlação geográfica sugere factores etiológicos comuns12.
Estudos populacionais mostram que os
tumores do intestino delgado são mais frequentes no sexo masculino8,9,12-17 e aumentam
com a idade (idade média do diagnóstico 60
± 10 anos)9,13,16, da mesma forma que os
QUADRO 1. CLASSIFICAÇÃO DOS TUMORES PRIMÁRIOS DO INTESTINO DELGADO
Benignos
Adenoma
Leiomioma
Lipoma
Linfangioma
Fibroma
Hemangioma
Neurofibroma
Neurilemoma
Malignos
Adenocarcinoma
Tumores Neuroendócrinos
Carcinóide
Outros (ganglioneuroma, gastrinoma, somatostatinoma, vipoma, schwanoma)
Linfoma
Células B (marginal, difuso, manto, folicular, Burkitt, mediterrânico)
Células T (linfoma intestinal tipo enteropatia)
Sarcoma
Leiomiosarcoma
GIST
Outros (liposarcoma, fibrosarcoma, neurofibrosarcoma, angiosarcoma)
55
PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO
concomitantemente um risco aumentado de
neoplasias nestes segmentos do intestino20.
Apoiando a hipótese da partilha de factores de
risco e de defeitos genéticos carcinogénicos,
vários estudos mostraram um aumento da incidência do adenocarcinoma do cólon em doentes com adenocarcinoma do delgado e viceversa, o que sugere uma forte associação entre
estas duas neoplasias20,21. O estudo genético do
adenocarcinoma esporádico do delgado mostra
mutações do K-ras e aumento da expressão do
p53, alterações também encontradas no carcinoma do cólon e recto10. No entanto, não se
encontraram outras alterações genéticas características desta neoplasia, como seja a mutação
do gene APC10.
Apesar das semelhanças anteriormente
referidas, as incidências destes dois tumores
são bastantes distintas. Parece que o intestino
delgado dispõe de factores protectores cuja
compreensão poderia ser um passo importante
para o estabelecimento de estratégias preventivas de outros tumores do tubo digestivo e não
só9. Têm sido equacionadas várias teorias que
pretendem explicar a baixa prevalência dos
tumores do intestino delgado: o tempo rápido
do trânsito resultaria numa menor exposição
aos potenciais carcinogénios; a diluição dos
carcinogénios pelas secreções entéricas; o
quimo liquefeito proporcionaria menor efeito
traumático e irritabilidade da mucosa; a secreção de Ig A, com efeitos protectores e os níveis
elevados de enzimas microssómicas capazes de
converterem potenciais carcinogénios em
metabolitos menos tóxicos7,9,13.
tumores colorrectal e gástrico9. O adenocarcinoma e o carcinóide são mais frequentes nos
indivíduos de raça negra9,12-14, enquanto o linfoma predomina entre a raça branca13,14. Apesar dos tumores do intestino delgado serem
raros, a incidência do adenocarcinoma, do
carcinóide e do linfoma tem vindo a aumentar, principalmente nos indivíduos de raça
negra13,18; o motivo é desconhecido mas, presumivelmente, reflecte variações no estilo de
vida e nos factores socioculturais como, por
exemplo, na dieta13. Por outro lado, o aumento da incidência do linfoma do intestino delgado acompanhou o do linfoma gástrico, o
que poderá traduzir uma etiologia comum13.
Não se pode contudo excluir a importância da
progressão do número de casos de seropositividade para o VIH e de doentes transplantados, a partir dos anos 80 9,13.
A localização dos tumores do intestino
delgado correlaciona-se com a sua histologia9.
O adenocarcinoma localiza-se mais frequentemente no duodeno, o carcinóide e o linfoma predominam no íleo3,9,12,14,15,17-19. Estas
diferenças sugerem a existência de factores de
risco distintos e de respostas teciduais diferentes entre os vários segmentos do intestino delgado13. A localização preferencial do adenocarcinoma no duodeno periampular poderá
justificar-se pela importância da bílis e dos
seus metabolitos na etiologia deste tipo de
tumor, à semelhança do que acontece com o
carcinoma colorrectal9,20. Contudo, entre os
doentes com doença de Crohn, situação que
afecta predominantemente o íleo, o adenocarcinoma tende a ser distal, sugerindo um factor
de risco diferente - a inflamação9,13.
Como mencionado anteriormente, apesar
de incidências diferentes, o adenocarcinoma
do intestino delgado partilha semelhanças geográficas, epidemiológicas e de carcinogénese
com o carcinoma do cólon e recto. Para ambas
as regiões do tracto gastrointestinal, os pólipos
adenomatosos parecem ser lesões precursoras
do adenocarcinoma20. Os doentes com polipose adenomatosa familiar (PAF) têm múltiplos
pólipos adenomatosos no cólon e no delgado e
III. PREVENÇÃO PRIMÁRIA
A etiologia dos tumores do intestino delgado é, em grande parte, desconhecida22. Apesar
de apenas dispormos de estudos ecológicos e
de estudos retrospectivos controlados de
pequena amostragem, dada a baixa prevalência destes tumores, parece que a dieta constitui um factor etiológico importante. Chow et
al, num estudo caso-controlo com 430 doentes e 921 controlos, mostraram que a ingestão
56
Ana Margarida Vieira, Élia Gamito
semanal de carne vermelha e a ingestão mensal de alimentos fumados ou conservados em
sal se associou a um aumento significativo do
risco de tumores do intestino delgado23. Wu et
al também encontraram associação do adenocarcinoma com a ingestão de alimentos ricos
em aminas aromáticas heterocíclicas (bacon e
fiambre frito, carne e peixe fumados) embora
sem significado estatístico; o risco neoplásico
aumentou fortemente com a ingestão de açúcar em bebidas não alcoólicas24. Negri et al
verificaram que os factores de risco dietéticos
para o adenocarcinoma do delgado são semelhantes aos do cólon (aumento do risco com
ingestão de carne vermelha, pão, massa, arroz
e açúcar, diminuição do risco com a ingestão
de peixe, vegetais, fruta e café)25. Um outro
estudo mostrou que os doentes com tumores
do intestino delgado apresentavam níveis séricos diminuidos de b-carotenos comparativamente com os seus familiares9.
Relativamente ao efeito do álcool e do
tabaco os estudos são controversos. Chen et al,
num estudo caso-controlo em que a população controlo era hospitalizada, encontraram
risco independente do consumo de álcool e
tabaco para o desenvolvimento do adenocarcinoma e, nas situações de exposição simultânea, risco para o carcinóide22. Outros estudos
não mostraram qualquer relação do adenocarcinoma com o consumo de álcool e tabaco23,25.
Kaerlev et al apenas encontraram associação
do adenocarcinoma com a ingestão de bebidas
espirituosas e cerveja26. O mesmo grupo verificou que o tabagismo foi um factor de risco
para o carcinóide27. Wu et al também encontraram aumento significativo do risco do adenocarcinoma nos indivíduos com consumo de
álcool superior a 80g/dia24.
A importância dos factores ocupacionais
não está totalmente esclarecida. Enquanto
Chow et al não encontraram qualquer risco
ocupacional23, Kaerlev et al identificaram risco
de desenvolvimento do carcinóide em mulheres trabalhadoras na indústria alimentar e em
homens profissionais na montagem de veículos motores e estruturas metálicas28, e risco de
adenocarcinoma em mulheres que trabalham
na limpeza a seco e na indústria têxtil, e nos
homens soldadores29. O percloroetileno, o
fluorcarbono e o benzeno são carcinogénios
potenciais implicados na limpeza a seco. Os
soldadores e os trabalhadores na montagem
de veículos motorizados provavelmente estão
expostos a várias substâncias, nomeadamente
aos fumos da soldadura, ao asbesto, ao tricloroetileno e a outros solventes orgânicos29.
IV. PREVENÇÃO SECUNDÁRIA
1 – Adenocarcinoma
Adenoma
O factor de risco mais importante para o
desenvolvimento do adenocarcinoma é o adenoma, quer seja um único adenoma ou múltiplos adenomas associados aos síndromes polipósicos7.
Os adenomas do intestino delgado são
semelhantes aos adenomas do cólon. Sempre
que possível deve tentar-se a sua remoção
endoscópica e manter estes doentes em vigilância7.
Polipose Adenomatosa Familiar
Mais de 90% dos doentes com polipose adenomatosa familiar (PAF) desenvolverão adenomas no intestino delgado com localização preferencial na região periampular, na segunda e
terceira porção do duodeno30,31. Este padrão
provavelmente reflecte o efeito da exposição da
mucosa duodenal aos ácidos biliares e a importância destes compostos na carcinogénese duodenal31. Spigelman et al mostraram que a bílis
duodenal dos doentes com PAF é mais mutagénica do que a dos doentes sem PAF32. O risco
dos doentes com PAF desenvolverem adenocarcinoma duodenal é de 4% (100 a 330 vezes
mais elevado do que a população em
geral)31,33,34. Nas últimas décadas, após a adopção da recomendação da colectomia profilática,
57
PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO
tem-se assistido a importantes modificações no
padrão das causas de morte dos doentes com
PAF35. De facto, o aumento da sobrevida
aumenta a probabilidade de crescimento de
tumores noutros órgãos35,36, o que explica que
os tumores do intestino delgado proximal (22 a
30%) e os tumores desmóides sejam, hoje, as
principais causas de morte dos doentes com
PAF, previamente colectomizados33,37.
A sequência adenoma-carcinoma, bem
conhecida no carcinoma colorrectal, é uma via
importante da carcinogénese duodenal31. Os
adenomas duodenais podem ser classificados
em 5 estádios de acordo com critérios histológicos e macroscópicos (Classificação de Spigelman)31,37(Quadro 2). A maioria dos doentes
apresentam polipose de baixo grau (55% estádio 0 a II, 45% estádio III e IV)33,37. O risco de
malignidade correlaciona-se com o estádio das
lesões (estádio II – risco de 2,3 %, estádio III –
risco de 2,4%, estádio IV – 36%)31,36, sendo a
idade e o tempo de evolução factores importantes para a sua progressão31,35.
Kashiwagi verificou um aumento da
expressão do p53 em 25% dos adenomas
tubulares, em 72% dos adenomas tubulo-vilosos e em 100% dos carcinomas e encontrou
mutações do gene K-ras nos adenomas e carcinomas duodenais31.
Vários estudos tentaram identificar a relação genótipo-fenótipo entre o local da mutação específica do gene APC e a gravidade da
adenomatose duodenal, parecendo existir
relação entre as mutações próximas à extre-
midade 3’ do gene APC (exão 15) e uma
maior severidade da polipose duodenal, mas
os resultados não têm sido consistentes31,35. A
não identificação de uma mutação específica
responsável pelos casos de polipose duodenal
com maior potencial maligno torna necessária
a vigilância de todos os doentes com PAF33.
Embora os pólipos duodenais apresentem
menor potencial maligno do que os pólipos do
cólon, a elevada prevalência destas lesões31,34,
o seu comportamento imprevisível e a ausência de factores preditivos que, de modo seguro, indiquem quais as lesões que irão evoluir
para carcinoma, justificam a importância do
rastreio precoce e vigilância destes doentes36.
Recomenda-se a realização de endoscopia
digestiva alta e duodenoscopia com duodenoscópio de visão lateral à data do diagnóstico dos pólipos do cólon e nunca mais tarde do
que os 25 anos30,35,36 (Quadro 3). Devem ser
efectuadas biopsias mesmo na ausência de
lesões visíveis30,35. De facto, Bülow et al
encontraram alterações adenomatosas em
12% dos doentes sem lesões endoscopicamente visíveis35 e Saurin e seus colaboradores
identificaram vários adenomas com displasia
de alto grau em lesões extensas planas, dificilmente visualizadas sem cromoscopia38. A vigilância é definida de acordo com a classificação de Spigelman das lesões encontradas30,31,35
(Quadro 4).
A abordagem terapêutica dos adenomas
duodenais ainda é controversa. Quando tecnicamente exequível, os adenomas podem ser
QUADRO 2. CLASSIFICAÇÃO DE SPIGELMAN MODIFICADA
Critério
N.° de pólipos
Dimensão dos pólipos (mm)
Histologia
Displasia
Pontos
1
1-4
1-4
Tubular
Baixo grau
0
0
Pontos
2
5-20
5-10
Tubulo-vilosa
–
I
1-4
58
Estádio
II
5-6
3
>20
>10
Vilosa
Alto grau
III
7-8
IV
9-12
Ana Margarida Vieira, Élia Gamito
QUADRO 3. PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO
VIGILÂNCIA DO INTESTINO DELGADO
Síndromes polipósicos
PAF
SPJ
PJF
PAM
EDA e duodenoscopia à data do diagnóstico dos pólipos cólicos e nunca após os 20-25
anos (periodicidade de acordo com a classificação de Spigelman)
Vigilância endoscópica anual ou bienal da bolsa ileo-anal
Considerar estudo radiológico do delgado / enteroscopia nos doentes com polipose duodenal
EDA de 2 em 2 anos a partir dos 10-15 anos
Enteroscopia / Estudo radiológico do intestino delgado de 2 em 2 anos a partir dos
10-15 anos
EDA e enteroscopia / estudo radiológico do intestino delgado à data do diagnóstico
dos pólipos cólicos
Repetir de 3 em 3 anos se avaliação anterior normal
Considerar EDA e estudo radiológico do delgado / enteroscopia de 2/2 anos, a partir dos
25-30 anos
OUTRAS
SL
ILEOCISTOPLASTIA
OU CONDUCTO
ILEAL
Considerar estudo radiológico do intestino delgado nos doentes com história familiar de
tumores do intestino delgado
Considerar citologia urinária anual particularmente nos casos de ileocistoplastia
QUADRO 4. VIGILÂNCIA DA POLIPOSE DUODENAL EM DOENTES COM PAF DE ACORDO COM O ESTÁDIO DE
SPIGELMAN
Estádio de Spigelman
Estádio 0
Estádio I
Estádio II
Estádio III
Estádio IV
Vigilância endoscópica
4-5 anos
2-3 anos
2-3 anos
6-12 meses
6-12 meses
removidos endoscopicamente. Os benefícios a
longo prazo deste procedimento não estão
comprovados e verifica-se uma elevada taxa
de recorrência (50 a 100%), o que não permite libertar estes doentes da vigilância30,31,36. Em
doentes com polipose de grau IV ou lesões de
grau III difíceis de vigiar, a cirurgia (duodenotomia com polipectomia, ampulectomia, duodenectomia, pancreaticoduodenectomia) pode
prevenir o desenvolvimento do adenocarcinoma31,39. O benefício da terapêutica farmacoló-
gica (anti-inflamatórios não esteróides –
AINEs, incluindo os inibidores selectivos da
COX2, e antagonistas H2) na prevenção ou
regressão dos adenomas duodenais não está
comprovado verificando-se, em algumas
séries, resultados desapontadores31. Admitese, no entanto, que possa ocorrer regressão dos
adenomas de pequenas dimensões com os
AINEs31.
Alguns autores advogam a realização de
enteroscopia e/ou enteroclise para exclusão
59
PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO
apresentava concomitantemente polipose
duodenal, estádio IV de Spigelman, pelo que
os autores especulam quanto à hipótese de
esta manifestação poder ser um marcador do
envolvimento de outras áreas do intestino45.
Estes autores e o grupo holandês consideram
importante a vigilância de todo o intestino
delgado dos doentes com PAM, principalmente nos doentes com manifestações duodenais42,45. Apesar de não estar estabelecido,
Nielsen et al recomendam a vigilância de
todo o intestino delgado, com periodicidade
bienal, a partir dos 25-30 anos42 (Quadro 3).
de adenomas do intestino delgado distal30
(Quadro 3). Schulmann verificou que a prevalência dos adenomas do jejuno e íleo é
maior do que anteriormente se pensava, principalmente em doentes com polipose duodenal (76% têm lesões distais)41. Contudo, são
raras as lesões do jejuno e íleo com significado
clínico30.
Embora se desconheça a sua real incidência, sabe-se que os doentes com PAF submetidos a colectomia total com construção de
bolsa ileal podem desenvolver pólipos linfóides, adenomatosos, metaplasia cólica e adenocarcinoma no íleo, sendo a bolsa ileal o
segmento mais afectado40. Apesar do baixo
risco de malignidade dos adenomas da bolsa,
recomenda-se avaliação endoscópica cada 1 a
2 anos30 (Quadro 3).
Síndrome de Peutz-Jeghers
Os pólipos hamartomatosos caracterizam
a síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ)30,46. O
intestino delgado é o mais afectado, mas a
doença pode surgir em qualquer segmento do
tubo digestivo (78% intestino delgado, 42%
cólon, 38% estômago e 28% recto)47. Embora
estes pólipos sejam benignos e não apresentem displasia, o SPJ associa-se a um elevado
risco de malignidade gastrointestinal30,46. A
partir da 4ª década de vida, o cancro é a principal causa de morte dos doentes com SPJ30.
O risco cumulativo de neoplasia do intestino
delgado é de 13%30,46. A degeneração maligna
dos hamartomas com o desenvolvimento de
focos displásicos está na origem do cancro
intestinal30.
Embora o risco neoplásico destes doentes
seja extremamente elevado, não está provado
que o rastreio e a vigilância apertada possam,
efectivamente, reduzir a incidência de cancro
e a mortalidade relacionada com malignidade30. As guidelines recomendam a realização
de endoscopia alta e de enteroscopia ou
radiograma do intestino delgado (radiograma
seriado ou enteroclise), de 2 em 2 anos, a partir dos 10-15 anos30,46,48 (Quadro 3). A maioria dos autores defende a polipectomia dos
pólipos com mais de 1-1,5cm de diâmetro, por
métodos endoscópicos ou laparotomia com
endoscopia intraoperatória30,46.
Polipose associada ao MYH
A polipose associada ao MYH (PAM)
pode apresentar manifestações extracólicas,
nomeadamente adenomas e adenocarcinomas
do intestino delgado. Nielsen e al, analisando
uma série de 40 doentes holandeses, colocam
a hipótese de que até 25% dos doentes com
mutações germinais bialélicas no gene MYH
apresentam adenomas duodenais42. Também
foi descrito um caso de adenocarcinoma do
duodeno, pelo que é de admitir que o risco de
progressão da adenomatose duodenal para
carcinoma possa ser semelhante ao da PAF42.
Parece haver relação directa entre a gravidade do fenótipo cólico e a presença de polipose
duodenal, embora o grupo do IPO de Lisboa
tenha descrito um caso de adenomatose duodenal grau III de Spigelman numa doente
com fenótipo cólico menos grave, sugerindo
que a gravidade da doença duodenal possa ser
independente da expressão cólica43. Considera-se, por isso, que todos os doentes com
PAM têm indicação para a realização de
endoscopia alta para detecção e vigilância de
adenomatose duodenal42-44. Em Portugal, foi
também descrito um caso de adenocarcinoma
do jejuno num doente com PAM. Este doente
60
Ana Margarida Vieira, Élia Gamito
Polipose Juvenil
uretero50. Estão descritos alguns casos de adenocarcinoma ileal50,51,52. Recomenda-se, por
isso, vigilância anual por citologia urinária,
particularmente nos casos de enterocistoplastia50 (Quadro 3).
A proctocolectomia com construção da
bolsa ileoanal tornou-se o tratamento cirúrgico de escolha para a maioria dos doentes com
colite ulcerosa não controlada53. Uma das
complicações da bolsa ileoanal é a inflamação
crónica do neo-recto ou “pouchite”, que se
pode acompanhar de atrofia das vilosidades,
metaplasia cólica e, em alguns casos, displasia
da mucosa ileal54. A via da carcinogénese
poderá relacionar-se com o processo de adaptação da mucosa ileal com progressão para
“pouchite” crónica, displasia e subsequentemente adenocarcinoma55. As séries descritas
mostram que a transformação displásica da
mucosa ileal da bolsa é rara, mesmo a longo
prazo, não existindo por isso evidência do
benefício da vigilância por rotina destes doentes54-56. No entanto, alguns autores consideram que os doentes com bolsa ileoanal têm
um risco acrescido de malignidade, ainda que
baixo e, como tal, este tipo de construção
cirúrgica deve ser entendido como uma condição pré-neoplásica, merecedora de vigilância endoscópica53. Isto será ainda mais verdade para os doentes com factores de risco,
nomeadamente, colite ulcerosa de longa
duração, ileíte terminal, “pouchite” crónica
atrófica de longa evolução, PAF, displasia prévia e colangite esclerosante primária53,57.
A polipose juvenil (PJ) é hereditária em
1/3 dos casos e esporádica nos restantes
casos30. Os pólipos juvenis são mais frequentemente encontrados no cólon e no recto
mas, na forma hereditária, todo o tubo digestivo pode estar afectado30,49. A polipose juvenil familiar (PJF) atinge o intestino delgado
em 6% dos casos49. À semelhança do que
acontece na SPJ, os pólipos juvenis podem
sofrer transformação adenomatosa e evolução
para neoplasia30. Devido à baixa incidência da
PJF não existem recomendações formais, mas
preconiza-se que à data do diagnóstico dos
pólipos cólicos se realize endoscopia alta e
estudo contrastado do intestino delgado para
detecção de pólipos extracólicos30,49. Na
ausência de pólipos no intestino delgado, esta
vigilância deve ser repetida de 3 em 3 anos30
(Quadro 3).
Síndrome de Lynch
Os indivíduos com síndrome de Lynch
(SL) apresentam um risco acrescido de desenvolverem neoplasias extracólicas30,49. O risco
cumulativo de desenvolvimento de cancro do
intestino delgado é de 1 a 4 %, o que significa
um risco relativo 100 vezes superior ao da
população em geral30,49. À excepção dos
tumores ginecológicos, não está recomendada
vigilância dos tumores extracólicos30. Contudo, os indivíduos pertencentes a famílias com
história de neoplasias do intestino delgado
poderão beneficiar de vigilância periódica do
intestino delgado30 (Quadro 3).
Doença de Crohn
Existe uma forte associação entre a doença de Crohn (DC) e o adenocarcinoma do
intestino delgado estimando-se um risco relativo até 60 vezes superior ao da população em
geral58,59. Foram conduzidos vários estudos
para quantificação deste risco58-63. Apesar do
baixo risco absoluto, em virtude da baixa incidência deste tipo de tumor, o aumento da
incidência da DC, a dificuldade do diagnóstico pré-operatório do adenocarcinoma do
Incorporação ileal no tracto urinário e
bolsa ileoanal
O risco de malignidade urointestinal em
doentes submetidos a cistectomia radical com
incorporação ileal no tracto urinário, apesar
de baixo, existe50. O risco é maior nos doentes com ileocistoplastia do que nos doentes
com conduto ileal ou substituição ileal do
61
PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO
meabilidade intestinal, a inflamação crónica,
a estimulação antigénica persistente, a libertação de citoquinas pró-inflamatórias, a deficiente imunovigilância e as deficiências nutricionais secundárias à doença e à restrição de
glúten possam ser determinantes neste processo de evolução para a malignidade72.
O diagnóstico tardio de doença celíaca
parece ser um factor de risco para os tumores
gastrointestinais, provavelmente pela exposição prolongada ao glúten73,74. Apesar de não
estar demonstrada a eficácia da dieta sem glúten na prevenção do adenocarcinoma do delgado69,75, alguns autores apoiam a importância
do cumprimento da dieta72,74,76.
intestino delgado e a sua significativa morbilidade e mortalidade são factores que redimensionam este problema58,59,64-66.
Estudos recentes têm demonstrado que a
inflamação crónica assume um papel preponderante na carcinogénese porque aumenta os
níveis do factor de necrose tumoral (TNF),
com efeito pró-oncogénico, da interleucina
(IL) 6, antagonista da apoptose, e da COX-2,
estimuladora do crescimento tumoral58. De
facto, os adenocarcinomas surgem nas áreas
envolvidas pela DC, sendo o íleo a localização
mais frequente66,67.
Ribeiro et al verificaram que, na sua série,
os adenocarcinomas do intestino delgado
ocorreram em associação com fístulas, ansas
excluídas, estenoses múltiplas e predominaram no sexo masculino com doença há mais
de 20 anos68. Um estudo controlado da Universidade de Chicago mostrou que a doença
do intestino delgado proximal, a terapêutica
com 6-mercaptopurina e a exposição profissional a compostos aromáticos ou a outros
potenciais carcinogénios (asbesto, solventes,
óleos, substâncias abrasivas) foram os factores
predisponentes para o desenvolvimento de
carcinoma64.
A baixa incidência do adenocarcinoma do
intestino delgado, mesmo nos doentes com
DC, e a ausência de métodos seguros e eficazes para a vigilância destes doentes, impõem a
necessidade de que todos os esforços sejam
direccionados para a prevenção primária dos
factores de risco mencionados58,64.
2 – Linfomas do intestino delgado
Cerca de 25% dos linfomas não Hodgkin
são primários do tubo digestivo7. A ausência
de linfadenopatias palpáveis e mediastínicas e
de envolvimento hepático e esplénico (excepto se por extensão directa da doença primária), o esfregaço de sangue periférico e a biopsia da medula óssea normais são os critérios
que estabelecem o diagnóstico de linfoma primário do tubo digestivo7. Com excepção do
linfoma T associado à doença celíaca, praticamente todos os linfomas do intestino delgado
são de células B7.
Doença Celíaca
Os doentes com doença celíaca têm risco
aumentado de desenvolverem linfoma intestinal, embora estudos recentes mostrem que o
risco é menor do que anteriormente se
supunha70,77.
O diagnóstico é por vezes difícil e a sobrevida é geralmente curta. O diagnóstico precoce é
fundamental para a melhoria do prognóstico77.
A maioria dos linfomas são proximais e o
tipo histológico mais frequente é o linfoma de
células T associado a enteropatia69,72.
Os doentes que não aderem à dieta são
mais susceptíveis de desenvolverem linfoma
intestinal69,75. De facto, nos doentes com lin-
Doença Celíaca
O adenocarcinoma é uma complicação
conhecida da doença celíaca69.
Estudos recentes demontraram que o risco
de adenocarcinoma é menor do que inicialmente se pensava70,71 (RR 10)70, sendo o risco
absoluto inferior a 1%69. Em regra, o adenocarcinoma tem uma localização proximal
(duodeno ou jejuno)72.
Desconhecem-se os mecanismos carcinogénicos, mas pensa-se que o aumento da per62
Ana Margarida Vieira, Élia Gamito
foma a mucosa intestinal apresenta sinais de
ausência de resposta à restrição de glúten.
Este aspecto poderá prender-se com a má
aderência à dieta, embora na maioria das
vezes não haja história de incumprimento mas
sim uma doença refractária69. Estudos genéticos demonstraram que, por vezes, a doença
refractária corresponde a linfoma T de baixo
grau77. Actualmente verifica-se que a doença
refractária, o linfoma associado a enteropatia,
a jejunoileíte ulcerosa e a doença celíaca colagenosa representam condições clínicas heterogéneas situadas no extremo do espectro da
doença celíaca77,78.
Não existem recomendações para vigilância destes doentes mas provavelmente justificase a realização de endoscopia alta e estudo do
delgado nos doentes com doença refractária69.
ou oculta82,83. No entanto, nos últimos anos,
as indicações potenciais da cápsula têm-se
expandido82.
Apesar das limitações desta técnica, como
sejam a imprecisão na determinação do local
e dimensão das lesões, o custo, a duração do
exame (8 horas), a impossibilidade de visualização de todo o intestino delgado em alguns
doentes, e o pequeno (<1%) mas existente
risco de retenção (embora, na maioria das
vezes, se documente, no local da retenção,
patologia com necessidade de intervenção
cirúrgica), vários estudos demonstraram a sua
superioridade relativamente ao estudo radiológico contrastado48,84,85.
Relativamente à utilidade da cápsula para
vigilância do intestino delgado, vários estudos
apoiam a utilização deste método na SPJ, evitando as doses elevadas de radiação que estes
doentes acumulam ao longo da vida, na PJF e
nos doentes com PAF com poliposes duodenais41,48,49,86,87. Contudo, as dimensões das
lesões devem ser confirmadas por outros
métodos antes de decisões relevantes na abordagem destes doentes, particularmente nos
casos considerados com indicação cirúrgica48.
A introdução da cápsula poderá também
melhorar a vigilância e o controlo da inflamação do intestino delgado nos doentes com
DC, prevenindo as suas complicações neoplásicas59. Nas situações de DC estenosante, a
grande preocupação é o risco de retenção,
embora se reconheça que são necessários mais
estudos para se definir a importância deste
problema88. O uso da cápsula para avaliação
da patência foi um passo importante nos casos
de suspeita de obstrução parcial88. Da mesma
forma, na SL e na doença celíaca este método
poderá desempenhar um papel importante,
mas nestes casos não estão estabelecidos os
benefícios da vigilância49,69.
Para além das limitações apontadas, a
videocápsula também não permite o diagnóstico histológico ou a abordagem terapêutica
das lesões encontradas89.
Estão descritos alguns casos de doentes
com SPJ em que a endoscopia de duplo balão
Doença de Crohn
Na literatura estão descritos vários casos
que sugerem que o linfoma pode ser uma complicação da DC, em virtude da sua localização
coincidir com os segmentos de maior actividade da doença79. No entanto, estudos populacionais não demonstraram aumento do risco
nos doentes com DC79,80,81. O aumento do
risco associado à terapêutica imunossupressora
(azatioprina / 6-mercaptopurina) poderá resultar do efeito directo da terapêutica, mas não é
possível eliminar o impacto da maior agressividade da doença79. Os benefícios desta terapêutica devem ser equacionados com o eventual
risco de linfoma. Relativamente às terapêuticas biológicas são necessários mais estudos79.
A IMPORTÂNCIA DA ENDOSCOPIA POR VIDEOCÁPSULA, DA
ENTEROGRAFIA POR TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA E DA
ENDOSCOPIA POR DUPLO BALÃO
NA PREVENÇÃO DOS TUMORES
DO INTESTINO DELGADO
A vídeocápsula endoscópica era predominantemente utilizada para esclarecimento dos
casos de hemorragia gastrointestinal obscura
63
PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO
possibilitou uma terapêutica alternativa à
cirurgia90,91.
A enterografia por tomografia computorizada (TC) permite o estudo não invasivo do
lúmen e da parede do intestino delgado92
(Figura 1). Alguns estudos mostram superioridade e melhor tolerabilidade desta técnica
comparativamente ao radiograma contrastado
no estudo da DC93,94. Os estudos comparativos com a cápsula demonstram acuidade
semelhante entre os dois métodos ou superior
para a cápsula, na avaliação da DC não estenosante93,95. Esta técnica tem adquirido progressiva importância também no estudo dos
tumores do intestino delgado e da doença
celíaca92.
A melhor abordagem destes doentes passará por uma maior complementaridade das
várias técnicas de modo a optimizar a prevenção secundária destes tumores, reduzir o
número de intervenções cirúrgicas e proporcionar a estes doentes melhor qualidade de
vida.
FIGURA 1. ENTEROGRAFIA POR TC (DC – ESPESSAMENTO DA PAREDE IDEAL)
64
Ana Margarida Vieira, Élia Gamito
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Yang YS, Huang QY, Wang WF, Sun G, Peng LH. Primary jejunoileal neoplasmas: a review of 60
cases. World J Gastroenterol. 2003; 9(4): 862-4
Minardi AJ Jr, Zibari GB, Aultman DF, McMillian RW, McDonald JC. Small-bowel tumors.
J Am Coll Surg. 1998; 186(6): 664-8
Cunningham JD, Aleali R, Aleali M, Brower SJ, Aufses AH. Malignant small bowel neoplasms:
histopathologic determinants of recurrence and survival. Ann Surg. 1997; 225(3): 300-6
Wu TJ, Yeh CN, Chao TC, Jan YY, Chen MF. Prognostic factors of primary small bowel adenocarcinoma: univariate and multivariate analysis. World J Surg. 2006; 30(3): 391-8
Contant CM, Damhuis RA, van Geel AN, van Eijck CH, Wiggers T. Prognostic value of the
TNM-classification for small bowel cancer. Hepatogastroenterology. 1997; 44(14): 430-4
Minardi AJ Jr, Zibari GB, Aultman DF, McMillan RW, McDonald JC. Small-bowel tumors. J Am
Coll Surg. 1998; 186(6): 664-8
Satinder SGill, Douglas M Heuman, Anastasios A. Mihas. Small intestinal neoplasms. J Clin
Gastroenterol 2001; 33(4): 267-82
North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 114 cases. Am Surg.
2000; 66(1): 46-51
Neugut AI, Jacobson JS, Suh S, Mukherjee R, Arber N. The epidemiology of cancer of the small
bowel. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7 (3): 243-51
Chen AC, Neugut AI. Malignant neoplasms of the small intestine. www.emedicine.com 2006, Fev.
Howe JR, Karnell LH, Scott-Conner C. Small Bowel sarcoma: analysis of survival from the
National Cancer Data Base. Ann Surg Oncol. 2001; 8(6): 496-508
Haselkorn T, Whittemore AS, Lilienfeld DE. Incidence of small bowel cancer in the United States and worldwide: geographic, temporal and racial differences. Cancer Causes Control. 2005;
16(7): 781-7
Chow JS, Chen CC, Ahsan H, Neugut AI. A population-based study of the incidence of malignant small bowel tumours: SEER, 1973-1990. Int J Epidemiol. 1996 ; 25(4) : 722-8
Weiss NS, Yang CP. Incidence of histologic types of cancer of the small intestine. J Natl Cancer
Inst. 1987; 78(4): 653-6
DiSario JA, Burt RW, Vargas H, McWhorter WP. Small bowel cancer: epidemiological and clinical characteristics from a population-based registry. Am J Gastroenterol. 1994; 89(5): 699-701
Dabaja BS, Suki D, Pro B, Bonnen M. Adenocarcinoma of the small bowel: presentation, prognostic factors, and outcome of 217 patients. Cancer. 2004; 101(3): 518-26
Lee WJ, Chang KJ, Wang SM, Chen KM, How SM. Primary malignant tumor of the small intestine. J Formos Med Assoc. 1991; 90(8): 776-81
Severson RK, Schenk M, Gurney JG, Weiss LK, Demers RY. Increasing incidence of adenocarcinomas and carcinoid tumors of the small intestine in adults. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
1996; 5(2): 81-4
Abrahams NA, Halverson A, Fazio VW, Rybichi LA. Adenocarcinoma of the small bowel: a
study of 37 cases with emphasis on histologic prognostic factors. Dis Colon Rectum. 2002 ;
45(11) : 1496-502
Neugut AI, Santos J. The association between cancers of the small and large bowel. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993; 2(6): 551-3
Scelo G, Boffetta P, Hemminki K, Pukkala E, Olsen JH, et al. Associations between small intestine cancer and other primary cancers: an international population-based study. Int J Cancer.
2006: 118(1): 189-96
65
PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
Chen CC, Neugut AI, Rotterdam H. Risk factors for adenocarcinomas and malignant carcinoids of the small intestine: preliminary findings. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1994:
3(3): 205-7
Chow WH, Linet MS, McLaughlin JK, Hsing AW, Chien HT, et al. Risk factors for small intestine cancer. Cancer Causes Control. 1993; 4(2): 163-9
Wu AH, Yu MC, Mack TM. Smoking, alcohol use, dietary factors and risk of small intestinal
adenocarcinoma. Int J Cancer. 1997; 70(5): 512-7
Negri E, Bosetti C, La Vecchia C, Fioretti F, Conti E, et al. Risk factors for adenocarcinoma of
the small intestine. Int J Cancer. 1999; 82(2): 171-4
Kaerlev L, Teglbjaerg PS, Sabroe S, Kolstad HA, Ahrens W, et al. Is there an association between alcohol intake or smoking and small bowel adenocarcinoma? Results from a European
multi-center case-control study. Cancer Causes Control. 2000; 11(9): 791-7
Kaerlev L, Teglbjaerg PS, Sabroe S, Kolstad HA, Ahrens W, et al. The importance of smoking
and medical history for development of small bowel carcinoid tumor: a European populationbased case-control study. Cancer Causes Control. 2002; 13(1): 27-34
Kaerlev L, Teglbjaerg PS, Sabroe S, Kolstad HA, Ahrens W, et al. Occupational risk factors for
small bowel carcinoid tumor: a European population-based case-control study. J Occup Environ
Med. 2002; 44(6): 516-22
Kaerlev L, Teglbjaerg PS, Sabroe S, Kolstad HA, Ahrens W, et al. Occupation and small bowel
adenocarcinoma: a European case-control study. Occup Environ Med. 2000: 57(11): 760-6
Brian A Allen, Jonathan P Terdiman. Hereditary polyposis syndromes and hereditary non-polyposis colorectal cancer. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2003; 17(2): 237-58
Brosens LAA, Keller JJ, Offerhaus GJA, Goggings M, Giardiello FM. Prevention and management of duodenal polyps in familial adenomatous polyposis. Gut 2005; 54: 1034-43
Spigelman AD, Crofton-Sleigh C, Venitt S, Phillips RKS. Mutagenicity of bile and duodenal
adenomas in familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 1990; 77: 878-881
Saurin JC, Chayvialle A, Ponchon T. Management of duodenal adenomas in Familial Adenomatous Polyposis. Endoscopy 1999; 31(6): 472-78
Heiskanen I, Kellokumpu I, Järvinen H. Management of duodenal adenomas in 98 patients with
Familial Adenomatous Polyposis. Endoscopy 1999; 31(6): 412-16
Bülow S, Bjork J, Christensen IJ, Fausa O, Jarvinen H, et al. Duodenal adenomatosis in Familial
Adenomatous Polyposis. Gut 2004; 53: 381-86
Morpurgo E, Vitale GC, Gulandiuk S, Kimberling J, Ziegler C, et al. Clinical characteristics of
familial adenomatous polyposis and management of duodenal adenomas. J Gastrointest Surg.
2004; 8: 559-64
Saurin JC, Gutknecht C, Napoleon B, Chavaillon A, Ecochard R, et al. Surveillance of duodenal adenomas in Familial Adenomatous Polyposis reveals high cumulative risk of advanced
disease. J Clin Oncol. 2004; 22(3): 493-8
Saurin JC. Author reply. J Clin Oncol. 2004; 22(18): 3836-7
Parc Y, Piquard A, Dozois RR, Parc R, Tiret E. Long-term outcome of Familial Adenomatous
Polyposis patients after restorative coloproctectomy. Ann Surg 2004; 239(3): 378-82
Parc YR, Olschwang S, Desaint B, Schmitt G, Parc RG, et al. Familial Adenomatous Polyposis:
prevalence of adenomas in the ileal pouch after restorative proctocolectomy. Ann Surg 2001;
233(3): 360-64
Schulmann K, Hollerbach S, Kraus K, Willert J, Vogel T, et al. Feasibility and diagnostic utility
of video capsule endoscopy for detection of small bowel polyps in patients with hereditary polyposis syndromes. Am J Gastroenterol 2005; 100(1): 27-37
66
Ana Margarida Vieira, Élia Gamito
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
Nielsen M, Franken PF, Reinards T, Weiss MM, Wagner A, et al. Multiplicity in polyp count and
extracolonic manifestations in 40 dutch patients with MYH associated polyposis coli (MAP).
J Med Genet 2005; 42: e54
Ferro MS, Lage P, Suspiro A, Fidalgo P, Fragoso S, et al. Polipose associada ao MYH: Fenótipo
grave na homozigotia para a mutação 1103delC. Acta Med Port 2007; 20: 243-247
Sieber OM, Lipton L, Michael C, Heinimann K, Fidalgo P, et al. Multiple colorectal adenomas,
classic adenomatous polyposis and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med 2003; 348: 791-9
Ferro MS, Suspiro A, Fidalgo P, Lage P, Rodrigues P, et al. Agressive phenotype of MYH associated polyposis with jejunal cancer and intra-abdominal desmoid tumour. Dis Colon Rectum
(aguarda publicação)
Parsi MA, Burke CA. Utility of capsule endoscopy in Peutz-Jeghers syndrome. Gastrointest
Endoscopy Clin N Am 2004; 14 (1): 159-167
Hemminki A. The molecular basis and clinical aspects of Peutz-Jeghers syndrome. Cell Mol Life
Sci 1999; 55: 735-50
Brown G, Fraser C, Schofield G, Taylor S, Bartram C, et al. Video capsule endoscopy in PeutzJeghers syndrome: a blinded comparison with barium follow-through for detection of smallbowel polyps. Endoscopy 2006: 38: 385-390
Schulmann K, Schmiegel W. Capsule endoscopy for small bowel surveillance in hereditary intestinal polyposis and non-polyposis syndromes. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2004; 14(1):
149-158
Ali-El-Dein B, El-Tabey N, Abdel-Latif M, Abdel-Rahim M, El-Bahnasawy MS. Late uro-ileal
câncer after incorporation of ileum into the urinary tract. J Urol 2002; 167(1): 84-8
Ng FC, Woodhouse CR, Parkinson MC. Adenocarcinoma in an ileal conduit. Br J Urol 1996;
77(2): 321-2
Tsuboniwa N, Miki T, Kuroda M, Maeda O, Saiki S, et al. Primary adenocarcinoma in na ileal
conduit. Int J Urol 1996; 3(1): 64-6
Knupper N, Straub E, Terpe HJ, Vestweber KH. Adenocarcinoma of the ileoanal pouch for ulcerative colitis – a complication of severe chronic atrophic pouchitis? Int J Colorectal Dis 2006;
21: 478-82
Nilubol N, Scherl E, Bub DS, Gorfine SR, Marion J, et al. Mucosal dysplasia in ileal pelvic pouches after restorative proctocolectomy. Dis Colon Rectum 2007; Apr 9 (abstract)
Borjesson L, Willen R, Haboubi N, Duff SE, Hulten L. The risk of dysplasia and cancer in the
ileal pouch mucosa after restorative proctocolectomy for ulcerative proctocolitis is low: a longterm term follow-up study. Colorectal Dis 2004; 6(6): 494-8
Bach SP, Mortensen NJM. Revolution and evolution: 30 years of ileoanal pouch surgery.
Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 131-45
Walker M, Radley S. Adenocarcinoma in an ileoanal pouch formed for Ulcerative Colitis in a
patient with Primary Sclerosing Cholangitis and a liver transplant: Report of a case and review
of the literature. Dis Colon Rectum 2006; 49: 909-12
Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Meta-analysis: colorectal and small bowel cancer risk in
patients with Crohn´s disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1097-1104
Jess T, Gamborg M, Matzen P, Munkholm P, Sorensen T. Increased risk of intestinal cancer in
Crohn´s disease: a meta-analysis of population-based cohort studies. Am J Gastroenterol 2005;
100: 2724-2729
Jess T, Winther KV, Munkholm P, Langholz E, Binder V. Intestinal and extra-intestinal cancer in
Crohn´s disease: follow-up of a population-based cohort in Copenhagen county, Denmark. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(3): 287-93
67
PREVENÇÃO DOS TUMORES DO INTESTINO DELGADO
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
Persson PG, Karlen P, Bernell O, Leijonmarck CE, Brostrom O, et al. Crohn´s disease and cancer: a population-based cohort study. Gastroenterology 1994: 107(6): 1675-9
Jess T, Loftus EV Jr, Velayos FS, Harmsen WS, Zinsmeister AR, et al. Risk of intestinal cancer in
inflammatory bowel disease: a population-based study from Olmsted county, Minnesota. Gastroenterology 2006; 130: 1039-1048
Bernstein CN, Blanchard JF, Kliewer E, Wajda A. Cancer risk in patients with inflammatory
bowel disease: a population-based study. Cancer 2001; 91(4): 854-62
Lashner BA. Risk factors for small bowel cancer in Crohn´s disease. Dig Dis Sci 1992; 37(8):
1179-1184
Friedman S. Cancer in Crohn´s disease. Gastroenterol Clin North Am 2006; 35(3): 621-39
Palascak-Juif V, et al. Small bowel adenocarcinoma in patients with Crohn´s disease compared
with small bowel adenocarcinoma de novo. Inflamm Bowel Dis 2005; 11(9): 828-32
Sigel JE, Petras RE, Lashner BA, Fazio VW, Goldblum JR. Intestinal adenocarcinoma in
Crohn´s disease: a report of 30 cases with a focus on coexisting dysplasia. Am J Surg Pathol
1999; 23(6): 651-5
Ribeiro MB, Greenstein AJ, Heimann TM, Yamazaki Y, Aufses AH Jr. Adenocarcinoma of the
small intestine in Crohn´s disease. Surg Gynecol Obstet 1991; 173(5): 343-9
Howdle PD, Jalal PK, Holmes GKT, Houlston RS. Primary small-bowel malignancy in the UK
and its association with coeliac disease. Q J Med 2003; 96: 345-353
Askling J, Linet M, Gridley G, Halstensen TS, Ekstrom K, et al. Cancer incidence in a population-based cohort of individual hospitalized with celiac disease or dermatitis herpetiformis. Gastroenterology 2002; 123(5): 1428-35
Card TR, West J, Holmes GKT. Risk malignancy in diagnosed coeliac disease: a 24-year prospective, population-based, cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 769-775
Catassi C, Bearzi I, Holmes GKT. Association of celiac disease and intestinal lymphomas and
other cancers. Gastroenterology 2005; 128: S79-S86
Silano M, Volta U, Mecchia AM, Dessì M, Benedetto R, et al. Delayed diagnosis of coeliac
disease increases cancer risk. BMC Gastroenterology 2007; 7: 8
Green PHR, Fleischauer AT, Bhagat G, Goyal R, Jabri B, et al. Risk malignancy in patients with
celiac disease. Am J Med 2003; 115: 191-95
Parnell NDJ, Ciclitira PJ. Review article: celiac disease and its management. Aliment Pharmacol
Ther 1999: 13: 1-13
Holmes GK, Prior P, Lane MR, Pope D, Allan RN. Malignancy in celiac disease – effect of a gluten free diet. Gut 1989; 30(3): 333-8
Carbonnel F, Grollet-Bioul L, Brouet JC, Teilhac MF, Cosnes J, et al. Are complicated forms of
celiac disease cryptic T-cell lymphomas? Blood 1998; 92(10): 3879-3886
Cellier C, Delabesse E, Helmer C, Patey N, Matuchansky C, et al. Refractory sprue, coeliac
disease, and enteropathy-associated T-cell Lymphoma. French Coeliac Disease Study Group.
Lancet 2000; 356(9225): 203-8
Aithal GP, Mansfield JC. Review article: the risk of lymphoma associated with inflammatory
bowel disease and imunossupressive treatment. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1101-1108
Arseneau KO, Strukenborg GJ, Connors AF, Cominelli F. The incidence of non-Hodgkin´s
lymphoma in hospitalised Crohn´s disease patients in Virginia – an administrative database
study. Gastroenterology 1999; 116: A664 (abstract)
Farrell RJ, Ang Y, Kileen P, O`Briain DS, Kelleher D, et al. Increased incidence of non-Hodgkin´s lymphoma in inflammatory bowel disease patients on immunossupressive therapy but overall risk is low. Gut 2000; 47: 514-519
68
Ana Margarida Vieira, Élia Gamito
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
Eisen GM. Capsule endoscopy indications. ASGE 2006; 14 (1): 1-4
Tatar EL, Shen EH, Palance AL, Sun JH, Pitchumoni CS. Clinical utility of wireless capsule
endoscopy: experience with 200 cases. J Clin Gastroenterol 2006; 40(2): 140-4
Eliakim R. Wireless capsule vídeo endoscopy: Three years of experience. World J Gastroenterol
2004; 10(9): 1238-1239
Mata A, Llach J, Castells A, Rovira JM, Pellise M, et al. A prospective trial comparing wireless
capsule endoscopy and barium contrast series for small-bowel surveillance in hereditary GI polyposis syndromes. Gastrointest Endosc 2005; 61(6): 721-5
Pennazio M. Capsule endoscopy: where are we after 6 years of clinical use? Dig Liver Dis 2006;
38(12): 867-78
Burke CA, Santisi J, Church J, Levinthal G. The utility of capsule endoscopy small bowel surveillance in patients with polyposis. Am J Gastroenterol 2005; 100(7): 1498-502
Simon K. Lo. Capsule endoscopy in the diagnosis and management of inflammatory bowel
disease. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2004; 14(1): 179-93
Eliakim AR. Vídeo capsule endoscopy of small bowel (PillCam SB). Curr Opin Gastroenterol
2006; 22(2): 124-7
Terauchi S, Snowberger N, DeMarco D. Double-balloon endoscopy and Peutz-Jeghers syndrome: a new look at an old disease. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2006; 19: 335-337
Ohmiya N, Taguchi A, Shirai K, Mabuchi N, Arakawa D, et al. Endoscopic resection of PeutzJeghers polyps throughout the small intestine at double-balloon enteroscopy without laparotomy. Gastrointest Endosc 2005; 61(1): 140-7
Paulsen SR, Huprich JE, Fletcher JG, Booya F, Young BM, et al. CT enterography as a diagnostic
tool in evaluating small bowel disorders: review of clinical experience with over 700 cases.
Radiographics 2006; 26 (3): 641-57
Hara AK, Leighton JA, Heigh RI, Sharma VK, Silva AC, et al. Crohn disease of the small
bowel: preliminary comparison among CT enterography, capsule endoscopy, small-bowel followthrough, and ileoscopy. Radiology 2006: 238(1): 128-34
Bruining DH, Loftus EV. Evolving diagnostic strategies for inflammatory bowel disease. Curr
Gastroenterol Rep 2006; 8(6): 478-85
Triester SL, Leighton JA, Leontiadis GI, Gurudu SR, Fleischer DE, et al. A meta-analysis of the
yield of capsule endoscopy compared to other diagnostic modalities in patients with non-stricturing small bowel Crohn´s disease. Am J Gastroenterol 2006; 101(5): 954-64
69
PREVENÇÃO DO CANCRO DO
CÓLON E RECTO
LUÍSA GLÓRIA
vo de identificar lesões precursoras benignas
(adenomas) ou neoplasias malignas em estádio
precoce, bem como a identificação e vigilância
de indivíduos com risco mais elevado de
desenvolver CCR. Enquanto que a melhor
compreensão do papel da modificação de
hábitos alimentares e do estilo de vida no
desenvolvimento do CCR poderá oferecer
benefícios a longo prazo, ganhos mais precoces
podem ser atingidos através de programas de
rastreio e de vigilância.
INTRODUÇÃO
A análise da epidemiologia descritiva do
carcinoma do cólon e recto (CCR), o melhor
conhecimento das vias de carcinogénese bem
como o recente progresso ao nível da biologia
molecular levaram à melhor compreensão da
etiopatogenia da doença e ao desenvolvimento
e implementação de estratégias de prevenção.
Os dados de incidência, obtidos a partir
dos vários registos de cancro, têm demonstrado que este tumor é dos mais comuns nos países desenvolvidos, representando cerca de
10% de todas as neoplasias malignas (1, 2).
Apesar dos avanços conseguidos nos últimos anos, ao nível do diagnóstico e do tratamento, não se tem verificado uma melhoria
significativa da sobrevivência, que se mantém
em cerca de 50% aos 5 anos (3). Uma vez que
se trata de um tumor que pode ser prevenido
e curado, se detectado em estádios precoces,
impõe-se a divulgação e implementação de
estratégias de prevenção, de forma a diminuir
a sua incidência e mortalidade.
Sabe-se que a etiologia do CCR, à semelhança de muitas outras neoplasias, é multifactorial, estando envolvidos factores ambientais
e genéticos. Desta forma, existem estratégias
de prevenção primária e secundária. A prevenção primária situa-se ao nível da alteração
de factores ambientais implicados na etiologia
da doença, como a dieta e o estilo de vida, ou
através do uso de agentes quimioprofilácticos.
A prevenção secundária implica a implementação de programas de rastreio com o objecti-
EPIDEMIOLOGIA
A incidência do CCR varia largamente
entre países e regiões, verificando-se que existem países de alta e baixa incidência para este
tipo de neoplasia (1). De acordo com os dados
mais recentes, fornecidos pelos registos de
cancro, as taxas de incidência são muito elevadas na América do Norte, Austrália e Nova
Zelândia, ligeiramente inferiores na Europa e
Japão, verificando-se as taxas mais baixas na
América do Sul e nos países asiáticos e africanos (1). Estas taxas de incidência variam entre
40,0/100.000 habitantes no sexo masculino e
26,6/100.000 habitantes no sexo feminino,
nas regiões do mundo mais desenvolvidas e
10,2/100.000 habitantes no sexo masculino e
7,7/100.000 habitantes no sexo feminino, nas
regiões menos desenvolvidas (1).
Na Europa verificam-se também diferenças
consideráveis entre países, com taxas mais elevadas na Europa Ocidental e do Norte e mais
baixas no Sul, na Europa Central e de Leste (1).
71
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
A incidência estimada de CCR em Portugal
(taxa padronizada mundial) foi de 36,0/100.000
habitantes no sexo masculino e de 21,1/
/100.000 habitantes no sexo feminino, o que
representa o 18.° lugar entre os 38 países europeus para os quais esta incidência foi estimada
(1)
. Os dados do Registo Oncológico Regional
do Sul (ROR-Sul) (4) mostram que, nos anos de
2000 e 2001, o CCR foi o 2º tumor mais frequente em ambos os sexos (taxa padronizada
mundial: 37,8 e 21,9/100.000 habitantes, no
sexo masculino e feminino, respectivamente).
O número total de casos registados de CCR no
ROR-Sul, que compreende a Região de Lisboa
e Vale do Tejo, Alentejo, Algarve e Região
Autónoma da Madeira, em 2000 e 2001, foi de
5086. O CCR foi responsável por 14,6% de
todos os tumores malignos registados nesta base
populacional, cuja população residente é de
aproximadamente 4,5 milhões de habitantes. A
taxa de sobrevivência relativa aos 5 anos para
os tumores do cólon e recto foi, para ambos os
sexos, de 55% (4).
O CCR representa a 2ª causa de mortalidade por cancro nos EUA, o que corresponde
a cerca de 10% da mortalidade por cancro (5).
Estima-se, que neste país, tenham sido diagnosticados 148 610 novos casos em 2006,
com 55 170 mortes por CCR no mesmo ano
(2)
. O número preciso de novos casos diagnosticados em cada ano, mesmo em países como
os EUA, é desconhecido porque não tem sido
possível obter-se um registo completo de cancro em muitos dos Estados (2).
No ano de 2005 registaram-se em Portugal
3319 óbitos por CCR, o que representou a 2ª
causa de mortalidade por cancro, imediatamente a seguir ao cancro do pulmão (6).
A incidência e mortalidade por CCR
aumentam com a idade, sabendo-se que cerca
de 90% dos casos são diagnosticados após os
50 anos de idade. Nos países de elevada incidência o risco individual de desenvolver CCR
ao longo da vida é de 6% (7). Como a incidência aumenta com a idade é expectável que a
incidência de CCR aumente com o aumento
da esperança média de vida.
De acordo com os dados apresentados
verificamos que Portugal apresenta taxas elevadas de incidência e mortalidade por CCR.
Desta forma, e à semelhança de outros países
de elevada incidência de CCR, impõe-se no
nosso país a implementação de programas de
intervenção comunitária, de modo a que seja
possível reduzir a incidência e mortalidade
por esta neoplasia.
ETIOPATOGENIA
Admite-se que o desenvolvimento do carcinoma do cólon e recto resulta de uma complexa interacção entre factores do ambiente e
factores genéticos.
Sabemos que a grande maioria dos CCR,
tanto esporádicos como hereditários, se
desenvolvem a partir de lesões precursoras, os
adenomas, seguindo a via de carcinogénese
adenoma-carcinoma (8). Esta evolução decorre de forma lenta ao longo de cerca de 10
anos, excepto nos indivíduos com carcinoma
do cólon e recto hereditário não associado a
polipose (síndroma de Lynch) nos quais esta
progressão pode ser muito mais rápida (9). Os
adenomas devem ser distinguidos dos pólipos
juvenis, hamartomas e pólipos inflamatórios
que não representam lesões pré-malignas. Por
outro lado, nos últimos anos, tem sido reconhecido que determinados tipos de pólipos
hiperplásicos, os mistos e os adenomas serreados podem estar relacionados com uma via de
carcinogénese diferente da dos adenomas
convencionais – a denominada via serreada –
e muita atenção tem sido dada a estas lesões,
que representam cerca de 2% de todos os
pólipos (10-12).
Temos evidência, a diferentes níveis, de
que o CCR se desenvolve a partir de pólipos
adenomatosos. Nos países de elevada incidência de CCR a prevalência de adenomas é elevada e a baixa prevalência de CCR noutros
países, correlaciona-se também com a baixa
prevalência de adenomas. Os indivíduos com
história pessoal de pólipos adenomatosos
apresentam um risco mais elevado de vir a
72
Luísa Glória
microssatélites de alto grau, de localização
preferencial no cólon direito, seja o pólipo
hiperplásico, com determinadas características morfológicas descritas como adenoma serreado séssil ou pólipo serreado séssil (12,23). As
características morfológicas destes pólipos tornam muitas vezes difícil a sua distinção dos
pólipos hiperplásicos vulgares.
desenvolver CCR (13) e os pólipos adenomatosos ocorrem em indivíduos mais jovens que os
carcinomas (14), sugerindo que os adenomas
sejam lesões precursoras. Por outro lado, sabemos também que a susceptibilidade para
desenvolver adenomas e CCR é frequentemente herdada (15) e que a polipectomia reduz
a incidência de CCR (16,17). O risco de desenvolvimento de novos adenomas e CCR
depende do tipo histológico, tamanho e
número de adenomas encontrados inicialmente (18-20), admitindo-se que os pólipos adenomatosos requerem mais do que 5 anos para
serem clinicamente significativos.
O CCR é uma doença heterogénea que
evolui através de complexas sequências de
alterações moleculares e genéticas, que ocorrem ao longo do tempo e que levam à evolução da mucosa normal, à formação de adenomas e ao desenvolvimento de carcinomas
invasivos. A nível molecular têm sido definidos duas grandes vias de carcinógenese, a via
supressora e a via mutadora. A via supressora
ocorre através da inactivação de genes supressores tumorais e admite-se ser responsável
pela maioria dos tumores esporádicos e da
polipose adenomatosa familiar do cólon. A
via mutadora ocorre através de mutações em
sequências repetitivas de ADN, denominadas
microssatélites, e é a via responsável pela síndroma de Lynch e por cerca de 15% dos
tumores esporádicos, especialmente se localizados no cólon direito (21,22).
O papel do adenoma está bem estabelecido na via supressora, mas foi também assumido como a lesão precursora do CCR, com instabilidade de microssatélites de alto grau,
mais frequente no cólon direito (21,22). Na
maioria dos casos, acumulam-se erros em
microssatélites por inactivação somática e
adquirida do gene hMLH1, através de hipermetilação da região promotora. Tem sido
sugerido que os pólipos serreados podem estar
na origem deste tipo de CCR que segue uma
outra via de carcinógenese, a via metiladora
ou serreada (11). Admite-se que a lesão precursora do CCR esporádico com instabilidade de
SÍNDROMAS HEREDITÁRIOS E
CONDIÇÕES PREDISPONENTES
Cerca de 25% dos indivíduos com CCR
apresentam história familiar desta neoplasia o
que sugere fortemente o envolvimento de um
factor genético, sabendo-se que o risco de
desenvolver CCR se correlaciona com o
número de parentes afectados, com o grau de
parentesco e com a idade do diagnóstico do
CCR (24-26). Cerca de 3 a 5% dos CCR ocorrem em famílias com um padrão de hereditariedade autossómica dominante bem definida,
sendo os mais comuns os carcinomas do cólon
e recto hereditários não associados a polipose
(CCHNP) e a polipose adenomatosa familiar
do cólon (PAF-C).
No entanto, sabemos que indivíduos que
apresentam história familiar de CCR, e que
não pertencem a estas duas entidades, têm
um risco acrescido de vir a desenvolver CCR
(24-26)
. Uma meta-análise mostrou que os indivíduos com, pelo menos, 1 parente de 1.° grau
com CCR apresentam o dobro do risco em
comparação com a população geral
(RR–2,25) (27). Num estudo prospectivo Fuchs
e cols. verificaram que o risco de CCR em
indivíduos de 40 anos de idade com um
parente de 1.° grau afectado (pais, irmãos,
filhos) era semelhante aos indivíduos de 50
anos sem história familiar (24). Os indivíduos
com parentes de 1º grau com adenomas do
cólon apresentam também risco aumentado
de CCR (24,28,29) especialmente se o adenoma
no parente afectado foi diagnosticado antes
dos 60 anos de idade (risco relativo: 2,59) (29).
Os CCR hereditários podem, em termos
latos, ser subdivididos em 2 grandes grupos
73
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
principais: a polipose adenomatosa familiar do
cólon (PAF-C), responsável por cerca de 1%
de todos os CCR e o CCHNP (síndroma de
Lynch), entidade responsável por cerca de 35% de todos os CCR (30,31). Para estas 2 entidades autossómicas dominantes, estão bem
definidas as mutações germinais que levam ao
seu desenvolvimento. Recentemente foi descrita uma nova síndrome adenomatosa, autossómica recessiva, causada por mutações no
gene MYH - a denominada polipose associada
a mutação no gene MYH (PAM) – caracterizada pela existência de múltiplos adenomas
mas sem mutações no gene APC (32-34). A
PAM tem sido responsável pela caracterização
de 5 a 20% dos doentes anteriormente diagnosticados como tendo PAF-C mas sem diagnóstico molecular e por cerca de 13 a 30% de
portadores de excesso de adenomas. Embora
clinicamente seja difícil distinguir a PAM da
PAF-C (ou da variante atenuada), o diagnóstico de PAM é feito geralmente em idade mais
tardia que a PAF-C, sendo o número de adenomas variável (de 7 a mais de 700). Embora
raramente, têm sido descritas neoplasias
extracólicas na PAM (osteomas, cancro gástrico e duodenal) (35,36). O risco de CCR é elevado mas o desenvolvimento da neoplasia
verifica-se cerca de 10 anos mais tarde que o
observado na PAF-C com mutação do gene
APC. Admite-se que a PAM esteja na origem
de 0,4 a 3% de todos os CCR (35,37).
O sindroma da polipose hiperplásica
(SPH), descrito em 1980 (38), constitui uma
entidade muito rara caracterizada por pólipos
hiperplásicos grandes (>1 cm), múltiplos, de
predomínio no cólon proximal e, por vezes,
associados a adenomas serreados, adenomas
clássicos e pólipos mistos (22,39,40). Estudos
recentes sugerem uma associação entre a síndroma da polipose hiperplásica e o CCR com
instabilidade de microssatélites, possivelmente a partir da via serreada (41-43). Os critérios
de diagnóstico da SPH são os seguintes (44): a
existência de pelo menos 5 pólipos hiperplásicos proximais à sigmoideia, 2 dos quais com
diâmetro >10 mm; qualquer número de póli-
pos hiperplásicos proximais à sigmoideia num
individuo com um parente de 1.° grau com
SPH; mais do que 30 pólipos hiperplásicos de
quaisquer dimensões distribuídos pelo cólon e
recto (alguns autores consideram 20 pólipos)
(39)
. Apesar de pouco frequente, é importante
o diagnóstico da SPH, uma vez que se admite
que se trata de uma doença hereditária, cujo
defeito genético é ainda desconhecido.
É também conhecido que os indivíduos
com doença inflamatória do intestino, apresentam um risco acrescido de desenvolvimento de CCR, especialmente nas doenças extensas e de longa evolução e, particularmente, se
coexiste colangite esclerosante.
Existem outras condições muito menos
frequentes que cursam com um risco acrescido de CCR. Os doentes submetidos a ureterossigmoidostomia apresentam um risco superior de desenvolveram neoplasia na mucosa
do cólon distal à implantação dos catéteres (4547)
. Os doentes com acromegália apresentam
também um risco mais elevado de CCR. Tem
sido sugerido que os doentes com schistosomíase, submetidos a radiação pélvica ou a
colecistectomia, apresentem um risco superior
ao da população em geral, mas a magnitude
deste risco não está bem definida.
PREVENÇÃO PRIMÁRIA DO CCR
Estão identificados factores que se associam a um risco aumentado ou diminuído de
desenvolvimento de CCR e que se encontram
resumidos no quadro 1 (48). Aceita-se que na
etiopatogenia do CCR estão implicados factores ambientais, nomeadamente nutricionais e
de estilo de vida, que ao serem modificados
poderiam levar à diminuição do risco de
desenvolvimento de CCR, ou seja, actuariam
ao nível da prevenção primária. Estudos epidemiológicos e experimentais têm levantado
muitas hipóteses em relação à possibilidade de
prevenção primária através da investigação de
factores nutricionais e de agentes quimioprofilácticos que pudessem reduzir o risco de adenomas e de CCR, mas os resultados dos estu74
Luísa Glória
QUADRO 1 - FACTORES DE RISCO PARA CARCINOMA DO CÓLON E RECTO
Risco médio ou padrão
Idade > 50 anos
Risco diminuído
• Elevado consumo de vegetais
Risco aumentado
• Uso de contraceptivos orais
• Terapêutica hormonal substituição
• Multivitaminas / ácido fólico
• Uso continuado de aspirina e anti-inflamatórios não esteroides
• História familiar de CCR
• História familiar de adenomas do cólon e recto
• História pessoal de adenomas do cólon e recto
• História pessoal de neoplasia do ovário e endométrio
• Polipose adenomatosa familiar
• Polipose associada a mutação no gene MYH
• Carcinoma do cólon e recto hereditário não associado a polipose
• Síndroma da polipose hiperplásica
• Sindroma de Peutz-Jeghers
• Polipose juvenil
• Doença inflamatória do intestino
• Inactividade física (< 3 horas exercício físico / semana)
• Obesidade
• Tabagismo
• Álcool
Adaptado de Levin B. Colorectal cancer. ACP Medicine 2005
mulheres que emigraram de países com baixo
consumo para países com elevado consumo
de gordura apresentaram maior incidência de
CCR (50, 51).
Estudos caso-controlo têm demonstrado
uma associação positiva entre a ingestão calórica, o consumo de gordura e o risco de CCR
(52-55)
. No entanto, estudos de cohorte e uma
meta-análise que incluiu 13 estudos casocontrolo não encontraram uma evidência
clara para a associação entre o consumo de
gordura e o CCR (56). Num estudo de intervenção publicado recentemente, verificou-se
que uma dieta pobre em gordura não reduziu
o risco de CCR em mulheres pós-menopáusicas durante um período de 8,1 anos (57).
Relativamente ao consumo de carne, tem
sido sugerido que a carne vermelha se associa
a risco mais elevado de CCR (55,58) embora
nem todos os estudos sejam consistentes nesta
afirmação (59,60), sendo difícil a separação
entre o consumo de carne vermelha e o seu
teor em gordura.
Por outro lado, numerosos estudos têm
demonstrado uma associação inversa entre o
consumo de legumes e o risco de CCR, sendo
a associação com o consumo de frutos menos
dos de intervenção têm sido pouco esclarecedores. Não abordaremos o tema da quimioprevenção uma vez que este é objecto de análise noutro capítulo.
Possivelmente, o consumo elevado de gordura, de carne, de álcool e uma dieta deficiente em fibra, vitaminas e oligoelementos
constituem factores de risco para o CCR. A
ingestão calórica elevada e o sedentarismo,
observados em países economicamente mais
desenvolvidos, têm sido apontados também
como factores de risco.
A evidência de uma eventual relação
entre hábitos alimentares e incidência de
CCR é fornecida por diferentes tipos de estudos. Os estudos ecológicos sugerem que a
variação de incidência de CCR se correlaciona com os hábitos alimentares, com zonas de
elevada incidência a terem, regra geral, um
consumo elevado de lípidos e deficiente em
fibra. Variações na incidência foram também
observadas em populações que migraram de
áreas de baixa para áreas de alta incidência,
em paralelo com a aquisição de novos hábitos
alimentares (49-51). Num grupo de chineses que
emigraram para os Estados Unidos, a incidência de CCR duplicou ao fim de 5 anos (49) e
75
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
risco de desenvolver CCR, a sua interpretação é difícil e controversa, sendo uma parte
considerável dos estudos prospectivos ou de
intervenção pouco conclusivos. Provavelmente será um padrão de vida característico dos
países mais desenvolvidos, e que inclui a obesidade, o sedentarismo, o tabagismo, o elevado consumo energético e de proteína animal
associado ao baixo consumo de frutos e vegetais, que ao ocorrer em indivíduos com maior
susceptibilidade genética levará ao desenvolvimento de adenomas e CCR.
Assim, embora não haja suficiente evidência para suplementar a alimentação humana
com determinados nutrientes ou oligoelementos, parece consensual que a modificação de
alguns factores dietéticos e do estilo de vida
poderá, a médio ou longo prazo, prevenir algumas neoplasias malignas, em geral, e o CCR,
em particular. Em termos de prevenção primária, as recomendações gerais são as seguintes:
– diminuição da ingestão calórica global,
evitando o excesso de peso;
– a percentagem de calorias diárias obtidas
dos lípidos deve ser inferior a 25%, equitativamente distribuídas em lípidos saturados, monoinsaturados e polinsaturados,
usando frequentemente na alimentação
azeite e peixe;
– preferir o consumo de carne branca em
detrimento da carne vermelha e consumir produtos lácteos;
– aumento da ingestão diária de cereais
(particularmente sob a forma não refinada), vegetais e frutos, o que aumenta a
ingestão diária de fibra, vitaminas A, E,
C e ácido fólico; recomenda-se a ingestão de, pelo menos, 5 porções de legumes e fruta diariamente;
– praticar exercício físico regularmente e
não fumar;
– restringir o consumo de álcool a uma
bebida por dia no sexo feminino e duas
no sexo masculino;
– considerar suplementos vitamínicos,
contendo ácido fólico, sobretudo nos
indivíduos com hábitos alcoólicos.
evidente (61-64). Uma meta-análise de 13 estudos caso-controlo encontrou uma correlação
inversa entre a dieta rica em fibra e o CCR (65).
Contudo, outros estudos não têm demonstrado o eventual efeito protector da fibra no risco
de CCR, nem qualquer influência na recorrência de adenomas do cólon e recto (66-68).
Relativamente aos micronutrientes tem sido
sugerido um efeito protector do cálcio, do ácido
fólico, da metionina, dos retinoides, carotenoides, ácido ascórbico, α-tocoferol e selénio.
Estudos experimentais e epidemiológicos mostraram uma relação inversa entre a ingestão de
cálcio e o risco de cancro (69). Estudos controlados e randomizados mostraram que a suplementação com cálcio diminuía a recorrência de
adenomas do cólon, embora o benefício fosse
modesto (70,71) e, nalguns estudos, pouco evidente (72,73). A análise de 10 estudos prospectivos
sugere que uma ingestão elevada de leite e cálcio se relaciona com um menor risco de CCR
(74)
. Estudos retrospectivos e prospectivos suportam uma associação inversa entre a ingestão de
ácido fólico (existente nos frutos secos e legumes) e metionina (existente no peixe e carne
de aves) e o risco de adenomas e carcinomas (7577)
. Num estudo caso-controlo verificou-se que
o ácido fólico se associava a diminuição do risco
de CCR, se o consumo se prolongasse por longos períodos (15 anos) (76).
Alguns estudos têm demonstrado uma
correlação inversa entre actividade física e
incidência de CCR (78,79), embora o mecanismo seja desconhecido.
Estudos caso-controlo têm encontrado um
maior risco de adenomas do cólon em fumadores bem como um aumento da recorrência
de adenomas após polipectomia, em fumadores de ambos os sexos (80-82). Verificou-se que a
mortalidade por CCR é mais elevada nos
fumadores em comparação com os não fumadores e que o risco aumenta de acordo com a
duração do consumo de tabaco (81).
Da análise sumária destes dados verificamos que, embora haja factores ambientais
relacionados com a dieta e o estilo de vida
que se associam a diminuição ou aumento do
76
Luísa Glória
PREVENÇÃO SECUNDÁRIA DO
CCR
adenomatosos. A polipectomia endoscópica e a
subsequente vigilância endoscópica constituem
a base da prevenção do CCR. Os benefícios do
rastreio são claramente superiores aos potenciais inconvenientes e o prognóstico do CCR é
melhor nas situações identificadas pelo rastreio,
por definição realizado em indivíduos assintomáticos, comparativamente com a sua detecção
em indivíduos sintomáticos (90,91).
É importante definir dois conceitos fundamentais, o de rastreio e o de vigilância (92).
Um teste de rastreio, aplicado por definição a
indivíduos assintomáticos, tem como objectivo distinguir aqueles que apresentam maior
probabilidade de ter uma lesão neoplásica
daqueles que têm uma probabilidade reduzida. Os que apresentarem resultados anormais
num teste de rastreio deverão ser encaminhados para a realização de testes mais específicos
que confirmem ou não a presença de adenomas ou CCR. A vigilância é a estratégia a
adoptar nos indivíduos a quem se diagnosticou adenomas do cólon ou CCR, já que têm
um risco acrescido de lesões metacrónicas.
O processo de rastreio do CCR inicia-se
pela identificação de indivíduos em risco e da
estratificação do mesmo. Para além da idade, a
presença de história familiar de CCR é o factor
de risco mais importante e melhor conhecido
(85)
. Os adultos de ambos os sexos, com idade
igual ou superior a 50 anos e assintomáticos
são considerados como apresentando risco
padrão. A estratificação do risco de CCR é realizada através da história pessoal e familiar de
adenomas e carcinomas do cólon ou recto,
bem como da existência de condições predisponentes. A identificação de síndromas hereditários e condições predisponentes, que conferem um risco muito elevado de CCR, implicam
a aplicação de programas de rastreio e vigilância particulares, que desenvolveremos adiante.
A prevenção secundária do CCR, através
da implementação de programas de rastreio,
permite identificar e tratar as lesões precursoras
benignas (adenomas) e as neoplasias malignas
em estádio precoce, conduzindo à diminuição
da incidência e mortalidade, respectivamente
(83)
. Uma vez que a grande maioria dos CCR se
desenvolve a partir de pólipos adenomatosos,
durante um período mais ou menos longo, ao
identificarmos e ressecarmos um adenoma estaremos a diminuir a incidência de CCR. Por
outro lado, sabemos que a sobrevivência está
claramente dependente do estádio da neoplasia
maligna, pelo que, quando a identificarmos em
estádio precoce, estamos seguramente a diminuir a mortalidade por CCR. Em vários estudos
foi demonstrada uma redução significativa da
mortalidade por CCR nas populações submetidas a programas de rastreio (84, 85) o que levou à
divulgação, publicação e implementação de
recomendações para rastreio de CCR pelas
principais Sociedades Científicas internacionais
e também pela Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (86-88).
Em 1969, Cochrane definiu os pressupostos da validação de programas de rastreio (89)
que teriam> aplicabilidade em qualquer entidade nosológica que apresentasse mortalidade
elevada, história natural longa e bem conhecida e para a qual existisse terapêutica eficaz e
curativa. Ora, o CCR preenche praticamente
todos estes critérios. Por outro lado, ainda de
acordo com os mesmos pressupostos, os testes
a empregar no rastreio deveriam ser simples,
eficazes, pouco dispendiosos e de fácil acessibilidade, e é nesta premissa que há ainda
algumas dificuldades.
O CCR é considerado um dos poucos
tumores para o qual existem dados claros que
suportem o benefício de programas de rastreio.
A eficácia das estratégias de rastreio disponíveis, baseia-se na identificação de neoplasias
malignas em estádio precoce ou, idealmente, na
identificação de lesões precursoras, os pólipos
RISCO DE CCR
O risco individual de desenvolver CCR é
um determinante importante quando se equaciona quem, como e quando rastrear. A quan77
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
outras populações com taxas de incidência de
CCR similares. A estratificação do risco de
CCR e as recomendações adiante propostas
(figura 1) estão de acordo com as recomendações norte-americanas (86) e com as recomendações publicadas pela Sociedade Portuguesa
de Endoscopia Digestiva (S.P.E.D.) (88).
tificação, o mais precisa possível, do risco de
CCR permite aos clínicos, aos decisores políticos e aos próprios indivíduos avaliar os potenciais benefícios e riscos das estratégias de prevenção. Assim, podemos identificar diferentes
níveis de risco de CCR que condicionam diferentes abordagens de rastreio e vigilância. Em
1997 foram publicadas as recomendações para
o rastreio do CCR nos EUA, representando a
posição das várias Sociedades Científicas
Norte-Americanas (93). Estas recomendações
foram actualizadas em 2003 de acordo com os
avanços científicos mais recentes (86). Embora
sejam recomendações adoptadas para a população norte-americana, elas poderão ser apropriadas, segundo os próprios autores, para
População de risco padrão
Corresponde aos indivíduos de ambos os
sexos, com idade igual ou superior a 50 anos,
assintomáticos e sem outro factor de risco
para CCR (história pessoal ou familiar de
CCR ou adenomas ou história pessoal de
doença inflamatória do intestino).
FIGURA 1 – RASTREIO DO CARCINOMA DO CÓLON E RECTO, ESTRATIFICADO PELO RISCO DE CCR EM FUNÇÃO
DA HISTÓRIA FAMILIAR
Idade < 50 anos
História familiar negativa
Rastreio não recomendado
Indivíduos assintomáticos
História familiar positiva
1 parente 1.° grau com CCR ou adenoma
e idade < 60 anos
Idade ≥ 50 anos
História familiar negativa
Rastreio da população
de risco padrão
1 parente 1.° grau com CCR ou adenoma
e idade ≥ 60 anos
2 parentes de 1.° grau CCR, independentemente
da idade
2 parentes de 2.° grau CCR, independentemente
da idade
• Colonoscopia com inicio aos 40 anos
(ou 10 anos antes do parente mais jovem)
Rastreio da população de risco padrão mas
inicio aos 40 anos
• Periodicidade – de 5 / 5 anos
CCHNP ou PAF-C ou PAM
Aconselhamento genético
Rastreio específico
CCR – Carcinoma do cólon e recto
CCHNP – Carcinoma do cólon e recto hereditário não associado a polipose
PAF-C – Polipose adenomatosa familiar do cólon
PAM – Polipose associada ao gene MYH
78
Luísa Glória
Sabemos que a incidência de CCR é relativamente baixa antes dos 50 anos de idade e
que aumenta rapidamente a partir deste
grupo etário (84), daí que o rastreio de CCR se
deva iniciar nesta idade, quando não há
outros factores de risco conhecidos. Os dados
nacionais mostram-nos também o crescente
aumento da taxa de incidência padronizada
para a idade a partir dos 50 anos (4).
sentarem dimensões inferiores (97). À semelhança do que se verifica para o CCR, o risco
parece ser mais marcado se o caso índex for
mais jovem (antes dos 60 anos) (29). Embora
sejam necessários mais dados para sugerir
recomendações precisas, aceita-se que os
familiares de 1.° grau de indivíduos com CCR
ou adenomas (> 1 cm) devem ser considerados da mesma forma, em termos de risco.
Assim, têm sido propostos 2 sub-grupos de
risco aumentado de CCR em função da história familiar de CCR ou adenomas (quadro 2)
(86,88)
, de forma a definir a estratégia preventiva mais adequada:
Grupo I – indivíduos com 1 parente de 1.°
grau com CCR ou adenoma antes dos 60
anos de idade ou 2 parentes de 1.° grau
com CCR, independente da idade – risco
3 a 4 vezes superior em relação à população de risco padrão;
Grupo II – indivíduos com 1 parente de
1º grau com CCR ou adenoma e idade
igual ou superior a 60 anos ou 2 parentes
de 2.° grau com CCR independente da
idade – risco 2 a 3 vezes superior em relação à população de risco padrão.
Aceita-se que a presença de 1 parente de
2.° grau ou de 1 ou mais parentes de 3.° grau
com CCR não confere um risco significativamente superior em relação à população de
risco padrão.
Temos, por outro lado, os indivíduos pertencentes a famílias com formas hereditárias
de cancro, em que os factores genéticos são
População de risco aumentado
Vários estudos têm demonstrado que o
risco de CCR nos familiares de 1.° grau de
indivíduos com CCR considerado esporádico
é, em média, o dobro do risco que apresenta a
população geral (24-27,94-96), embora a magnitude do risco varie de acordo com a idade de
diagnóstico do caso índex e com o número de
parentes afectados. Nos indivíduos com mais
de um parente de 1.° grau afectado, especialmente se a localização é no cólon e se a idade
for inferior a 60 anos, o risco é mais elevado.
O risco é menos elevado naqueles que têm 1
parente de 1.° grau com CCR diagnosticado
após os 60 anos (24,25,95,96).
Os indivíduos com história familiar de
adenomas apresentam também um risco mais
elevado de CCR (24,28,29). Tem sido sugerido
que o risco seja semelhante ao daqueles que
têm um parente de 1º grau com CCR se o
adenoma for superior a 1 cm, mas não se verificou aumento do risco se os adenomas apre-
QUADRO 2 – ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO DE CCR EM FUNÇÃO DA HISTÓRIA FAMILIAR DE CCR OU ADENOMAS
Grupo I – Risco 3-4 vezes superior ao da população de risco padrão
– 1 parente de 1.° grau* com CCR ou adenoma e idade < 60 anos
– 2 parentes de 1.° grau* com CCR, independente da idade
Grupo II – Risco 2-3 vezes superior ao da população de risco padrão
– 1 parente de 1.° grau* com CCR ou adenoma e idade > 60 anos
– 2 parentes de 2.° grau** com CCR, independente da idade
Adaptado das recomendações da Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (88) e da Sociedade Americana de
Gastrenterologia (86)
* Parentes de 1º grau - pais, irmãos ou filhos
** Parentes de 2º grau – avós, tios maternos e paternos
79
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
preponderantes e em que o risco de desenvolver CCR é muito mais elevado. É fundamental a existência de uma história familiar detalhada bem como a identificação dos defeitos
genéticos associados. Nas formas hereditárias
de cancro do cólon e recto incluem-se várias
entidades distintas, mas são duas as entidades
mais frequentes e com maior relevância: o
cancro do cólon e recto não associado a polipose (CCHNP ou síndroma de Lynch) e a
polipose adenomatosa familiar do cólon
(PAF-C). Como já foi mencionado, a polipose
associada a mutação no gene MYH (PAM) é
uma entidade autossómica recessiva que se
caracteriza por múltiplos adenomas e elevado
risco de CCR, cujo defeito genético foi recentemente identificado. O CCHNP é responsável por 3 a 5% de todos os CCR e a PAF-C
por cerca de 1%, admitindo-se que a PAM
possa estar implicada em 0,4 a 3% de todos os
CCR (35,37). O CCHNP está associado a um
risco também muito elevado de carcinomas
do endométrio, ovário, intestino delgado, vias
biliares, pâncreas, uretero e pélvis renal, estômago, tumores do cérebro (glioblastomas) e
cutâneos (adenomas ou carcinomas de glândulas sebáceas e queratoacantomas).
Os indivíduos pertencentes a famílias com
formas hereditárias de cancro deverão ser
referenciados a centros especializados na
abordagem destas entidades e carecem de
programas de vigilância individualizados e
específicos, que se têm revelado muito eficazes na prevenção do CCR (30,98).
de adenomas ou carcinomas do cólon ou
recto e sem história pessoal de doença inflamatória do intestino).
Dos testes de rastreio actualmente disponíveis – pesquisa de sangue oculto nas fezes,
sigmoidoscopia flexível, colonoscopia e clister
opaco com duplo contraste – a pesquisa de
sangue oculto nas fezes é suportada por uma
mais forte evidência. Um nível intermédio de
evidência é suportado pela sigmoidoscopia flexível. Apenas evidência indirecta apoiam o
uso da colonoscopia e do clister opaco com
duplo contraste. No entanto, nos últimos
anos tem havido um aumento significativo do
recurso à colonoscopia total como método de
rastreio, uma vez que a colonoscopia é o
método final de referência de todos os outros
e permite, numa só abordagem, explorar a
totalidade do cólon, proceder a polipectomia
e biopsar lesões. Actualmente outros métodos
de rastreio estão em estudo como a colonoscopia virtual e a análise do ADN fecal, aguardando-se os seus resultados (99).
À população de risco padrão deverá ser
proposta uma das estratégias de rastreio de
CCR actualmente recomendadas (quadro 3)
e que passaremos a analisar em seguida.
Pesquisa de sangue oculto nas fezes
A pesquisa de sangue oculto nas fezes
(PSOF) baseia-se no pressuposto de que a
maioria dos CCR e dos adenomas de maiores
dimensões se associam a perdas hemáticas
intermitentes, o que raramente acontece nos
adenomas de pequenas dimensões. É esta
evidência que tem levado à utilização da
PSOF como método de rastreio, seguida de
colonoscopia, no caso de o resultado ser
positivo. Vários estudos randomizados, realizados com o Hemoccult anual ou de dois em
dois anos mostraram uma redução significativa, entre 15 e 33%, da mortalidade por
CCR na população rastreada (100-104). Uma
meta-análise recente, que incluiu 4 dos estudos randomizados e controlados e 2 ensaios
controlados, envolvendo cerca de 320.000
RASTREIO DE CCR NA POPULAÇÃO DE RISCO PADRÃO
Em Portugal e, à semelhança do que acontece noutros países de elevada incidência de
CCR, é fortemente recomendado o rastreio
de base populacional (88).
Como foi referido, entende-se como população de risco padrão, aquela que compreende
os indivíduos com idade igual ou superior a 50
anos, assintomáticos e sem outros factores de
risco conhecidos (história pessoal ou familiar
80
Luísa Glória
QUADRO 3 – ESTRATÉGIAS DE RASTREIO DO CCR NA POPULAÇÃO DE RISCO PADRÃO
Pesquisa de sangue oculto nas fezes anual, início aos 50 anos
ou
Sigmoidoscopia flexível de 5/5 anos, início aos 50 anos
ou
Pesquisa de sangue oculto nas fezes anual e rectosigmoidoscopia flexível de 5/5 anos, início aos 50 anos
ou
Clister opaco com duplo contraste de 5/5 anos, início aos 50 anos
ou
Colonoscopia de 10/10 anos, início aos 50 anos
participantes, mostrou que o rastreio através
da PSOF reduziu a mortalidade por CCR em
16% (risco relativo: 0,84) e em 25%, se ajustada para todos os indivíduos que completaram os exames de rastreio (105). Dos estudos
referidos concluiu-se que a maior redução da
mortalidade se verificava quando a PSOF
era efectuada anualmente e quando uma
pesquisa positiva implicava a realização de
colonoscopia.
Apesar da redução na mortalidade verificada nos vários estudos, a PSOF apresenta
baixa sensibilidade para detecção de neoplasias malignas (30 a 50%) e ainda mais baixa
para a detecção de adenomas (100,106). A PSOF
apresenta também falsos positivos, especialmente se efectuada com rehidratação (107). A
reanálise recente dos estudos publicados com
PSOF levanta algumas dúvidas em relação à
magnitude da redução da mortalidade por
este método de rastreio (108, 109).
A baixa sensibilidade da PSOF foi também
confirmada num estudo nacional, realizado no
Instituto Português de Oncologia de Lisboa,
onde a PSOF foi associada à sigmoidoscopia
flexível (110). Neste estudo, realizado com
Hemoccult (sem rehidratação), a sensibilidade
foi de 17,6% e a especificidade de 92,6%, com
um valor predictivo positivo de 20,5% e um
valor predictivo negativo de 91,2%.
Ahlquist e cols. (106), num programa de
rastreio onde a PSOF foi associada à sigmoidoscopia flexível, verificaram que a PSOF foi
positiva em apenas 23,9% dos casos que apresentavam adenomas de risco ou CCR e houve
6,2% de falsos positivos, com um valor predictivo positivo de 39,7% e um valor predictivo
negativo de 87,8%.
Nos programas de rastreio que utilizem a
PSOF esta deverá ser efectuada com periodicidade anual, sem rehidratação e, se a PSOF
for positiva, a colonoscopia total é o procedimento de diagnóstico recomendado. Se a
colonoscopia total não mostrar lesões não há
necessidade de novos exames de rastreio num
período de 10 anos (86).
Sigmoidoscopia flexível
Embora não haja estudos que inequivocamente suportem a sigmoidoscopia flexível
como método de rastreio, vários estudos casocontrolo têm mostrado o seu benefício na
redução da mortalidade por CCR, entre 50 a
70%, nas lesões localizadas no recto e sigmoideia (111-114) e também redução de 50% na
incidência (113).
O rastreio de CCR através da sigmoidoscopia flexível baseia-se no facto de que a probabilidade de identificar lesões avançadas na colonoscopia se correlaciona com a existência de
adenomas de risco na sigmoideia. Entende-se
como adenoma de risco, aquele que seja superior a 1 cm, apresente um componente viloso
ou displasia de alto grau (115). A probabilidade
de identificar lesões avançadas na colonoscopia diminui de 12% para 1%, em função da
presença ou ausência de adenomas de risco na
sigmoideia (115). Atkin e cols (116) não encontraram incidência mais elevada de CCR em indi81
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
víduos com adenomas tubulares do recto e sigmoideia, de dimensões inferiores a 1 cm,
durante um período de vigilância de 14 anos.
Por outro lado, aceita-se que o risco de lesões
avançadas do cólon proximal nos indivíduos
com pequenos pólipos hiperplásicos do recto
ou sigmoideia é sobreponível ao dos indivíduos
que não apresentem estes pólipos (86, 117,118).
Os resultados de um estudo randomizado
e controlado, realizado no Reino Unido e
publicado em 2002, usando a sigmoidoscopia
flexível em indivíduos assintomáticos com
idades compreendidas entre 55-64 anos, sugeriu que este método de rastreio era aceitável,
exequível e seguro. Foram diagnosticados
tumores em 0,3% dos indivíduos rastreados,
74% dos quais em estádios A ou B e foram
detectados adenomas em 12% dos indivíduos.
Os indivíduos com adenomas avançados (> 3
adenomas, dimensão > 1 cm, arquitectura
vilosa ou displasia de alto grau) foram submetidos a colonoscopia total. Neste grupo foram
detectados adenomas proximais em 19% e
carcinomas em 0,4% dos indivíduos (119).
No estudo nacional já referido (110), que
associou a PSOF à sigmoidoscopia flexível, a
sigmoidoscopia detectou todos os adenocarcinomas e adenomas avançados identificados
através deste programa de rastreio.
No entanto, um estudo publicado por Lieberman e Weiss (120) mostrou que a sigmoidoscopia flexível apenas conseguiu identificar
70,3% das lesões avançadas em comparação
com a colonoscopia. Neste mesmo estudo a
sigmoidoscopia flexível associada à PSOF identificou 75,8% das lesões avançadas, o que significa que cerca de 24% das lesões não foram
identificadas por estes métodos de rastreio.
Nos programas de rastreio que optem pela
sigmoidoscopia esta deve ser repetida com
intervalos de 5 anos. A sigmoidoscopia flexível
permite a realização de biópsias e a ressecção
de pólipos de dimensões inferiores a 5 mm. Se
na sigmoidoscopia de rastreio forem identificados adenomas de risco a colonoscopia total é o
exame recomendado (86,88). O diagnóstico de
pólipos hiperplásicos no recto ou sigmoideia
não se associa a risco aumentado de lesões
avançadas no cólon proximal e não constitui,
de momento, indicação para colonoscopia
(86,117,118)
. A Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva propõe como estratégia de rastreio de CCR a realização de sigmoidoscopia
flexível/colonoscopia esquerda de 5 em 5 anos,
para todos os indivíduos assintomáticos com
idade igual ou superior a 50 anos e sem outros
factores de risco conhecidos para CCR (88).
Pesquisa de sangue oculto nas fezes e
sigmoidoscopia flexível
A PSOF anual associada à sigmoidoscopia
de 5 em 5 anos é uma das estratégias de rastreio também aceites embora a sua eficácia na
redução da mortalidade nunca tenha sido
demonstrada em estudos randomizados. Tem
sido sugerido que a combinação destes dois testes seja mais eficaz na detecção de adenomas e
de CCR do que cada um isoladamente. Lieberman e Weiss mostraram que a sigmoidoscopia
identificou 70,3% de lesões avançadas e que a
associação com a PSOF permitiu identificar
75,8% das lesões avançadas em 2885 indivíduos assintomáticos, com idade compreendida
entre os 50 e os 74 anos (120). Dois estudos randomizados e controlados mostraram que esta
estratégia era superior à PSOF na identificação
de adenomas e CCR (121,122). No entanto, a realização de dois testes, com os respectivos custos
e inconvenientes, constitui uma desvantagem
provavelmente não compensada por um
ganho na eficácia muito discutível.
Ao optar-se por esta estratégia de rastreio,
a PSOF deverá ser o teste inicial porque, se
for positivo, implica a realização de colonoscopia, evitando deste modo a realização de
dois exames endoscópicos (88).
Clister opaco com duplo contraste
Não existem estudos que demonstrem inequivocamente que o clister opaco com duplo
contraste reduza a incidência ou mortalidade
por CCR na população de risco padrão.
82
Luísa Glória
A baixa sensibilidade do clister opaco tem
sido demonstrada em muitos estudos através
da não identificação de 26-67% de adenomas
maiores que 1 cm e de cerca de 90% de adenomas inferiores a 1 cm (123-126). Para além da
baixa sensibilidade na detecção de adenomas
e de tumores (127), o clister opaco não permite
a remoção de pólipos ou a realização de biópsias e apresenta também falsos positivos,
muitas vezes devido a artefactos causados
pela presença de fezes. Por outro lado, sempre
que há uma alteração no clister opaco tem
que se proceder à realização de colonoscopia.
Devido às limitações atrás enunciadas e ao
facto de os novos radiologistas apresentarem
menos treino nesta técnica, esta não deverá,
em termos gerais, ser considerada como
exame de rastreio de CCR (86, 88).
No entanto, este método é ainda considerado como estratégia de rastreio devido à possibilidade de examinar todo o cólon, estar
mais facilmente disponível que a endoscopia e
permitir a identificação de cerca de metade
dos pólipos de maiores dimensões, que serão
os que apresentam maior probabilidade de ser
clinicamente importantes (86). Ao optar-se por
esta estratégia de rastreio o intervalo entre os
exames deverá ser de 5 anos, pela sua baixa
sensibilidade em relação à colonoscopia (86).
polipectomia endoscópica, permite reduzir a
incidência de CCR (16,17); a colonoscopia permite identificar lesões do cólon direito que não
são identificadas pela combinação da PSOF
com a sigmoidoscopia (120,128). Para além de
todas estas evidências, a colonoscopia permite
simultaneamente a visualização completa do
cólon, a polipectomia endoscópica e o exame
histológico das neoplasias, não sendo necessário
recorrer a qualquer outro exame adicional. O
crescente reconhecimento dos adenomas planos e da importância da sua identificação através de corantes vitais é outro dos argumentos a
favor da colonoscopia (129,130).
As principais desvantagens da colonoscopia em relação aos outros métodos de rastreio
são o custo mais elevado e a maior morbilidade e desconforto para os indivíduos a rastrear.
Embora seja o exame de referência na exploração do cólon e recto existem lesões que não
são identificadas, estimando-se que a taxa de
falsos negativos possa chegar aos 4%, especialmente se as lesões se localizam no cólon
direito, o endoscopista é pouco experiente ou
a preparação intestinal inadequada (131,132).
Ao optar-se pela colonoscopia como
método de rastreio na população de risco
padrão a periodicidade recomendada é de 10
anos (86). O intervalo de 10 anos baseia-se na
elevada sensibilidade da colonoscopia e no
tempo estimado entre o aparecimento de um
adenoma e a sua transformação maligna
(16,133)
. Um estudo caso-controlo mostrou que
a sigmoidoscopia, como exame de rastreio,
estava associada a um efeito protector de
morte por cancro do cólon distal durante pelo
menos 10 anos (111). Um estudo de cohorte
(134)
mostrou que indivíduos assintomáticos
com uma colonoscopia de rastreio negativa
apresentaram uma incidência de adenomas
avançados inferior a 1% numa segunda colonoscopia, realizada 5 anos depois, o que leva a
considerar que o intervalo de 10 anos será
adequado (86).
A colonoscopia será seguramente o método mais eficaz nos programas de rastreio de
CCR, sendo aliás o exame de rastreio já pre-
Colonoscopia
A colonoscopia total deverá ser o método
mais eficaz na prevenção do CCR apesar de
não haver evidência directa e inequívoca do
seu benefício na redução da incidência ou mortalidade. No entanto, várias linhas de evidência
suportam fortemente a eficácia da colonoscopia
no rastreio do CCR tais como: a colonoscopia
faz parte dos programas de rastreio que utilizam
a PSOF e através dos quais foi demonstrada a
redução na incidência e mortalidade por CCR
(100-105)
; a colonoscopia é mais sensível que a sigmoidoscopia na detecção de adenomas e neoplasias malignas e temos evidência de que a sigmoidoscopia reduz a incidência e mortalidade
por CCR (111-114); a colonoscopia, através da
83
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
• Grupo I
– 1 parente de 1.° grau com CCR ou
adenoma e idade < 60 anos
– 2 parentes de 1.° grau com CCR,
independente da idade
Neste grupo o rastreio deverá ser iniciado
aos 40 anos de idade ou 10 anos antes do
parente mais jovem com CCR (aplica-se o
critério que implicar menor idade). O método de rastreio recomendado é a colonoscopia
que deverá ser repetida com periodicidade de
5 anos.
conizado e implantado em alguns países da
Europa e nos Estados Unidos (87). Para além
de identificar um maior número de lesões e
permitir a polipectomia, durante o mesmo
exame, o facto de ser realizada menos frequentemente em relação aos outros métodos
– com periodicidade de 10 anos, se não se
encontrarem lesões – levará seguramente a
maior economia de recursos.
RASTREIO DE CCR NA POPULAÇÃO DE RISCO AUMENTADO
• Grupo II
– 1 parente de 1.° grau com CCR ou
adenoma e idade > 60 anos
– 2 parentes de 2.° grau, independente
da idade
Neste grupo o rastreio deverá ser semelhante ao da população de risco padrão, mas
com início aos 40 anos.
Indivíduos com 1 parente de 2.° grau ou 1
ou mais parentes de 3.° grau com CCR devem
ser submetidos aos programas de rastreio aplicados à população de risco padrão, uma vez
que apresentam um risco apenas marginalmente superior.
– História familiar de carcinoma do
cólon e recto ou adenomas
Como foi referido, é importante implementar o rastreio de CCR de acordo com o
risco individual de desenvolver CCR. Ao contrário das recomendações de rastreio para a
população de risco padrão, que se baseiam em
estudos clínicos bem fundamentados, nos
indivíduos que apresentam risco mais elevado, em função da história familiar de CCR ou
adenomas, estas recomendações são mais
empíricas. De acordo com o risco de CCR
(quadro 4) propõe-se um início mais precoce
do rastreio e um intervalo menor entre os
exames, como a seguir se discrimina (86,88):
QUADRO 4 – RASTREIO DO CCR NA POPULAÇÃO DE RISCO AUMENTADO
Grupo I
Grupo II
1 parente de 1.° grau com CCR ou adenoma, idade
< 60 anos
2 parentes de 1.° grau com CCR, independente da
idade
1 parente de 1.° grau com CCR ou adenoma e idade
> 60 anos
2 parentes de 2.° grau com CCR, independente da
idade
• Colonoscopia com início aos 40 anos
(ou 10 anos antes parente mais jovem)
• Rastreio = População de risco padrão
• Periodicidade – de 5/5 anos
• Início aos 40 anos
Adaptado das recomendações da Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (88) e da Sociedade Americana de Gastrenterologia
(86)
* Parentes de 1.° grau – pais, irmãos ou filhos
** Parentes de 2.° grau – avós, tios maternos e paternos
84
Luísa Glória
RASTREIO DE CCR NA POPULAÇÃO DE RISCO AUMENTADO
rico, não deverá ser feito antes dos 10 anos de
idade, uma vez que a colectomia profiláctica
não deverá ser proposta antes dos 18 a 20
anos. Quando se identifica a mutação num
membro da família, o que acontece em cerca
de 80% dos casos, os familiares em risco
devem ser submetidos a diagnóstico genético
para essa mutação (137).
Se uma mutação for identificada numa
determinada família e os parentes em risco
não apresentarem essa mutação significa que
estes não serão portadores da doença e passam a fazer o rastreio de CCR de acordo com
a população de risco padrão. Por outro lado,
nos familiares em que se identifica a mutação,
estes deverão fazer sigmoidoscopia anual, a
partir dos 10-12 anos de idade. Se numa família com PAF-C não se consegue identificar
nenhuma mutação ou se não houver acesso
ao diagnóstico genético, o rastreio nos familiares em risco faz-se com sigmoidoscopia
anual a partir dos 10-12 anos de idade (138).
Ao ser confirmada a presença de adenomas, a
vigilância passa a fazer-se com colonoscopia
anual. A colectomia profiláctica deverá se
proposta aos 18-20 anos de idade. Nos doentes submetidos a colectomia total com anastomose ileorrectal é aconselhado fazer vigilância
do recto com intervalos de 6 a 12 meses. Nos
doentes submetidos a proctocolectomia total
com bolsa ileoanal é recomendado vigiar
endoscopicamente a bolsa com intervalos de
1 a 2 anos (30,86,98).
Na variante atenuada da doença o rastreio
dos familiares deve ser efectuado com colonoscopia anual a partir dos 20 anos de idade,
devido ao predomínio proximal dos adenomas
e à idade mais tardia do seu aparecimento (98).
Na PAF-C existe um risco aumentado de
adenomas do intestino delgado, mais frequentes na zona da ampola de Vater e também
adenomas e pólipos de glândulas fúndicas do
estômago (139,140). Por este motivo, o rastreio
destas lesões deve iniciar-se com endoscopia
digestiva alta e duodenoscopia a partir dos 25
anos de idade, com periodicidade de 6 meses
a 3 anos, de acordo com as características das
– Polipose adenomatosa familiar do
cólon (PAF-C)
– Polipose associada a mutação no gene
MYH (PAM)
A PAF-C é uma doença autossómica
dominante causada por uma mutação germinal do gene APC (delecção no cromossoma
5q21). Esta doença caracteriza-se pelo aparecimento de centenas de pólipos adenomatosos
ao longo de todo o cólon. A idade de aparecimento dos adenomas é habitualmente na 2.ª
década de vida (idade média: 16 anos) e o
risco de carcinoma é de praticamente 100%
(idade média do CCR: 39 anos). A maioria
dos doentes afectados desenvolvem mais de
100 adenomas e apresentam, por definição,
PAF-C (135). Existe uma variante atenuada da
PAF-C em que os adenomas são em menor
número (habitualmente 20-100), com um
predomínio pelo cólon direito e a idade de
aparecimento de CCR é, em média, 10 anos
mais tarde. A sigmoidoscopia é o exame de
rastreio adequado para as formas clássicas de
PAF-C; a colonoscopia é o exame mais adequado para o rastreio da variante atenuada,
uma vez que há um predomínio de adenomas
no cólon direito (136).
O diagnóstico clínico da PAF-C é feito
através da identificação de 100 ou mais adenomas do cólon. O diagnóstico genético é
feito através da identificação de uma mutação
patogénica no gene APC.
O diagnóstico genético deve ser efectuado
em doentes com a expressão fenotípica de
PAF-C (> 100 adenomas do cólon) se há
parentes de 1º grau com idade inferior a 40
anos. Indivíduos com idade superior a 40 anos
e que não apresentem expressão fenotípica
deverão ser considerados como não portadores da mutação, excepto nas famílias com a
variante atenuada. O diagnóstico genético,
feito no ADN dos linfócitos do sangue perifé85
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
lesões diagnosticadas, embora a eficácia destes programas de rastreio não esteja completamente demonstrada (30,98).
A mortalidade por CCR é inferior nos
doentes com PAF submetidos a rastreio relativamente àqueles em que o diagnóstico é feito
pela presença de sintomas (141).
A polipose associada a mutação no gene
MYH (PAM) é uma entidade autossómica
recessiva descrita recentemente e caracterizada pelo aparecimento de múltiplos adenomas
do cólon, na ausência de mutações germinais
do gene APC (32,33,34). Admite-se que a identificação desta mutação tenha contribuído para
identificar cerca de 5 a 20% dos doentes anteriormente diagnosticados como tendo PAF-C
(ou a variante atenuada) mas sem diagnóstico
molecular e ainda cerca de 13 a 30% dos indivíduos portadores de excesso de adenomas.
Tem sido sugerido que esta forma de polipose
esteja na origem de 0,4 a 3% de todos os casos
de CCR (35,37). O risco de CCR nos indivíduos
portadores de mutação bialélica é elevado,
mas habitualmente o seu aparecimento verifica-se cerca de uma década mais tarde do que
na PAF-C. Embora esta entidade tenha sido
reconhecida recentemente, existem algumas
recomendações em termos de rastreio e vigilância de CCR. Como o desenvolvimento de
adenomas e CCR é mais tardio que na PAF-C
recomenda-se que todos os portadores da
mutação bialélica do gene MYH sejam submetidos a colonoscopia anual com início aos
25 anos ou 5 anos antes do caso mais jovem
de CCR (aplica-se o critério que implicar
menor idade) e repetidas a intervalos de 3 a 5
anos. É recomendado que os parentes de 1.°
grau de indivíduos portadores de mutação
bialélica devam fazer diagnóstico genético. O
risco de adenomas e CCR nos indivíduos
heterozigóticos é ainda desconhecido mas
recomenda-se a realização de colonoscopia
aos 40 anos de idade (34,35,142,143).
Tem sido reconhecido que, apesar de o
conhecimento destas doenças hereditárias se
ter desenvolvido bastante nos últimos anos, o
diagnóstico genético não é aplicado nem
interpretado da forma mais adequada e que
todo o processo de aconselhamento genético
é frequentemente subestimado (137,138). Desta
forma, é recomendado que os doentes com
formas hereditárias de polipose e familiares
em risco sejam referenciados a centros especializados com experiência no rastreio, vigilância e aconselhamento destas formas hereditárias de CCR.
RASTREIO DE CCR NA POPULAÇÃO DE RISCO AUMENTADO
– Carcinoma do cólon e recto hereditário não associado a polipose
(CCHNP)
O CCHNP ou síndroma de Lynch é responsável por cerca de 3-5% de todos os casos
de CCR (30,31). Trata-se de uma doença de
transmissão autossómica dominante causada
por mutações germinais num de 4 genes de
reparação de erros do ADN por sistema de
mismatch, particularmente o MLH1, o MSH2
e o MSH6. Caracteriza-se pela existência de
tumores síncronos ou metacrónicos do cólon
e extra-cólicos, em vários elementos da
mesma família, habitualmente em idade
jovem, e instabilidade de microssatélites nos
CCR (144-146). Foram definidos inicialmente os
critérios clínicos do CCHNP, denominados de
critérios de Amesterdão (147) e, posteriormente
modificados para contemplarem tumores
extra-cólicos associados e definidos como critérios de Amesterdão II (148) (Quadro 5). Após
se terem identificado as mutações responsáveis pelo CCHNP percebeu-se que os critérios de Amesterdão eram demasiado restritivos para a identificação deste síndroma, uma
vez que se encontravam famílias portadoras
do defeito genético que não preenchiam esses
critérios clínicos. Consequentemente foram
definidos outros critérios de forma a seleccionar indivíduos com elevada probabilidade de
serem portadores de uma das mutações. Os
critérios de Bethesda (quadro 6) foram publicados em 1997 (149) e revistos em 2004 (150). Os
86
Luísa Glória
QUADRO 5 - CRITÉRIOS CLÍNICOS DO CCHNP OU SINDROMA DE LYNCH
Critérios de Amesterdão (147)
Pelo menos 3 familiares com CCR e todos os critérios seguintes:
– um doente afectado é parente de 1º grau dos outros dois
– estão afectadas 2 ou mais gerações sucessivas
– pelo menos um doente com CCR, diagnosticado antes dos 50 anos
– exclusão de PAF-C
– confirmação histológica dos tumores
Critérios de Amesterdão modificados (148) – inclui tumores extra-cólicos associados
Pelo menos 3 familiares com tumores do espectro do CCHNP* e todos os critérios seguintes:
– um doente afectado é parente de 1º grau dos outros dois
– estão afectadas 2 ou mais gerações sucessivas
– pelo menos um doente com cancro diagnosticado antes dos 50 anos
– excluída PAF-C em qualquer dos doentes com CCR
– confirmação histológica dos tumores
* Tumores associados ao espectro do CCHNP e contemplados nestes critérios: CCR, carcinomas do endométrio, intestino delgado, uretero e pélvis renal.
QUADRO 6 – CRITÉRIOS DE BETHESDA REVISTOS (150)
1.
2.
3.
4.
5.
Indivíduos com CCR diagnosticado em idade inferior a 50 anos
Indivíduos com CCR síncronos ou metacrónicos, ou associação com outros tumores do espectro do CCHNP*,
independentemente da idade
Indivíduos com CCR com características histológicas de instabilidade de alto grau**, diagnosticado em idade inferior a 60 anos
Indivíduos com CCR e um ou mais familiares de 1º grau com um tumor do espectro do CCHNP*, um dos quais
diagnosticado em idade inferior a 50 anos
Indivíduos com CCR e dois ou mais familiares de 1º ou 2º grau com tumor do espectro do CCHNP*, independente
da idade
* Tumores associados ao espectro do CCHNP incluem: CCR, carcinomas do endométrio, ovário, intestino delgado, vias biliares, pâncreas, uretero e pélvis renal, estômago, tumores do cérebro (glioblastomas) e cutâneos (adenomas ou carcinomas de glândulas sebáceas e
queratoacantomas).
** infiltrado linfocitário, reacção Crohn- like, tumores mucinosos ou com diferenciação em “anel de sinete” ou padrão de crescimento
medular
indivíduos que preencham um dos critérios de
Bethesda deverão ser seleccionados para pesquisa de instabilidade de microssatélites no
CCR. Se os tumores apresentarem instabilidade de microssatélites de alto grau, estes indivíduos deverão ser encaminhados para diagnóstico genético.
À semelhança do modelo esporádico, a
lesão precursora de CCR no CCHNP é o adenoma, que apresenta mais frequentemente
um componente viloso e com displasia de alto
grau, admitindo-se que o processo de carcinogénese seja mais acelerado (9,151,152).
Os indivíduos com diagnóstico clínico ou
genético de CCHNP e os familiares em risco
devem realizar colonoscopia com intervalo de
1 ou 2 anos, com início aos 20-25 anos de
idade ou 10 anos antes do parente afectado
mais jovem (aplica-se o critério que implicar
menor idade). A partir dos 40 anos a colonoscopia deverá ser repetida anualmente e sempre que se detecte pelo menos um adenoma,
independentemente da idade (86,98).
O diagnóstico genético deve ser disponibilizado aos familiares de 1.° grau de indivíduos
que apresentem a mutação identificada num
dos genes de reparação do ADN. Se numa
família de CCHNP há uma mutação patogénica claramente identificada e os familiares
em risco não apresentam essa mutação deverão ser considerados como não portadores do
defeito genético e o rastreio a propor é igual
ao da população de risco padrão. Por outro
lado, os indivíduos onde se identifica a muta87
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
ção devem ser submetidos a colonoscopia
com periodicidade anual. À semelhança do
rastreio do CCR esporádico, também neste
grupo de risco muito elevado, o objectivo do
rastreio ou vigilância consiste na detecção e
remoção de adenomas e neoplasias malignas
em estádio precoce.
Estas recomendações são baseadas nas
características clínicas da doença e também
num estudo que demonstrou uma diminuição
na incidência e mortalidade por CCR, com
recurso à colonoscopia em intervalos de 3
anos (153). No entanto, recomenda-se um
intervalo mais curto, porque se diagnosticaram, nesse mesmo estudo, neoplasias avançadas nos intervalos das colonoscopias. Jarvinen
e cols. (154) verificaram uma diminuição do
risco (em 62%) e ausência de mortalidade por
CCR em filhos de doentes com CCHNP, através da realização de colonoscopia de 3 em 3
anos. A idade para início de rastreio (aos 2025 anos) baseia-se no facto de o cancro ser
muito raro antes desta idade (9). Os indivíduos
com diagnóstico clínico ou genético de
CCHNP e que apresentem CCR ou adenomas avançados, principalmente se não forem
susceptíveis de remoção total por via endoscópica, devem ser propostos para colectomia
total com anastomose íleorrectal, seguida de
vigilância do coto rectal com proctoscopia
anual e polipectomia, se for o caso (155).
Relativamente ao rastreio dos tumores
extra-cólicos propõe-se o rastreio do cancro
do endométrio e do ovário, com exame ginecológico, ecografia com sonda endovaginal e
determinação do CA-125, com intervalos de 1
a 2 anos e com início aos 30-35 anos de idade
(86)
. Embora não seja consensual, tem sido
sugerido o rastreio do carcinoma gástrico e do
urotélio em famílias que apresentam estes
tumores (30,98). Para rastreio dos tumores gástricos propõe-se a endoscopia digestiva alta e
para os tumores do urotélio propõe-se a ecografia do aparelho urinário e pesquisa de células neoplásicas na urina. O intervalo recomendado destes exames será entre 1 a 2 anos, com
início aos 30-35 anos de idade. Salienta-se que
apesar de se proporem as recomendações atrás
referidas, a sua eficácia para além da do rastreio do CCR, está por demonstrar (98).
Á semelhança da PAF-C e da PAM, é
recomendado que os indivíduos com CCHNP
e seus familiares em risco sejam encaminhados para centros de referência com experiência no diagnóstico, tratamento e aconselhamento destas entidades (48).
VIGILÂNCIA DE INDIVIDUOS
COM RISCO AUMENTADO DE CCR
Como já referimos o rastreio, por definição, consiste na avaliação de indivíduos assintomáticos, com o objectivo de identificar adenomas ou carcinoma do cólon e recto. Por
outro lado, a vigilância é a estratégia a adoptar nos indivíduos a quem se detectou adenomas ou carcinomas do cólon e recto ou nos
doentes com doença inflamatória do intestino
com o objectivo de identificar lesões metacrónicas, no caso dos adenomas e carcinoma, ou
lesões precursoras de CCR, no caso da doença
inflamatória do intestino.
Abordaremos de seguida as recomendações mais consensuais na vigilância destas
situações.
História pessoal de pólipos do cólon e
recto
Os adenomas do cólon e recto são as lesões
mais frequentemente detectadas em indivíduos
submetidos ao rastreio do CCR, sendo encontrados em 30 a 40% dos indivíduos com mais
de 60 anos de idade (156). Foi amplamente
demonstrado que a polipectomia endoscópica
e a subsequente vigilância reduzem a incidência de CCR (16,17,19,111,112,157,158), o que constitui a
base dos programas de rastreio e vigilância.
A vigilância endoscópica dos indivíduos a
quem foram identificados e removidos adenomas do cólon baseia-se no facto de serem identificados adenomas em exames subsequentes,
em 20 a 60% dos casos. Admite-se que um
número significativo destes adenomas corres88
Luísa Glória
pondam a adenomas síncronos que não foram
identificados em exames anteriores (86,93,159).
Estes adenomas são habitualmente pequenos e
apresentam displasia de baixo grau. De acordo
com o “National Polyp Study” a redução da
incidência de CCR, verificada nos programas
de rastreio, parece estar relacionada com a primeira colonoscopia efectuada (16).
O risco de desenvolver adenomas metacrónicos depende fundamentalmente do
número e características histológicas das
lesões encontradas e ressecadas na colonoscopia inicial (160-162). O desenvolvimento de adenomas avançados é lento, tendo-se verificado
não existirem diferenças na detecção destas
lesões nos exames efectuados ao fim de 1 e 3
anos após a colonoscopia inicial (153).
Na década de 70 era prática habitual realizar colonoscopia de vigilância com periodicidade anual nos indivíduos com adenomas,
mas os estudos entretanto publicados mostraram que a primeira colonoscopia de vigilância
poderia ser efectuada 3 anos depois e, em
2003, foi recomendado que a vigilância após
polipectomia seja baseada na estratificação do
risco de desenvolver novas lesões (86).
Os indivíduos com baixo risco de desenvolver adenomas avançados são os que apresentam apenas 1 ou 2 pequenos (< 1cm) adenomas no exame inicial (162) e recomenda-se que a
primeira colonoscopia de vigilância se faça 5 a
10 anos após a polipectomia inicial (86,155). Indivíduos com maior risco de desenvolver adenomas avançados são os que apresentam adenomas grandes (> 1 cm), múltiplos (> 3), com
componente viloso ou com displasia de alto
grau, que deverão fazer a primeira colonoscopia
3 anos após a polipectomia inicial (86,155).
As recomendações para vigilância de adenomas após a polipectomia foram revistas e
publicadas por Winawer e cols. em 2006 (155) e
são as propostas pelas principais Sociedades
Científicas Americanas (American Cancer
Society, American College of Gastroenterology, American Gatroenterological Association
e American Society for Gastrointestinal
Endoscopy) e são as seguintes:
1. Considera-se que indivíduos com
pequenos pólipos hiperplásicos do recto
não apresentam risco aumentado de
adenomas e devem ser considerados
como pertencentes à população de risco
padrão. Excluem-se desta categoria os
indivíduos com síndroma da polipose
hiperplásica que apresentam maior risco
de adenomas e CCR e que devem fazer
vigilância mais regular;
2. Indivíduos com 1 ou 2 pequenos
(<1 cm) adenomas tubulares, com displasia de baixo grau devem repetir a
colonoscopia em 5-10 anos;
3. Indivíduos com 3-10 adenomas ou com
adenomas >1cm ou histologia vilosa ou
displasia de alto grau devem fazer a primeira colonoscopia de vigilância aos 3
anos, desde que os adenomas tenham sido
completamente removidos. Se esta colonoscopia mostrar apenas 1 ou 2 pequenos
adenomas tubulares e com displasia de
baixo grau o intervalo das colonoscopias
subsequentes deverá ser de 5 anos;
4. Indivíduos com >10 adenomas devem
repetir a colonoscopia num intervalo
mais curto (inferior a 3 anos), de acordo com o critério clínico e deve ser
ponderada a hipótese de uma síndrome
familiar subjacente;
5. Indivíduos com adenomas sésseis removidos em piecemeal devem fazer vigilância endoscópica em 2 a 6 meses para
verificar se a excisão foi completa. O
critério para definir se a excisão foi
completa deve basear-se em critérios
endoscópicos e histológicos;
6. Deverá ser proposta vigilância mais
intensiva quando a história familiar for
sugestiva de CCHNP.
Estas recomendações gerais de vigilância
baseiam-se em vários pressupostos que deverão ser alvo de atenção:
1 – assume-se que a colonoscopia inicial
(bem como as subsequentes) é total e
que a preparação intestinal é adequa89
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
da; se tal não acontecer a colonoscopia deverá ser repetida antes de planear o programa de vigilância;
2 – a qualidade da colonoscopia é altamente variável, pelo que se tem insistido na
qualidade da preparação intestinal, na
experiência do gastrenterologista e no
tempo adequado de retirada do colonoscópio, de forma a minimizar o risco
de não detecção de lesões;
3 – a colonoscopia deverá ser repetida
mais precocemente se há um número
excessivo de adenomas e o gastrenterologista ficou com dúvidas acerca da
remoção de todos os pólipos;
4 – é fundamental que se verifique se o
adenoma foi completamente removido, especialmente nos adenomas sésseis, naqueles que apresentam displasia
de alto grau ou nos ressecados em piecemeal;
5 – a vigilância deve ser individualizada de
acordo com a idade e co-morbilidade
de cada individuo e deve ser suspensa
de acordo com o critério clínico, especialmente em doentes com outras comorbilidades cuja esperança média de
vida seja inferior a 10 anos.
Sabemos que os indivíduos com pólipos
pequenos e hiperplásicos do recto e sigmoideia
não apresentam risco acrescido de CCR e
devem ser considerados como pertencentes à
população de risco padrão (155). No entanto,
como já foi referido anteriormente, os pólipos
hiperplásicos não se enquadram numa categoria
histológica homogénea; recentemente foram
descritos os pólipos serreados, que se associam a
maior risco de CCR, provavelmente a partir de
uma via de carcinogénese diferente (41-43). Tem
sido sugerido que a remoção completa e a respectiva vigilância endoscópica, à semelhança
do que se recomenda para os adenomas clássicos, pode ser útil (163,164). Por outro lado, todos
os gastrenterologistas devem estar atentos à síndrome da polipose hiperplásica, entidade pouco
frequente, cujos critérios de diagnóstico já
foram anteriormente referidos (44). Apesar de se
reconhecer a sua associação com risco acrescido de CCR, provavelmente através da via serreada, a estratégia de manejo destes indivíduos
não está ainda bem definida (155).
Admite-se que através do seguimento destas recomendações globais, relativamente à
vigilância de adenomas, se faça um uso mais
racional da colonoscopia, evitando exames
desnecessários na vigilância destes indivíduos.
A colonoscopia é um exame invasivo, desconfortável, não isento de riscos, dispendioso e
efectuado por pessoal médico altamente diferenciado. A sua utilização deve ser orientada
para os indivíduos que realmente dela beneficiam, quer ao nível do diagnóstico quer ao
nível do rastreio.
História pessoal de carcinoma do cólon
e recto
A incidência de CCR está aumentada nos
doentes com história prévia de neoplasia do
cólon ou recto, independentemente da recorrência local (165,166). Os tumores metacrónicos
são, à semelhança dos tumores iniciais, precedidos por adenomas.
Um estudo controlado e randomizado realizado em 325 doentes com CCR submetidos a
cirurgia de intenção curativa mostrou que a
colonoscopia anual não era superior à história
clínica, exame objectivo e determinação do
antigénio carcinoembrionário (CEA) na detecção das recorrências tratáveis por cirurgia (167).
De acordo com os pressupostos anteriores
e com as recomendações da “American Cancer Society” e da “US Multi-Society Task
Force on Colorectal Cancer” (168) a estratégia
de vigilância a propor aos indivíduos com
CCR submetidos a terapêutica de intenção
curativa - ressecção endoscópica de CCR em
estádio I, ressecção cirúrgica de CCR em estádios II e III e CCR em estádio IV, com metástases hepáticas ou pulmonares ressecadas será a seguinte:
1 – é fundamental em todos os doentes
com CCR excluir a presença de lesões
síncronas. No caso de tumores não
90
Luísa Glória
obstrutivos deverá realizar-se a colonoscopia total pré-operatóriamente.
Se tal não for exequível, é recomendado explorar o cólon proximal através
de clister opaco com duplo contraste
ou colonoscopia virtual. Nestes casos
e, se não houver metástases à distância
não ressecadas, deve considerar-se a
realização de colonoscopia 3 a 6 meses
depois da cirurgia para confirmar a
ausência de lesões síncronas. Como
alternativa poder-se-á considerar a
colonoscopia total intra-operatória;
2 – deve repetir-se a colonoscopia 1 ano
após a terapêutica de intenção curativa ou após se ter confirmado que não
há lesões síncronas;
3 – se a colonoscopia realizada 1 ano após
terapêutica for normal, o intervalo
entre o exame subsequente deverá ser
de 3 anos e se este exame continuar a
não mostrar lesões os intervalos subsequentes serão de 5 anos;
4 – após a colonoscopia efectuada 1 ano
após terapêutica, os intervalos deverão ser encurtados se houver evidência de CCHNP ou se as características
de um adenoma identificado e ressecado condicionarem uma vigilância
mais precoce (155);
5 – nos doentes com carcinoma do recto,
submetidos a ressecção anterior, é de
considerar uma vigilância com intervalos de 3 a 6 meses nos primeiros 2 a
3 anos após a cirurgia, com o objectivo
de detectar uma recorrência local.
Nestes exames de vigilância podem
utilizar-se a proctoscopia rígida, flexível ou a ecoendoscopia.
Estas recomendações são as propostas para
os doentes com CCR submetidos a terapêutica
de intenção curativa. Aceita-se que os doentes
com tumores em estádio IV, ou seja, com
metástases a distância não ressecáveis, não são
candidatos a programas de vigilância uma vez
que a sobrevivência esperada é baixa e o risco
da vigilância é superior ao benefício (168).
História pessoal de doença inflamatória
do intestino
Os doentes com doença inflamatória do
intestino (DII), colite ulcerosa ou doença de
Crohn, apresentam um risco mais elevado de
desenvolver CCR, sabendo-se que cerca de
1% dos casos de CCR surgem no contexto de
DII (169,170). Devido à prevalência relativamente baixa de DII na população tem sido difícil
quantificar este risco, embora se admita que os
doentes com colite ulcerosa extensa e de longa
evolução apresentem um risco mais elevado.
O risco é relativamente baixo na doença com
menos de 8 a 10 anos de evolução, mas
aumenta posteriormente. Num estudo recente, Rutter e cols. (171) publicaram os resultados
de um estudo prospectivo, ao longo de 30
anos, em 600 doentes com colite ulcerosa e
verificaram que a incidência de displasia e
CCR foi de 1,5% aos 10 anos de doença, 7,7%
aos 20 anos e de 27,5% aos 45 anos de doença. Um risco similar tem sido descrito para a
doença de Crohn (172). Comparativamente
com o CCR esporádico, as neoplasias associadas à DII ocorrem em idade mais jovem, são
frequentemente multicêntricas, tendem a ser
menos diferenciadas, mas o prognóstico é
semelhante. Alguns estudos têm sugerido que
a colangite esclerosante constitui um factor
independente de risco de desenvolvimento de
displasia e cancro, admitindo-se que a alteração da composição da bílis possa promover a
carcinogénese. Outros factores de risco têm
sido apontados como a gravidade da doença, a
idade mais precoce do seu início, a deficiência
em ácido fólico e também a história familiar
de CCR esporádico (169-170,172-177).
Embora a proctocolectomia profiláctica
elimine virtualmente o risco de desenvolver
CCR na doença extensa e de longa evolução,
a maioria dos autores recomenda programas
de vigilância, baseados na realização de colonoscopia com múltiplas biópsias com o objectivo de detectar displasia, tendo as recomendações de uma conferência de consenso sido
publicadas recentemente (178).
91
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
Admite-se que o processo de carcinogénese na DII se processe a partir de alterações da
mucosa normal evoluindo para displasia de
baixo grau, displasia de alto grau e carcinoma.
Mais recentemente tem havido interesse ao
nível da proliferação de células estaminais
aberrantes como uma possível explicação para
a instabilidade genética e o desenvolvimento
de neoplasia multifocal da mucosa cólica (179).
A displasia é um marcador inequívoco de
transformação maligna e constitui, na generalidade, indicação para proctocolectomia. A displasia ocorre frequentemente em mucosa plana
e é por isso de difícil diagnóstico, de tal forma
que se recomenda a obtenção de biópsias seriadas ao longo do cólon. Por outro lado, o diagnóstico de displasia tem muitas limitações e
não há estudos controlados e randomizados
que, inequivocamente, mostrem uma redução
na incidência ou mortalidade por CCR nos
doentes com DII submetidos a programas de
vigilância. Um estudo caso-controlo mostrou
que os doentes com colite ulcerosa submetidos
a vigilância apresentavam melhor sobrevivência (180). Uma revisão recente que reuniu vários
estudos publicados, conclui que não há uma
evidência inequívoca de que a vigilância
endoscópica prolongue a sobrevivência nos
doentes com colite extensa (181).
No entanto, sabemos que o grau de displasia se correlaciona com o risco de CCR. No
caso de haver displasia (de baixo ou alto grau)
numa lesão elevada (o denominado DALM) a
probabilidade de CCR síncrono na mucosa
cólica é de 43%. Se a displasia é diagnosticada
em mucosa plana, a probabilidade de CCR
síncrono é de 43%, se a displasia é de alto
grau e de 19%, se a displasia é de baixo grau
(182)
. A displasia constitui a base dos programas de rastreio e vigilância de CCR na colite
ulcerosa e na doença de Crohn. É expectável
que a cromoendoscopia venha a mostrar
benefício na melhor identificação de lesões e
seja utilizada de forma mais corrente na vigilância destes doentes (99).
O rastreio e vigilância de displasia e CCR
nos doentes com colite ulcerosa ou doença de
Crohn, devem ser efectuados com colonoscopia em intervalos regulares, com biópsias
seriadas ao longo de toda a mucosa do cólon e
recto. Têm sido propostas as seguintes recomendações (86,178,183):
Colite ulcerosa
• Todos os doentes deverão fazer uma
colonoscopia de rastreio aos 8-10 anos
após o início dos sintomas atribuíveis à
doença, para avaliar a sua extensão e
despiste de displasia;
• A vigilância endoscópica deve ser iniciada regularmente a partir dos 8 a 10
anos de doença, na colite extensa e
esquerda. O intervalo entre as colonoscopias deverá ser de 1 a 2 anos. Se há 2
exames negativos para displasia o intervalo poderá ser de 1 a 3 anos até aos 20
anos de doença. A partir dos 20 anos de
doença, o intervalo entre as colonoscopias deverá ser de 1 a 2 anos;
• Nos doentes com colangite esclerosante
primária a vigilância deve ser feita com
periodicidade anual e a partir do início
da doença;
• Os doentes com proctossigmoidite apresentam um risco de CCR semelhante à
população de risco padrão (169) e develhes ser oferecida a estratégia desta
população. No entanto, se as biópsias
mostrarem colite proximal, mesmo que
endoscopicamente apenas haja envolvimento do recto e sigmoideia, tem sido
sugerido que estes doentes entrem em
programa de vigilância;
• Durante as colonoscopias devem ser
colhidas 4 biópsias nos 4 quadrantes e a
cada 10 cm da mucosa, de forma a que
pelos menos 33 biópsias sejam efectuadas no contexto de doença extensa.
Tem sido recomendado que as biópsias
do recto e sigmoideia distal se realizem a
cada 5 cm, devido à incidência mais elevada de CCR nesta área (184). Todas as
irregularidades, elevações, úlceras sus92
Luísa Glória
peitas ou estenoses devem ser biopsadas
separadamente;
• A presença de displasia deve ser sempre
confirmada por um segundo patologista
experiente e a displasia deve ser graduada
de acordo com os critérios de Riddell (185).
tomia endoscópica (188-190). Na área adjacente a estas lesões deverão realizar-se 4
biópsias. Se estas biópsias forem negativas para displasia e se não há displasia
no restante cólon, deve fazer-se nova
colonoscopia dentro de 6 meses e, se
não se encontrar displasia, o doente
deverá continuar o programa de vigilância pré-estabelecido. No entanto, se há
displasia (de alto ou baixo grau) na
mucosa adjacente à lesão elevada, se
esta não for ressecável ou se não for
endoscopicamente semelhante a um
adenoma esporádico (referido na literatura como lesão elevada ou massa –
DALM) o risco de haver CCR síncrono
é elevado, pelo que o procedimento
recomendado é a proctocolectomia. Se
houver pólipos adenomatosos em áreas
do cólon que não apresentem colite
(confirmado histologicamente) o manejo é semelhante ao dos adenomas esporádicos.
Displasia em mucosa plana
• Se uma ou mais biópsias são indefinidas
para displasia em mucosa plana, o
exame de vigilância deverá ser repetido
em 3 a 6 meses;
• Se se verifica displasia de baixo grau em
mucosa plana é controversa a decisão de
propor a proctocolectomia profiláctica
porque não se conhece, com exactidão,
a história natural da sua evolução. Sabemos que a probabilidade de haver um
CCR síncrono é menor quando se
detecta displasia de baixo grau do que
de alto grau, mas de facto o CCR síncrono está presente em cerca de 20%
daqueles doentes (182,186). Desta forma,
recomenda-se que as estratégias disponíveis sejam discutidas com os doentes.
Se se decidir manter a vigilância na presença de displasia de baixo grau, os
intervalos entre os exames deverão ser
inferiores a 6 meses. Se a displasia de
baixo grau em mucosa plana é multifocal ou se se confirma em 2 ou mais exames de vigilância é fortemente recomendado proceder a proctocolectomia
profiláctica;
• Na presença de displasia de alto grau em
mucosa plana deve proceder-se a proctocolectomia, devido à grande probabilidade de adenocarcinoma síncrono e
metacrónico (182,187).
Doença de Crohn
As recomendações para rastreio e vigilância de CCR na doença de Crohn são muito
semelhantes às anteriormente referidas para a
colite ulcerosa, salientando-se, contudo,
alguns pontos:
• Os doentes com doença de Crohn apenas do intestino delgado não apresentam risco aumentado de CCR e deverão
ser submetidos aos programas de rastreio da população de risco padrão;
• Em relação à doença de Crohn do cólon
aceita-se que o risco de CCR seja semelhante ao da colite ulcerosa, se a extensão e a duração da colite forem sobreponíveis. Salienta-se que o conhecimento
que se adquiriu ao nível do risco de
CCR na doença de Crohn é muito inferior quando comparado com o da colite
ulcerosa;
• À semelhança da colite ulcerosa, aceitase que o risco de CCR aumente a partir
Displasia em lesões elevadas
• Se houver lesões elevadas, 1 ou 2 pólipos em áreas de colite, que sejam endoscopicamente semelhantes aos adenomas
esporádicos pode proceder-se a polipec93
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
mentação é fortemente recomendada pelas
principais Sociedades Científicas Internacionais e também pela Sociedade Portuguesa de
Endoscopia Digestiva. Existem várias estratégias de rastreio consideradas eficazes mas que
diferem entre si pela sensibilidade, especificidade, custo, morbilidade e acessibilidade.
Está amplamente documentado que, para
além da idade, a hereditariedade é o factor de
risco melhor conhecido do CCR. Desta
forma, qualquer programa de rastreio deve ter
em conta a estratificação do risco, baseado na
história familiar de CCR ou adenomas.
Apesar de estar bem demonstrado que o
rastreio do CCR é altamente eficaz e que
apresenta uma relação custo-benefício favorável verificamos que a sua implementação,
quer em termos internacionais quer nacionais, tem sido muito reduzida. É, desta forma,
prioritário que se reúnam as condições para
que o rastreio de base populacional se possa
implementar e desenvolver.
dos 8-10 anos do início dos sintomas e
aceita-se que há envolvimento extenso
do cólon se mais do que um terço do
cólon apresentar lesões endoscópicas
(191)
. O rastreio deve ser feito na doença
extensa, aos 8-10 anos do início dos sintomas. O intervalo entre as colonoscopias deverá ser de 1 a 2 anos. Se há 2
exames negativos para displasia o intervalo poderá ser de 1 a 3 anos até aos 20
anos de doença. A partir dos 20 anos de
doença, o intervalo entre as colonoscopias deverá ser de 1 a 2 anos;
• A estratégia de manejo na presença de
displasia em mucosa plana ou em lesões
elevadas é semelhante ao descrito para a
colite ulcerosa. No entanto, nos doentes
com doença segmentar e com um carcinoma ou uma lesão displásica, desconhece-se se a ressecção segmentar do
cólon é suficiente ou se se deve considerar a proctocolectomia total.
CONCLUSÃO
O CCR é uma das neoplasias malignas
mais frequentes nos países desenvolvidos. Em
Portugal, o CCR é a 2ª neoplasia maligna
mais comum e representa a 2ª causa de mortalidade por cancro em ambos os sexos. A
incidência do CCR aumenta com a idade
sendo expectável que se torne uma neoplasia
cada vez mais frequente à medida que a esperança média de vida aumenta, se não se
desenvolverem e implementarem estratégias
de prevenção. Enquanto que a prevenção primária, conseguida através da modificação da
dieta e estilo de vida, poderá a longo prazo
traduzir-se na diminuição da incidência e
mortalidade por CCR, ganhos mais precoces
podem ser conseguidos através da identificação e tratamento de lesões precursoras, os
adenomas, e de neoplasias malignas em estádios precoces, ou seja através da prevenção
secundária. Está bem documentado que o rastreio do CCR diminui a incidência e mortalidade por esta neoplasia, pelo que a sua imple94
Luísa Glória
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB. Cancer incidence in five continents
2003; Vol. VIII. IARC Scientific Publication No 155
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer Statistics 2006. Ca Cancer
J Clin 2006; 56: 106-30
Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, Estève J, Sant M, Storm H, et al. EUROCARE-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol 2003; 14: 128-49
Registo Oncológico Regional Sul IPOLFG-EPE. Incidência, sobrevivência e mortalidade do
cancro na região sul de Portugal, ISM 2000/2001
American Cancer Society. Cancer Facts and Figures; Atlanta, GA: American Cancer Society
2006
Instituto Nacional de Estatística. Estatísticas da Saúde 2005
Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 2000. Ca Cancer J Clin 2000;
50: 7-33
Fearon E, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61: 759-67
Kinzler K, Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 1996; 87: 159-70
Jass JR,Whitehall VL, Young J, Leggett B. Emerging concepts in colorectal neoplasia. Gastroenterology 2002; 123: 862-76
Jass JR, Baker K, Zlobec I, Higuchi T, Barker M, Buchanan, et al. Advanced colorectal polyps
with the molecular and morphological features of serrated polyps and adenomas: concept of a
“fusion” pathway to colorectal cancer. Histopathology 2006; 49: 121-31
Jass JR. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and
molecular features. Histopathology 2007; 50: 113-30
Kune G, Kune S, Watson L. History of colorectal polypectomy and risk of subsequent colorectal
cancer. Br J Surg 1987; 74: 1064-5
Simons B, Morrison A, Lev R, Verhoek, Oftedahl W, Lee RG, Burt RW et al. Relationship of
polyps to cancer of the large intestine. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 962-6
Cannon-Albright LA, Skolnick MH, Bishop D. Common inheritance of susceptibility to colonic
adenomatous polyps and associated colorectal cancers. N Engl J Med 1988; 319: 533-7
Winawer SJ, Zauber AG, HO MN, O´Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, et al. Prevention of
colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl
J Med 1993; 327: 1977-81
Citarda F, Tomaselli G, Capocaccia R, Barcherini S, Crespi M. Italian Multicentre Study Group.
Efficacy in standard clinical practice of colonoscopic polypectomy in reducing colorectal cancer
incidence. Gut 2001; 48: 812-15
Blackstone M. Colorectal adenomas on follow-up colonoscopy: is the cancer risk unchanged?
Lancet 1995; 345: 1126-7
Atkin W, Morson B, Cuzick J. Long-term risk of colorectal cancer after excision of rectosigmoid
adenomas: N Engl J Med 1992; 326: 658-62
Neugut AL, Jacobson JS, Ahsan H, Santos J, Garbowzki GC, Forde KA, et al. Incidence and
recurrence rates of colorectal adenomas: a prospective study. Gastroenterology 1995; 108: 402-8
Jass JR. Serrated adenoma of the colorectum. Current Diag Pathol 2002; 8: 42-9
Leggett BA, Devereaux B, Biden K,Searle J, Young J, Jass J. Hyperplastic polyposis: association
with colorectal cancer. Am J Surg Pathol 2001; 25: 177-84
Jass JR. Hyperplastic-like polyps as precursors of microsatellite unstable colorectal cancer. Am
J Clin Pathol 2003; 119: 773-5
95
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, Hunter DJ, Speizer FE, Willett WC. A prospective
study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994; 331: 1669-74
St John DJ, McDermott FT, Hopper JL, Debrey EA, Johnson WR, Hughes ES. Cancer risk in
relatives of patients with common colorectal cancer. Ann Intern Med 1993; 118: 785-90
Guillem JG, Bastar AL, Ng J, Huhn JL, Cohen AM. Clustering of colorectal cancer in families of
probands under 40 years of age. Dis Colon Rectum 1996; 39: 1004-7
Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk.
Am J Gastroenterolol 2001; 96: 2992-3003
Ahsan H, Neugut Al, Garbowski GC, Jacobson JS, Forde KA, Treat MR et al. Family story of
colorectal adenomatous polyps and increased risk for colorectal cancer. Ann Intern Med 1998;
128: 900-05
Winawer S, Zauber A, Gerdes H, O´Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, et al. Risk of colorectal cancer in the families of patients with adenomatous polyps. NEJM 1996; 11: 82-7
Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003; 348: 919-32
Rustgi A. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J Med
1994; 331: 1694 -1702
Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, Fleming N, Livingston AL, Williams GT, et al. Inherited
variants of of MYH associated with somatic G:C>T:A mutations in colorectal tumors. Nat
Genet 2002; 30: 227-32
Jones S, Emmerson P, Maynard J, Best JM, Jordan S, Williams GT, et al. Biallelic germline mutations in MYH predispose to multiple colorectal adenoma and somatic G:C>T:A mutations.
Hum Mol Genet 2002; 11: 2961-7
Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, Heinimann K, Fidalgo P, Phillips RK, et al. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germline mutations in MYH. N Engl J Med
2003; 348: 791-9
Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA, Steenblock KJ, Peterson JM, Halling KC, et al. MYH
mutations in patients with attenuated and classic polyposis and with young-onset colorectal
cancer without polyps. Gastroenterology 2004; 127: 9-16
Gismondi V, Meta M, Borelli L, Radice P, Sala P, Bertario L, Viel A, et al. Prevalence of the
Y165C, G382 D and 1395delGGA germline mutations of the MYH gene in Italian patients with
adenomatous polyposis coli and colorectal adenomas. Int J Cancer 2004; 109: 680-4
Enholm S, Hienonen T, Suomalainen A, Lipton L, Tomlinson I, Karja V, et al. Proportion of
phenotype of MYH-asociated colorectal neoplasia in a population-based series of Finish colorectal cancer patients. Am J Pathol 2003; 163: 827-32
Williams GT, Arthur JF, Bussey HJR, Morson BC. Metaplastic polyps and polyposis of the colorectum. Histopathology 1980; 4: 155-70
Rashid A, Houlihan PS, Booker S, Peterson GM, Giardello FM, Hamilton SR. Phenotypic and
molecular characteristics of hyperplastic polyposis. Gastroenterology 2000; 119: 323-32
Lage P, Cravo M, Sousa R, Chaves P, Salazar M, Fonseca R, et al. Management of Portuguese
patients with hyperplastic polyposis and screening of at-risk first degree relatives: a contribution
for future guidelines based on a clinical study. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1179-84
Jeevaratnam P, Cottier DS, Browett PJ, Van de Water NS, Pokos V, Jass JR. Familial giant hyperplastic polyposis predisposing to colorectal cancer: a new hereditary bowel cancer syndrome.
J Pathol 1996; 179: 20-5
Lage P, Sousa R, Albuquerque C, Chaves P, Salazar M, Cravo M, et al. Polipose Hiperplásica:
caracterização fenotípica e molecular de uma entidade rara com risco aumentado de cancro do
colon e recto. J Port Gastrent 2004; 11: 76-83
96
Luísa Glória
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
Chow E, Lipton LI, Lynch E, D´Souza R, Aragons C, Hogdkin L, et al. Hyperplastic polyposis
syndrome: phenotypic presentations and the role of MBD4 and MYH. Gastroenterology 2006;
131: 30-9
Jass JR, Burt R, Hyperplastic polyposis. In Hamilton SR, Aaltonen LA, eds. WHO International
Classification of Tumors (3rd edition): Pathology and genetics of tumors of the digestive system.
Berlin: Springer-Verlag; 2000 p.135-6
Stewart M, Macrae FA, Williams CB. Neoplasia and ureterosigmoidostomy: a colonoscopic survey. Br J Surg; 1982: 69: 414-6
Zaridze D. Environmental etiology of large bowel cancer. J Natl. Cancer Inst. 1982; 70: 389-400
Crissey M, Steale G, Gilles R. Rat model in carcinogenesis in ureterosigmoidostomy. Science
1980: 207: 1079-80
Levin B. Colorectal cancer. ACP Medicine. 2005. Disponível em http://www.medscape.com/viewarticle/502838
Parkin DM, Muir CS, Whelan SL. Cancer incidence in five continents. Vol. 6, Science Publication 120. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 1992
McMichael AJ, Giles GG. Cancer in migrants to Australia: extending the descriptive epidemiological data. Cancer Res 1988; 48: 751-6
Thomas DB, Karagas MR. Cancer in the first and second generation Americans. Cancer Res
1987; 47: 5771-6
Potter JD, McMichael Aj. Diet and cancer of the colon and rectum: A case control-study.
J. Natl Cancer Inst 1986; 76: 557-69
Lyon JL, Mahoney AW, West DW, Gardner JW, Smith KR, Sorenson AW, et al. Energy intake:
Its relationship to colon cancer risk. J. Natl Cancer Inst 1987; 78: 853-61
Slattery ML, Schumacher MC, Smith KR, West DW, Abd-Elghany N. Physical activity, diet and
risk of colon cancer in Utah. Am J Epidemiology 1988; 128. 989-99
Colon and rectum. Food, nutrition and the prevention of cancer: A global perspective. World
Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, Washington, DC, 1997
Howe GR, Aaronson KJ, Benito E, Castelleto R, Cornee J, Duffy S, et al. The relationship between dietary fat intake and risk of colorectal cancer: evidence from the combined analysis of 13
control studies. Cancer Causes Control 1997; 8: 215-28
Beresford S, Johnson K, Ritenbaugh C, Lasser N, Snetselaar L, Black H, et al. Low-fat dietary
pattern and risk of colorectal cancer. The women´s health initiative randomized controlled dietary modification trial. JAMA 2006; 295: 643-54
Willett SC, Stampler MJ, Colditz GA, Rosner BA, Speizer FE. Relation of meat fat and fiber
intake to the risk of colon cancer in a prospective study among women. N Engl J Med 1990;
323: 1664-72
Thun MJ, Calle EE, Namboodiri MM, Flanders WD, Coates RJ, Byers T., et al. Risk factors for
fatal colon cancer in a large prospective study. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1491-500
Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR. Relation of calcium,
vitamin D and dairy food intake to incidence of colon cancer among older women: the Iowa
Women´s Health Study. Am J Epidemiol 1993; 137: 1302-17
Graham S, Marshall J, Haughey B, Mittelman A, Swanson M, Zielezry M, et al. Dietary epidemiology of cancer of the colon in western New York. Am J Epidemiol 1988; 128: 490-503
La Vecchia C, Negri E, DeCarli A, DÁvanzo B, Gallotti L, Gentile A, et al. A case-control
study of diet and colorectal cancer in Northern Italy. Int J Cancer 1988; 41: 492-8
Miller AB, Howe GR, Jain M, Craib KJ, Harrison L. Food items and food groups as risk factors
in a case-control study of diet and colorectal cancer. Int J Cancer 1983; 32: 155-61
97
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
Trock B, Lanza E, Greewald P. Dietary fiber, vegetables and colon cancer. Critical review and
meta-analysis of the epidemiologic evidence. J. Natl Cancer Inst 1990; 82: 650-61
Howe GR, Benito E, Castelleto R, Cornée J, Esteve J, Gallagher RP, et al. Dietary intake of fiber
and decreased risk of cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of
13 case-control studies. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1887-96
Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, Hunter DJ, Stampfer MJ, Rosner B, et al. Dietary fiber
and the risk of colorectal cancer and adenoma in women. N Engl J Med 1999; 340: 169-76
Schatzkin A, Lanza E, Corle D, Lance P, Iber F, Caan B, et al. Lack of effect of a low-fat, highfiber diet on the recurrence of colorectal adenomas. . N Engl J Med 2000; 342: 1149-55
Alberts DS, Martinez ME, Roe DJ, Guillen-Rodriguez JM, Marshall JR, vanLeeuwen JB, et al.
Lack of effect of a high-fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas.
N Engl J Med 2000; 342: 1156-62
Martinez ME, Willett WC. Calcium, vitamin D and colorectal cancer: a review of the epidemiologic evidence. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7: 163-8
Baron JA, Beach M, Mandel JS, van Stolk RU, Haile RW, Sandler RS et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. Calcium Polyp Prevention Study Group.
N Engl J Med 1999; 340: 101-7
Hyman J, Baron JA, Dain BJ, Sandler RS, Haile RW, Mandel JS, et al. Dietary and supplemental
calcium and the recurrence of colorectal adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7:
291-5
Garland C, Shekelle RB, Barett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Dietary vitamin D
and calcium and risk of colorectal cancer: a 19-year prospective study in men. Lancet 1985;
8424: 307-9
Wu K, Willett WC, Fuchs CS, Colditz GA, Giovannucci EL. Calcium intake and risk of colon
cancer in women and men. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 437-46
Cho E, Smith-Warner S, Spiegelman D, Beeson L, Brandt P, Colditz G, et al. Dairy foods, calcium,
and colorectal cancer: a pooled analysis of 10 cohort studies. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1015-22
Choi SW, Mason JB. Folate and carcinogenesis: an integrsted scheme. J Nutr 2000; 130: 129-32
Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Fuchs C, Rosner BA, et al. Multivitamin
use, folate and colon cancer in the Nurses´Health study. Ann Int Med 1998; 129: 517-24
Cravo ML, Mason JB, Dayal Y, Hutchinson M, Smith D, Selhub J, et al. Folate deficiency
enhances the development of colonic neoplasia in dimethyhidrazine-treated rats. Cancer Res
1992; 52: 5002-6
White E, Jacobs EJ, Daling JR. Physical activity in relation to colon cancer in middle-aged men
and women. Am J Epidemiol; 1996: 144: 42-50
Terry MB, Neugut AL, Bostick R, Sandler RS, Haile RW, Jacobson JS, et al. Risk factors for advanced colorectal adenomas: a pooled analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 622-9
Giovannucci E. An updated review of the epidemiologic evidence that cigarette smoking
increases risk of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 725-31
Chao A, Thun MJ, Jacobs EJ, Henley SJ, Rodriguez C, Calle EE. Cigarette smoking and colorectal cancer mortality in the Cancer Prevention Study II. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1888-96
Giovannucci E, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter D, Rosner BA, Willett WC, et al. A prospective study of cigarette smoking and risk of colorectal cancer in U. S. women. J Natl Cancer Inst
1994; 86: 192-9
Young GP, Rozen P, Levin B. How should we screen for early colorectal neoplasia? Colorectal
Cancer in Clinical Practice: Prevention, Early detection and Management. Rozen P, Young GP,
Levin B, et al, Eds Marin Dunitz, Ltd, London 2002
98
Luísa Glória
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
Burt RW. Colon cancer screening. Gastroenterology 2000; 119: 837-53
Toribara NW, Sleisenger MH. Screening for colorectal cancer. N Engl J Med 1995; 332: 861-7
Winawer S, Fletchner R, Rex D, Bond J, Burt R, Ferrucci J et al. Colorectal cancer screening:
clinical guidelines and rationale – update based on new evidence. Gastroenterology 2003; 124:
544-60
Pox C, Schmiegel W, Classen M. Current status of screening colonoscopy in Europe and in the
United States. Endoscopy 2007; 39: 101-94
Lage P, Pinto A, Nobre-Leitão C. Rastreio do carcinoma do cólon e recto: estratificação pelo
risco familiar. Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva. Recomendação nº 10; 2006
Cohrane A. Holland W. Validation of screening procedures. Br Med Bull 1969; 27: 3-8
Report of the U.S. Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive service. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1989
Canadian Task Force on the periodic health examination. The periodic health examination.
Can Med Assoc J 1979: 121: 1193-254
Prorok PC. Epidemiologic approach for cancer screening . Problems of design and analysis of the
trials. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992; 4:117-28
Winawer SJ, Fletchner RH, Miller L, Goodlee F, Stolar MH, Mulrow CD, et al. Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale. Gastroenterology 1997; 112: 594-642
Boutron M, Faivre J, Quipourt V, Senesse P, Michiels C. Family history of colorectal tumours
and implications for the adenoma-carcinoma sequence: a case control study. Gut 1995; 37: 83034
Negri E, Braga C, La Vecchia C, Franceschi S, Filiberti R, Montella M, et al. Family history of
cancer and risk of colorectal cancer in Italy. Br J Cancer 1999; 77: 174-79
Sandhu S, Luben R, Khaw K. Prevalence of family history and risk of prevalent colorectal
ccncer: implications for screening, Journal of Medical screening 2001; 8: 69-72
Benamiche-Bouvier AM, Lejeune C, Jouve JL, Manfredi S, Bonithon-Kopp C, Faivre J. Family
history and risk of colorectal cancer: implications for screening programmes. Journal of Medical
Screening 2000; 75: 136-140
Allen B, Terdiman JP. Hereditary polyposis syndromes and hereditary non-polyposis colorectal
cancer. Best Prac Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 237-58
Regueiro CR. AGA Future Trends Committee Report: Colorectal Cancer: A Qualitative
Review of Emerging Screening and Diagnostic Technologies. Gastroenterology 2005; 129: 1083103
Mandell JS, Bond JH, Church TR, Reducing mortality from colorectal cancer by screening for
fecal occult blood. N Engl J Med 1993; 328: 1365-71
Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, Moss SM, Amar SS, Balfour TW, et al. Randomized, controlled trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348:
1472-7
Kronborg O, Fenger C, Olsen J, Jorgensen OD. Randomized study of screening for for colorectal
cancer with fecal occult blood test. Lancet 1996; 348: 1467-71
Mendel JS, Church TR, Ederer F, Bond JH. Colorectal cancer mortality: effectiveness of biennal screening for fecal occult blood. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 434-7
Faivre J, Dancourt V, Lejeune C, Tazi MA, Lamour J, Gerard D, et al. Reduction of colorectal
cancer mortality by fecal occult blood screening in a French controlled study. Gastroenterology
2004; 126: 1674-80
Hewitson P, Glasziou P, Irwig L, Towler B, Watson E. Screening for colorectal cancer using the
faecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD001216
99
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
106. Ahlquist DA, Wieand HS, Moertel CG, McGill DB, Loprinzi CL, O´Connell MJ, et al. Accuracy of fecal occult blood screening for colorectal neoplasia. A prospective study using Hemoccult
and HemoQuant tests. JAMA 1993; 269: 1262-67
107. Allison JE, Fledman R, Tekawa IS. Hemoccult screening in detecting colorectal neoplasms: sensitivity, specificity, and predictive value. Ann Intern Med 1990; 112: 328-33
108. Moayyedi P, Achkar E. Does fecal occult blood testing really reduce mortality? A reanalysis of
systematic review data. Am J Gastroenterol 2006; 101: 380-4
109. Heresbach D, Manfredi S, D´Halluin PN, Bretagne JF, Branger B. Review in depth and metaanalysis of controlled trials on colorectal cancer screening by faecal occult blood test. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 427-33
110. Pinto A, Chaves P, Claro I, Lage P, Suspiro A, Chagas C, et al. Rastreio do carcinoma do colon e
recto. Importância da sigmoidoscopia flexível. J Port Gastrenterologia 1997; 4: 77-83
111. Selby JV, Friedman GD, Quesenbery CP Jr, Weiss NS. A case-control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer. N Engl J Med 1992; 326: 653 -57
112. Newcomb PA, Norfleet RG, Storer BE, Surawicz T, Marcus PM. Screening sigmoidoscopy and
colorectal cancer mortality, J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1572-5
113. Muller AD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible endoscopy and polypectomy. A case-control study 0f 32,702 veterans. Ann Intern Med 1995; 123: 904-10
114. Kavanagh Am, Giovannucci E, Fuchs CS, Colditz GA. Screening endoscopy and risk of colorectal cancer in United States men. Cancer Causes Control 1998; 9: 455-62
115. Zarchy TM, Ershoff D. Do characteristics of adenomas on flexible sigmoidoscopy predict advanced lesions on baseline colonoscopy? Gastroenterology 1994; 106: 1501-4
116. Atkin W, Morson B, Cuzick J. Long-term risk of colorectal cancer after excision of rectosigmoid
adenomas. NEJM 1992; 326: 658-662
117. Brady PL, Straker RJ, McClave SA, Nord HJ, Pinkas M, Robinson BE. Are hyperplastic rectosigmoid polyps associated with an increased risk of proximal colonic neoplasms? Gastroinest
Endosc 1993; 39: 481-5
118. Provenzale D, Garret JW, Condon SE, Sandler RS. Risk for colon adenomas in patients with
rectosigmoid hyperplastic polyps. Ann Inter Med 1990; 1134: 760-3
119. UK Flexible sigmoidoscopy screening trial investigators. Single flexible sigmoidoscopy screening
to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicentre randomised trial. Lancet
2002; 359: 1291-300
120. Lieberman DA, Weiss DG. One-time screening for colorectal cancer with combined fecal occult
blood testing and examination of the distal colon. Veterans Affairs Cooperative Study Group
380. N Engl J Med 2001; 345: 555-60
121. Berry DP, Clarke P, Hardcastle JD, Vellacott KD. Randomized trial of the addition of flexible sigmoidoscopy to faecal occult blood testing for colorectal neoplasia population screening. Br
J Surg 1997; 84: 1274-6
122. Rasmussen M, Kronborg O, Fenger C, Jorgensen OD. Possible advantages and drawbacks of
adding flexible sigmoidoscopy to hemoccult-II in screening for colorectal cancer. A randomized
study, Scand J Gastroenterol 1999; 34: 73-8
123. Winawer SJ, Stewart ET, Zauber AG, Bond JH, Ansel H, Waye JD, et al. A comparison of colonoscopy and double-contrast barium enema for surveillance after polypectomy. National Polyp
Study Work Group . N Engl J Med 200; 342: 1766-72
124. Kewenter J, Brevinge H, Engaras B, Haglind E. The yield of flexible sigmoidoscopy and doublecontrast barium enema in the diagnosis of neoplasms in the large bowel in patients with a positive Hemoccult test. Endoscopy 1995; 27: 159-63
100
Luísa Glória
125. Cheong Y, Farrow R, Frank CS, Stenvenson GW. Utility of flexible sigmoidoscopy as an adjunt
to double-contrast enema examination. Abdom Imaging 1998; 23: 138-40
126. Winawer SJ, Stewart ET, Zauber AG, Bond JH, Ansel H, Waye JD, et al. A comparison of colonoscopy and double-contrate bariun enema for surveillance after polypectomy. N Engl J Med
2000; 342: 1766-72
127. Rex DK, Rahmani EY, Haseman JH, Lemmel JT, Kaster S, Buckley JS. Relative sensitivity of
colonoscopy and barium enema for detection of colorectal cancer in clinical practice. Gastroenterology 1997; 112: 17-23
128. Imperiale TF, Wagner DR, Lin CY, Larkin GN, Rogge JD, Ransohoff DF. Risk of advanced proximal neoplasms in asymptomatic adults according to the distal colorectal findings. N Engl J Med
2000; 343: 169-74
129. Rembacken BJ, Fujii T, Cairns A, Dixon MF, Yoshida S, Chalmers DM, et al. Flat and depressed
colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet 2000; 355:
1211-14
130. Saitoh Y, Waxman I, West AB, Popnikolov NK, Gatalica Z, Watari J, et al. Prevalence and distinctive biologic features of flat colorectal adenomas in a North American population. Gastroenterology 2001; 120: 1657-65
131. Bressler B, Paszat LF, Vinden C, Li C, He J, Rabeneck L. Colonoscopic miss rates for right-sided
colon cancer: a population-based analysis. Gastroenterology 2004; 127: 452-6
132. Bressler B, Paszat LF, Chen Z, Rothwell DM, Vinden C, Rabeneck L. Rates of new or missed
colorectal cancers after colonoscopy and their risk factors: a population based analysis. Gastroenterology 2007; 132: 96-102
133. Hofstad B, Vatn M. Growth rate of colon polyps and cancer. Gastrointest Endosc Clin N Am
1997; 7: 345:63
134. Rex DK, Cummings OW, Helper DJ, Nowak TV, McGill JM, Chiao GZ..Five-year incidence of
adenomas after negative colonoscopy in asymptomatic average-risk persons. Gastroenterology
1996; 111: 1178:81
135. Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J Med
1994; 331: 1694 -702
136. Soravia C, Berk T, Madlensky L, Mitri A, Cheng H, Gallinger S, et al. Genotype phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet 1998; 62: 1290-301
137. Giardiello FM, Brensinger JD, Peterson GM, Luce MC, Hylind LM, Bacon JA, et al. The use
and interpretation of commercial APC gene testing for familial adenomatous polyposis. N Engl
J Med 1997; 336: 823-7
138. Berk T, Cohen Z, Bapat B, Gallinger S. Negative genetic test result in familial adenomatous
polyposis: clinical screening implications. Dis Colon Rectum 1999; 42: 307-10
139. Offerhaus Gj, Entius MM, Giardello FM. Upper gastrointestinal polyposis in familial adenomatous polyposis. Hepatogastroenterol 1999; 46: 667-9
140. Kadmon M, Tandara A, Herfarth C. Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis
coli. A review of the literature and results from the Heidelberg polyposis register. Internat
J Colorectal Dis 2001; 16: 63-75
141. Heiskanen I, Luostarinen T, Jarvinen HJ. Impact of screening examinations on survival in familial adenomatous polyposis. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 1284-87
142. Maple JT, Boardman LA. Genetics of colonic polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:
835-1
143. Kaz AM, Brentnall TA. Genetic testing for colon cancer. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol
2006; 3: 670-9
101
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
144. Umar A, Boyer JC, Thomas DC, Nguyen DC, Risinger JI, Boyd J, et al. Defective mismatch
repair in extracts of colorectal and endometrial cancer cell lines exhibiting microsatellite instability. J Biol Chem 1994; 269: 14367-70
145. Vasen HF, Sanders EA, Taal BG, Nagengast FM, Griffioen G, Menko FH, et al. The risk of brain
tumours in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC). Int J Cancer 1996; 65: 422-5
146. Lynch HT, Smyrk T, Lynch J. An update of HNPCC (Lynch syndrome). Cancer Genet Cytogenet 1997; 93: 84-99
147. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34: 424-5
148. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lyncg HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis
colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative
group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453-6
149. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, Henson DE, Jass JR, Khan PM, et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1758-62
150. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A, Ruschoff J. Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 261-8
151. Bishop DT, Proximal and progressive adenomas in HNPCC. Gut 2002; 50: 291-2
152. Lindgren G, Liljegren A, Jaramillo E, Rubio C, Lindblom A. Adenoma prevalence and cancer
risk in familial non-polyposis colorectal cancer. Gut 2002; 50: 228-34
153. Winawer SJ, Zauber AJ, O´Brien MJ, Ho Mn, Gottlieb L, Sternberg SS, et al. Randomized comparison of surveillance intervals after colonoscopic removal of newly diagnosed adenomatous
polyps. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993; 328: 901-6
154. Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomaki P, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis
colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118: 829-34
155. Winawer SJ, Zauber AG, Fletcher RH, Stillman JS, O`Brien MJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after polypectomy: a consensus update by the US Multi-Society Task Force on
Colorectal Cancer and the American Cancer Society. Gastroenterology 2006; 130: 1872-85
156. Correa P. Epidemiology of polyps and cancer in the human intestine. Gastroenterology 1979;
77:1245-51
157. Thiis-Evenson E, Hoff GS, Sauer J, Langmark F, Majak BM, Vatn MH. Population-based surveillance by colonoscopy: effect on the incidence of colorectal cancer. Telemark Polyp Study I.
Scand J Gastroenterol 1999; 34: 414-20
158. Bertario L Russo A, Sala P, Pizzetti P, Ballardini G, Andreola S, Spinelli P. Predictors of metachronous colorectal neoplasms in sporadic adenoma patients. Int J Cancer 2003; 105: 82-7
159. Smith RA, von Eschenbach AC, Wender R, Levin B, Byers T, Rothenberger D, et al. American
Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines
for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001 – testing for early lung cancer detection. CA Cancer J Clin 2001; 51: 38-75, 77-80
160. Zauber AG, Winawer SJ. Initial management and follow-up surveillance of patients with colorectal adenomas. Gastroenterol Clin North Am 1997; 26: 85-101
161. Winawer SJ. Colon surveillance for neoplasms: Appropriate intervals for surveillance. Gastrointes Endos 1999; 49 (Suppl):S63-6
162. Noshirwani KC, van Stolk RU, Rybicki La, Beck GJ. Adenoma size and number are predictive of
adenoma recurrence: implications for surveillance colonoscopy. Gastrointest Endos 2000; 51: 433-7
102
Luísa Glória
163. Huang CS, O´Brien MJ, Yang S, Farraye FA. Hyperplastic polyps, serrated adenomas, and the
serrated polyp neoplasia pathway. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2242-55
164. Snover D, Jass J, Fenoglio-Preiser C, Batts K. Serrated polyps of the lage intestine. A morphologic and molecular review of an evolving concept. Am J Clin Pathol 2005; 124: 380-91
165. Cali RL, Pitsch RM, Thorson AG, Watson P, Tapia P, Blatchford GJ, et al. Cumulative incidence
of metachronous colorectal cancer. Dis Colon rectum 1993; 6: 388-93
166. Green RJ, Metlay JP, Propert K, Catalano PJ, Macdonald JS, Mayer RJ, et al. Surveillance for
second primary colorectal cancer after adjuvant chemotherapy: an analysis of Intergroup 0089.
Ann Inter Med 2002; 136: 261-9
167. Schoemaker D, Black R, Giles L, Toouli J. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography
do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology 1998; 114: 7-14
168. Rex DK, Kahi CJ, Levin B, Smith RA, Bond JH, Brooks D, et al. Guidelines for colonoscopy
surveillance after cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the
US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006; 130: 1865-71
169. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative colitis and colorectal cancer: a population-based study. N Engl J Med 1990; 323: 1228-33
170. Lennard-Jones JE, Melville DM, Morson BC, Ritchie JK, Williams CB. Precancer and cancer in
extensive ulcerative colitis: findings among 401 patients over 22 years. Gut 1990: 31: 800-6
171. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, Rumbles S, Schofield G, Kamm M et al. Thirty-year
analysis of a colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2006; 130: 1030-8
172. Choi PM, Zelig MP. Similarity of colorectal cancer in Crohn´s disease and ulcerative colitis:
implications for carcinogenesis and prevention. Gut 1994; 35: 950-4
173. Lofberg R, Brostrom O, Karlen P, Tribukait B, Ost A. Colonoscopic surveillance in long-standing total ulcerative colitis – a 15-year follow-up study. Gastroenterology 1990; 99: 1021-31
174. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, Rumbles S, Schofield G, Kamm M, et al. Severity of
inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004;
126: 451-9
175. Shetty K, Rybicki L, Brzezinski A, Carey WD, Lashner BA. The risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1643-9
176. Askling J, Dickman PW, Karlen P, Brostom O, Lapidus A, Lofberg R, et al. Family history as a
risk factor for colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2001; 120:
1356-62
177. Smith T, Swaroop P. Endoscopic features of inflammatory bowel disease in patients with primary
sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2006; 101: S454 (P1164)
178. Itzkowitz AH, Present DH. Consensus Conference: Colorectal cancer screening and surveillance in inflammatory bowel disease, Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 314-21
179. Grimm G, Lee G, Dirisina R. Dose-dependent inhibition of stem cell activation with 5-ASA: a
possible explanation for the chemopreventive effect of 5-ASA therapy in colitis-induced cancer.
Gastroenterology 2006; 130 (4 Suppl 2): A693
180. Choi PM, Nugent FW, Shoetz DJJ, Silverman ML, Haggitt RC. Colonoscopic surveillance reduces mortality from colorectal cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 1993; 105: 418-24
181. Collins PD, Mpofu C, Watson AJ, Rhodes JM. Strategies for detecting colon cancer and / or dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (2):
CD000279
182. Bernstein CN, Shanahan F, Weinstein WM. Are we telling patients the truth about surveillance
colonoscopy in ulcerative colitis? Lancet 1994; 343: 71-4
103
PREVENÇÃO DO CANCRO DO CÓLON E RECTO
183. Rubin DT, Kavitt RT. Surveillance for cancer and dysplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North America 2006; 35: 581-604
184. Woolrich AJ, DaSilva MD, Korelitz BI. Surveillance in the routine management of ulcerative
colitis: the predictive value of low-grade dysplasia. Gastroenterology 1992; 103: 431-8
185. Riddell RH, Goldman H, Ranshohoff DF, Appelman HD, Fenoglio CM, Haggitt RC, et al. Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983; 14: 931-68
186. Ullman TA, Croog V, Harpaz N, Sachar D, Itzkowitz S. Progression of flat low-grade dysplasia to
advanced neoplasia in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 125: 1311-9
187. Connell WR, Lennard-Jones JE, Williams CB, Talbot IC, Price AB, Wilkinson KH. Factors
affecting the outcome of endoscopic surveillance for cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 1994; 107: 934-44
188. Rubin PH, Friedman S, Harpaz N, Goldstein E, Weiser J, Schiller J, et al. Colonoscopic polypectomy in chronic colitis: conservative management after endoscopic resection of dysplastic
polyps. Gastroenterology 1999; 117: 1295-300
189. Engelsgjerd M, Farraye FA, Odze RD. Polypectomy may be adequate treatment for adenomalike dysplastic lesions in chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1999; 117: 1288-94
190. Odze RD, Farraye FA, Hecht JL, Hornick JL. Long-term follow-up after polypectomy treatment
for adenoma-like dysplastic lesions in ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:
534-41
191. Friedman S, Rubin PH, Bodian C, Goldstein E, Harpaz N, Present DH. Screening and surveillance colonoscopy in chronic Crohn´s colitis. Gastroenterology 2001; 120: 820-6
104
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS
VIAS BILIARES E PÂNCREAS
BRUNO PEIXE, DIAMANTINO SOUSA
vesículas extirpadas cirurgicamente, com uma
prevalência de 3,5 a 12%. Os mais frequentes
são os adenomas. A maioria dos tumores
malignos vesiculares são carcinomas, principalmente adenocarcinomas.
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS
VIAS BILIARES E PÂNCREAS
Sendo a segunda causa de morte em Portugal, o cancro é uma doença com forte impacto
social, não só pela sua elevada incidência e mortalidade mas também pelos enormes recursos
envolvidos na sua prevenção, tratamento e reabilitação. Em Portugal, a importância do cancro
como causa de morbilidade e mortalidade não
tem cessado de aumentar. Em 1960 a mortalidade proporcional por cancro era de 9% e em
1998 era de 20%, um quinto de todas as mortes.
O carcinoma da vesícula biliar representa
2,6% de todas as neoplasias malignas do organismo. É a neoplasia biliar mais frequente,
estando presente em 1 a 3% das colecistectomias e em 0,3% a 1% das autópsias. Representa
o quinto tumor gastrointestinal mais frequente
e surge, predominantemente, em mulheres de
idade superior a 60 anos, com uma relação
homem/mulher de 1:1,2 a 1:1,5. Esta relação
deve-se, provavelmente, à maior incidência de
litíase biliar no sexo feminino. Dois factores de
risco estão implicados na maioria das neoplasias
vesiculares: a litíase vesicular e as anomalias da
junção biliopancreática (1).
I. PREVENÇÃO DO CANCRO DAS
VIAS BILIARES
1. Introdução
Os tumores das vias biliares caracterizamse pela sua baixa frequência, em particular os
de natureza benigna, e mau prognóstico dos
tumores malignos. A sua localização topográfica condiciona o seu comportamento clínico
e prognóstico e, portanto, determina decisões
diagnósticas e terapêuticas muito diferentes.
Assim, definem-se tumores da vesícula biliar,
da via biliar principal e da ampola de Vater.
Ainda, em função da sua localização, vários
factores de risco foram identificados.
2.1 Litíase vesicular
Cerca de 98% das neoplasias vesiculares
surgem em vesículas litiásicas. No entanto, este
tumor ocorre somente em 1% dos doentes portadores de litíase vesicular. O risco anual de
surgir uma neoplasia vesicular nos doentes com
litíase é de 0,01%. Esse risco é muito baixo e
não justifica a colecistectomia preventiva na
litíase assintomática (2). O risco aumenta com a
duração da litíase, a existência de sintomas e a
presença de uma vesícula escleroatrófica ou
calcificada. Na vesícula de porcelana, o risco de
neoplasia situa-se nos 25%, podendo ultrapas-
2. Tumores da vesícula biliar
As séries publicadas sobre tumores benignos fazem referência a lesões polipóides, em
105
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS
estar na origem do refluxo pancreaticobiliar e
da estase biliar. O aumento da actividade epitelial proliferativa vesicular resultante da inflamação provocada pelo suco pancreático é
observado desde a infância, no caso de anomalia da junção (3,8,9,10).
sar os 40% nos casos de calcificação incompleta
da parede vesicular (3,4).
O papel dos constituintes do cálculo na
carcinogénese não está claramente definido.
Vários trabalhos têm apontado o ácido litocólico como factor importante no desenvolvimento da neoplasia vesicular. Por outro lado, parece haver um risco maior com os cálculos de
maiores dimensões. Os resultados publicados
são, no entanto, discordantes e não permitem
propor colecistectomia sistemática nos doentes
com cálculos de grandes dimensões (5,6,7).
O sexo feminino, a obesidade e as dietas
ricas em gordura ou hidratos de carbono, que
favorecem a litíase biliar, estão indirectamente ligados a um aumento do risco de neoplasia
da vesícula.
2.3 Outros factores de risco
O risco de neoplasia vesicular nos portadores crónicos de Salmonella typhii é 6 a 8
vezes superior ao do resto da população (11).
A adenomiomatose da vesícula biliar, frequentemente associada a anomalias da junção
biliopancreática, é caracterizada pela hiperplasia da mucosa e hipertrofia da camada muscular, resultando numa obstrução funcional à
saída da bílis. A adenomiomatose é classificada em localizada, generalizada e segmentar.
O carácter pré-canceroso das formas localizada e generalizada não está definitivamente
estabelecido. Devido ao potencial maligno da
forma segmentar, os doentes com esta característica devem ser submetidos a colecistectomia, bem como os doentes com adenomiomatose localizada e generalizada que apresentem
sintomas (12,13).
2.2 Anomalias da junção biliopancreática
Uma relação entre anomalias da junção
biliopancreática e neoplasia biliar foi sugerida
no final dos anos 70. Estas anomalias definemse por uma junção entre o colédoco e o canal
de Wirsung situado a montante da parede
duodenal. O comprimento desse segmento é
patológico se for superior a 10 mm. A dilatação quística do colédoco pode estar também
presente.
Vinte a 30% das anomalias da junção estão
associadas a neoplasia biliar, vesicular em 70%
dos casos e da via biliar principal em 30% dos
casos (4).
A neoplasia vesicular surge em idades mais
precoces na presença de anomalias biliopancreáticas. A dilatação quística congénita do
colédoco e as anomalias da junção biliopancreática estão geralmente associadas a concentrações elevadas de amilase nos quistos.
Isto sugere que uma inflamação persistente e
prolongada da via biliar, promovida pelo refluxo de suco pancreático e formação de sais
biliares secundários (ácido litocólico), poderá
ser um dos factores de carcinogénese biliar,
especialmente na vesícula biliar e nos quistos
mal drenados do colédoco. O funcionamento
defeituoso do aparelho esfincteriano pode
Alguns trabalhos apontam a exposição profissional a carcinogéneos químicos ou a exposição ambiental a metais pesados como factores
que actuam na carcinogénese vesicular.
A neoplasia vesicular foi descrita em
doentes com colangite esclerosante primária,
sendo que a sua maioria estava associada a
litíase da vesícula. Neste caso, apesar do risco
não ser elevado, a colecistectomia sistemática
deve ser discutida nos doentes submetidos a
colectomia.
O papel do tabaco, do álcool ou dos antecedentes familiares na neoplasia vesicular é
discutível.
Os pólipos vesiculares não são, propriamente, factores de risco mas colocam problemas de diagnóstico diferencial. Estas lesões
106
Bruno Peixe, Diamantino Sousa
pos de risco, como na doença inflamatória do
intestino, com ou sem colangite esclerosante
primária associada, anomalias congénitas
hepatobiliares e doentes com infestações
parasitárias por tremátodos do tipo Clonorchis
sinensis e Opistorchis viverrini.
correspondem geralmente a pólipos de colesterol, sem potencial neoplásico, mas podem ser
adenomas ou, até mesmo, carcinomas. Os
pólipos com diâmetro superior a 10 mm que
mostrem crescimento rápido, associados a
litíase ou suspeita de anomalias da junção
biliopancreática devem ser submetidos a cirurgia. Nos doentes assintomáticos, com pólipo
vesicular de diâmetro inferior a 10 mm, a probabilidade de transformação maligna é baixa.
Está recomendada a vigilância ecográfica
semestral, nos primeiros anos após o diagnóstico de lesões vesiculares polipóides (4,12).
Segundo a sua localização, dividem-se em
colangiocarcinomas intra-hepáticos e extrahepáticos, cuja clínica, prognóstico e tratamento são diferentes.
O colangiocarcinoma intra-hepático é o
menos frequente (6-18%), tendo a sua incidência aumentado nos países ocidentais. A
idade de aparecimento é mais tardia do que
no resto dos colangiocarcinomas.
Para além dos factores de risco já citados,
o colangiocarcinoma intra-hepático relaciona-se com a exposição ao torotraste e, nos
países asiáticos, com a hepatolitíase. Em mais
de 17% das litíases intra-hepáticas, um colangiocarcinoma foi diagnosticado na proximidade dos canais intra-hepáticos. (14).
3. Tumores da papila de Vater e das vias
biliares
3.1 Tumores da papila de Vater
Os tumores benignos mais frequentes são
os adenomas tubulares, sendo as formas vilosas, com significativo risco de malignização,
mais raras.
Os tumores malignos são mais frequentes,
geralmente adenocarcinomas, e representam
2 a 3% dos tumores digestivos operados. Predominam no sexo masculino e a idade média
de apresentação é na 6.ª década de vida. Em
regra são diagnosticados precocemente e têm
um bom prognóstico, ao contrário da neoplasia vesicular e do colangiocarcinoma, tumores
de diagnóstico tardio.
3.3. Factores de risco
3.3.1 Doença inflamatória do intestino
A prevalência do carcinoma da via biliar é
mais elevada na colite ulcerosa. Um colangiocarcinoma surge em 1,4% dos doentes portadores de doença inflamatória do intestino. A
proctocolectomia total não previne o desenvolvimento do colangiocarcinoma que surge,
em média, 15 a 20 anos após o diagnóstico da
colite ulcerosa (3,4,12,15).
3.2 Tumores das vias biliares
Os tumores benignos são extremamente
raros, com predomínio de adenomas e papilomas. Os malignos são igualmente infrequentes, sendo adenocarcinomas em mais de 95%
dos casos.
3.3.2 Colangite esclerosante primária
O colangiocarcinoma complica 10 a 15 %
das colangites esclerosantes. Em 30 a 40 %
dos casos, o tumor das vias biliares é diagnosticado no ano seguinte ao diagnóstico da
colangite. Após esse período o risco estabiliza,
sendo de 1,5 %/ano. Nenhum factor de risco
foi formalmente identificado nos doentes com
colangite esclerosante primária, mesmo que o
O colangiocarcinoma representa 0,5 a 2%
de todos os tumores, com uma incidência
anual de 1 caso/100 000 habitantes. Surge
geralmente nas 6.ª e 7.ª décadas de vida, com
moderado predomínio no sexo masculino. A
sua incidência está aumentada em alguns gru107
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS
consumo de bebidas alcoólicas tenha já sido
apontado como tal. A idade, o sexo, a duração ou a gravidade da doença ou a topografia
das lesões de colangite não parecem constituir
factores de risco para o desenvolvimento de
colangiocarcinoma (12,15).
papilar, em particular do tipo viloso. No síndrome de Gardner, a frequência de adenomas multiplica por 100 o risco de neoplasia da papila de
Vater, justificando a vigilância endoscópica (16).
A papilomatose biliar é uma doença rara,
associando-se, por vezes, à doença de Caroli
ou a quistos do colédoco. Nesta entidade os
adenomas atingem, de forma difusa ou segmentar, as vias biliares. O risco de neoplasia é
muito elevado.
3.3.3 Malformações congénitas das vias
biliares
O síndrome de Caroli, associado em 20%
dos casos a um quisto do colédoco, complica-se de colangiocarcinoma intra ou extra-hepático em 7 a 15 % dos casos. Nas formas unilobulares complicadas com episódios infecciosos, o
risco justifica a hepatectomia parcial.
O colangiocarcinoma surge em 10 a 30 %
dos doentes com quistos do colédoco. O risco,
baixo na infância (0,7%), aumenta com a
idade (14% após os 20 anos), justificando a
ressecção cirúrgica sistemática dos quistos do
colédoco no adulto jovem (4,12).
3.3.6 Outros factores de risco
Nos doentes com anastomose biliodigestiva complicada por colangites de repetição, o
risco de colangiocarcinoma é de cerca de 5%,
20 anos após a intervenção cirúrgica (17).
O tabaco e carcinogéneos ambientais ou
endógenos têm sido apontados, em vários trabalhos, como factores de risco.
Os colangiocarcinomas surgidos 10 a 12
anos após explorações biliares com o torotraste (usado entre 1930 e 1955) não são actualmente observados.
3.3.4 Infestação parasitária crónica das
vias biliares
As parasitoses, frequentes na Ásia, associadas a Opisthorchis viverrini (Tailândia, Laos e
Malásia) e a Clonorchis sinensis (Japão, Coreia,
Vietname) multiplicam o risco de colangiocarcinoma de 25 a 50 vezes. A infestação é adquirida aquando do consumo de peixe cru portador da larva infestante. Os parasitas infestam
de forma crónica os canais biliares intra-hepáticos Os fenómenos inflamatórios crónicos
ligados à presença do parasita, associados à
acção de carcinogéneos ambientais ou endógenos produzidos pela infestação, respondem
pelo aumento do risco. Ao contrário, a infecção pela Fascíola hepática ou Schistosoma não
parece ter efeitos carcinogéneos similares
sobre a via biliar (12,15).
Nos doentes com polipose adenomatosa
familiar o risco de neoplasia periampular é
200 vezes mais frequente. Observaram-se
concentrações elevadas de ácidos biliares na
bílis destes doentes. Pensa-se que estas alterações tenham um papel importante na carcinogénese biliar e colorrectal.
4. Prevenção e estratégia terapêutica
Em virtude da ausência de manifestações
clínicas características, os tumores biliares
benignos e as lesões pré-cancerosas são ainda
raramente diagnosticados. Os tumores adenomatosos benignos da porção proximal ou
média da via biliar extra-hepática são geralmente difíceis de detectar. Talvez por isso,
comparativamente com a vesícula biliar e a
papila de Vater, é difícil provar uma associação entre a presença de adenomas ou de papi-
3.3.5 Adenomas biliares
A maioria dos tumores malignos da papila
de Vater surge sobre um adenoma da região
108
Bruno Peixe, Diamantino Sousa
lomas e o aparecimento do carcinoma da via
biliar extra-hepática.
As estratégias de prevenção para o cancro
biliar dependem da localização topográfica e
da detecção de lesões pré-cancerosas e de factores de risco.
A presença de lesões pré-cancerosas na
vesícula biliar obriga a colecistectomia. A
vesícula biliar litiásica assintomática não é
considerada uma lesão pré-cancerosa, dado
que o risco de se associar neoplasia vesicular é
de apenas 1%. A colecistectomia está indicada nos adenomas da vesícula biliar superiores
a 10 mm de dimensão, dado o risco de degenerescência maligna (19). O risco de neoplasia
numa vesícula de porcelana é elevado, obrigando a colecistectomia profiláctica.
A prevenção primária dos colangiocarcinomas nas regiões de alto risco, onde os
tumores estão associados a infestações parasitárias hepáticas, baseia-se no uso do Praziquantel que, administrado em dose única,
pode eliminar de forma definitiva os parasitas
das pessoas infestadas.
Considerando que o óxido nítrico (NO)
endógeno é um factor importante na carcinogénese biliar, é possível que a administração
de vitamina C, que interfere na síntese de
NO, possa ser eficaz nos doentes de alto risco.
Estudos clínicos são necessários para confirmar esta hipótese.
O tratamento da neoplasia das vias biliares deve compreender a ressecção completa
da lesão.
Nas dilatações quísticas congénitas do
colédoco deve ser proposta a ressecção precoce da parede dos quistos com reconstrução da
árvore biliar, evitando assim o refluxo e a estase do suco pancreático. Nas anomalias congénitas dos canais biliopancreáticos, o tratamento cirúrgico, baseado na excisão completa dos
canais biliares extra-hepáticos seguido de
reconstrução, diminui a probabilidade de
desenvolvimento de um carcinoma (3,19,20,21).
Nos tumores do hilo a ressecção é apenas
conseguida em 20% dos casos. No entanto, os
resultados obtidos são melhores nos doentes
submetidos a ressecção, em detrimento daqueles tratados por outras técnicas.
Em relação à papila de Vater, a presença
de displasia severa é indicação para excisão
cirúrgica. A presença de displasia ligeira ou
moderada obriga a vigilância endoscópica
regular (de 6 em 6 meses), com execução de
biopsias.
5. Conclusão
A abordagem da prevenção do cancro
biliar consiste no conhecimento da localização topográfica e na detecção de lesões précancerosas e de factores de risco.
As lesões pré-cancerosas da via biliar são
raras, sendo o seu potencial maligno, muitas
vezes, pouco claro. A frequência e a duração
requerida para a transformação maligna ainda
não podem ser definidas. Os doentes com
adenomiomatose ou pólipos vesiculares com
diâmetro superior a 1 cm devem ser submetidos, precocemente, a colecistectomia.
As lesões da via biliar resultantes de
colangite infecciosa, de colangite esclerosante
primária ou de quistos do colédoco devem ser
atentamente monitorizadas e a cirurgia deve
ser programada caso a caso. Qualquer suspeita de malignidade requer intervenção cirúrgica imediata.
A prevenção primária da carcinogénese
biliar associada a parasitas deve ser efectuada
com Praziquantel, em populações de alto risco.
II. PREVENÇÃO DO CANCRO DO
PÂNCREAS
1. Introdução
O cancro do pâncreas (CP) apresenta uma
incidência relativamente baixa. Infelizmente,
apesar do diagnóstico estabelecido precocemente, a sua taxa de mortalidade é muito elevada. As neoplasias malignas do pâncreas são
dos poucos cancros cuja mortalidade se aproxima dos 100%. A sua incidência varia de país
para país o que sugere que factores ambientais
109
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS
estejam implicados na sua etiopatogenia. Destes factores, o tabaco é o agente etiológico mais
bem documentado, respondendo por cerca de
25% de todos os casos. Os factores dietéticos
revelam-se importantes, mas tem sido difícil
definir quais os elementos que influenciam o
risco de CP. Existem ainda subgrupos onde os
factores genéticos são determinantes.
da incidência do CP na segunda metade do
século XX deve-se provavelmente ao aumento da exposição tabágica. Nos últimos anos
existe alguma evidência que o CP relacionado
com o tabaco está a diminuir nos Estados
Unidos da América e na Europa, mercê das
campanhas anti-tabágicas (24).
Os fumadores têm um risco para CP duas
vezes superior em relação aos não-fumadores.
À semelhança do cancro do pulmão esse risco
é proporcional à quantidade de cigarros e à
duração dos hábitos tabágicos. (25-27). A exposição passiva ao tabaco provoca um aumento
não significativo do risco para CP (28).
Os carcinogéneos derivados do tabaco
provavelmente atingem o pâncreas através da
corrente sanguínea após serem absorvidos
pelos pulmões ou no tracto aerodigestivo
superior. Há quem considere que a ingestão
dos produtos do tabaco condiciona um maior
número de cancro da porção cefálica do pâncreas, devido ao refluxo do conteúdo duodenal para o ducto pancreático.
O organismo tem vários sistemas de defesa
para a detoxificação de carcinogéneos
ambientais, nomeadamente as enzimas pertencentes ao sistema do citocromo (CYPIA2)
e as enzimas n-acetil transferases. Vários
investigadores se têm debruçado no estudo de
mutações nesses sistemas, mas os resultados
não são conclusivos (29-32). Como apenas uma
pequena proporção dos fumadores desenvolvem CP podemos assumir que a esses indivíduos faltam mecanismos essenciais de protecção, necessários à detoxificação dos produtos
do tabaco.
Como medida de saúde pública a evicção
tabágica conduzirá a uma redução substancial
do risco para desenvolver CP (25).
2. Epidemiologia
De uma perspectiva global, o CP é menos
frequente do que os cancros do pulmão,
mama, estômago, cólon ou próstata. Em Portugal, o cancro do pâncreas é responsável por
4% das mortes por doença oncológica em
homens e 5% em mulheres. É a sexta causa de
morte por cancro em homens e a sétima em
mulheres (22).
As taxas de mortalidade por CP em Portugal são baixas quando comparadas com as dos
restantes países da União Europeia, à excepção da Espanha. As taxas de mortalidade
aumentaram significativamente na última
década, com um acréscimo de 0,9% por ano,
para os homens e de 1,1%, para as mulheres.
O CP é tipicamente uma patologia de
indivíduos de escalões etários mais avançados,
com apenas 10% dos casos diagnosticados
antes dos 50 anos de idade. Em todos os registos oncológicos o CP é mais frequente em
homens do que em mulheres, com um risco
cumulativo para CP dos 0 aos 64 anos de
idade de 0,2% para homens e 0,1% para
mulheres (23).
Uma história familiar de CP está geralmente presente em doentes que desenvolvem
CP em idades mais precoces.
3. Factores de risco
3.2 Dieta
3.1 Tabaco
Há muito que os epidemiologistas suspeitam que as diferentes incidências de tumores
do aparelho digestivo, nos vários países do
mundo, são condicionadas por diferenças dietéticas. As tentativas para implicar um ali-
A relação entre a exposição ao tabaco e o
CP foi estabelecida há vários anos. As taxas
de prevalência indicam que o tabaco é o causador de cerca de 25% dos CP (23). O aumento
110
Bruno Peixe, Diamantino Sousa
mento no aumento ou diminuição do CP têm
sido infrutíferas, com cerca de 500 artigos
publicados tentando relacionar algum factor
dietético com o CP. Dos vários componentes
da dieta estudados, a gordura tem sido aquele
mais consistentemente associado ao CP. De
facto, vários estudos demonstraram que o elevado consumo calórico e a obesidade podem
ser factores de risco para CP (33,34). Por oposição, um consumo elevado de fruta e legumes
parece reduzir esse risco (35-39), assim como o
gasto calórico, razão pela qual o exercício físico deve ser promovido e incentivado (40).
A dieta média portuguesa em 1992 continha 35% de calorias derivadas de gorduras,
quando as recomendações dietéticas são de
que o consumo de gorduras não deve exceder
30% das calorias totais. Além disso, nos últimos 20 anos tem-se registado um aumento
dramático no consumo de lípidos e proteínas
animais e um consumo diminuído de frutas,
azeite e hidratos de carbono (41).
No que diz respeito à componente líquida
da dieta, a maioria dos estudos não conseguiu
demonstrar a associação entre o álcool e o
café com o CP, quando consumidos em quantidades moderadas. O conteúdo em nitratos
da água, com uma concentração inferior a 10
mg/L, também não foi associado com CP (42).
tra os danos no DNA provocados pelos radicais livres, a indução da apoptose, a melhoria
da função imunitária e a inibição da proliferação celular.
Um estudo recente, com 147 doentes, avaliou o efeito da metionina no risco para CP (45).
Estes autores observaram uma relação inversa,
dose-dependente, entre o consumo de metionina e CP, nomeadamente em indivíduos que
nunca fumaram. A metionina é o precursor da
S-adenosilmetionina, que é o dador de grupos
metil nas reacções biológicas de metilação. A
plausibilidade para a relação entre uma dieta
pobre em grupos metil e o risco de CP decorre
de uma necessidade elevada e específica de
grupos metil: o pâncreas contém níveis elevados de derivados de folatos, incluindo a 5metiltetrahidrofolato, que é um produto da
reacção catalizada pela 5,10-metilenotetrahidrofolato reductase. A 5-metiltetrahidrofolato
serve de dador de grupos metil para a remetilação da homocisteína a metionina, assegurando, deste modo, o fornecimento da S-adenosilmetionina necessária para as reacções
biológicas de metilação, incluindo a metilação
do DNA. Padrões aberrantes de metilação de
DNA podem contribuir para a carcinogénese,
influenciando a estabilidade do genoma, a
expressão dos genes e a susceptibilidade dos
genes a mutações. Alimentos ricos em metionina incluem o peixe, as aves, a carne, os legumes e os lacticínios.
Num estudo caso-controlo de origem
canadiana, os autores concluem que o consumo de licopene, um carotenóide contido nos
tomates, reduziu em 31% o CP em homens, o
que apoia que uma dieta rica em vegetais
estará associada à diminuição do CP (43). No
entanto, este efeito não se reproduziu em
mulheres. Também Chan e colaboradores (44)
sugerem que uma dieta rica em vegetais reduz
o risco de CP, nomeadamente vegetais amarelos, alhos, feijão e cenouras. Os nutrientes
que constam nestes alimentos e que podem
estar associados a uma diminuição do risco
para CP são as fibras, os folatos e os antioxidantes (carotenos, vitamina E e C). Alguns
potenciais mecanismos de acção destes
nutrientes são a protecção antioxidante con-
Os estudos publicados, que têm consistentemente documentado a diminuição de CP
associada ao consumo de fruta e vegetais, são
do tipo caso-controlo. Em contrapartida,
variados estudos prospectivos não observaram
essa associação, sugerindo que os dados
daqueles estudos possam estar condicionados
por lacunas na colheita dos hábitos alimentares dos doentes. A apoiar esta consideração
está um estudo recente baseado em dois grandes estudos de coorte, compreendendo quase
125000 pessoas, que mostrou que o consumo
de uma dieta “prudente” (frutas e vegetais) em
111
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS
relação a uma dieta “ocidental” (alto teor em
gordura) não revelou uma diminuição no risco
para CP. Os autores também concluem que a
obesidade e o exercício fisico não têm influência na etiologia do CP. Apesar de a hiperinsulinémia e a intolerância à glucose poderem
desempenhar um papel na carcinogénese do
CP, o padrão de dieta associada a hiperglicémia não se revelou preditiva de CP (46).
3.4 Diabetes Mellitus
A eventual existência duma relação causal
entre diabetes e CP é um tema controverso,
na medida em que o aparecimento de uma
diabetes pode ser a manifestação precoce dum
carcinoma do pâncreas. Por outro lado, existe
um racional biológico para esta relação, uma
vez que a insulina é um factor estimulador da
proliferação celular. Alguns estudos longitudinais de coortes populacionais demonstraram
um aumento progressivo do risco de CP entre
pessoas com redução da tolerância à glicose e
com diabetes (53,54).
Uma meta-análise publicada em 1995 descreveu a associação entre indivíduos com antecedentes de diabetes e o desenvolvimento subsequente de CP (55). Uma revisão mais recente,
baseada em 9200 casos de CP, encontrou uma
associação modesta entre diabetes de evolução
superior a 5 anos e CP (56). Cerca de 1% das
diabetes inaugurais em doentes com idade
igual ou superior a 50 anos está relacionada
com CP. Até ao presente momento não há evidência de que o rastreio precoce da diabetes
venha a diminuir a mortalidade por CP (57).
Assim, verifica-se que os dados disponíveis actualmente não resultam em recomendações no sentido de se adoptar dietas ricas
em determinados nutrientes, como forma de
prevenir o CP.
3.3 Pancreatite Crónica (Não Hereditária)
A pancreatite crónica (PC) é uma patologia benigna que se caracteriza pelo desenvolvimento de fibrose e atrofia do pâncreas, geralmente associada a calcificações e estenose nos
ductos pancreáticos. A etiologia mais frequente, no mundo ocidental, é o consumo abundante de álcool. Vários autores descrevem o
aumento do risco para CP em doentes com PC
(47)
, sendo essa evidência proveniente de vários
tipos de estudos, nomeadamente estudos casocontrolo. Doentes com PC esporádica têm um
risco aumentado de cerca de 6 vezes de desenvolver CP, em relação a indivíduos sem esta
patologia (48,49). Um estudo de coorte efectuado
em centros provenientes de 6 países, verificou
que o risco de desenvolver CP é substancialmente maior em doentes com PC, independentemente da etiologia da PC (50).
Apesar da associação entre PC e CP ser
clara, os mecanismos moleculares que lhe
estão subjacentes não estão completamente
esclarecidos. Na PC, o aumento do turn-over
celular e os mecanismos defeituosos de reparação do DNA podem levar a CP. A perda da
expressão do p16, um precursor comum de
cancro, está descrita em alguns doentes com
PC (51). Mutações do K-ras, encontradas em
quase todos os doentes com CP, também
foram detectadas em doentes com PC (52).
3.5 Doenças Infecciosas
As infecções são dos factores etiológicos
mais relacionados com cancro, como por
exemplo o cancro do fígado, do colo do útero
e do estômago. Assim, poderemos equacionar
se existirão agentes infecciosos que estejam
implicados na etiopatogenia do CP. Sabendo
que os factores de risco conhecidos são responsáveis por menos de metade dos CP,
outras causas devem ser investigadas.
O Helicobacter pylori é considerado como
um carcinogéneo porque pode causar cancro do
estômago. Há estudos que se debruçaram sobre
a associação entre Helicobacter pylori e CP mas
esta ainda não está provada, permanecendo
uma área interessante de investigação (57).
Outros agentes infecciosos são conhecidos
como causadores de pancreatite aguda. Estes
incluem: vírus, como os da parotidite, SIDA,
112
Bruno Peixe, Diamantino Sousa
hepatite C, varicella, sarampo e o coxsackie,
bactérias, como a salmonella e o campylobacter e parasitas, como o áscaris. Até ao momento nenhum destes agentes foi associado ao CP,
apesar de o vírus da parotidite poder causar
pancreatite crónica calcificante, que é factor
de risco para CP (58).
Síndromes de tumores hereditários associados com CP
Síndrome de Peutz-Jeghers
Este síndrome é autossómico dominante
com uma incidência de 1 para 25000. O fenótipo clínico está associado a pólipos hamartomatosos do intestino e pigmentação cutâneomucosa. Estes doentes têm um risco aumentado de
CP de 132 vezes e o risco cumulativo durante a
vida é de 36% (59-61).
3.6 Doenças Hereditárias
Várias mutações genéticas estão associadas com o CP mas, destas, apenas 10% são
causadas por um distúrbio hereditário (57).
A predisposição hereditária para CP ocorre
em três situações clínicas (quadro 1): síndromes hereditários com predisposição para tumores cujo fenótipo primário não é CP, mas apresentam susceptibilidade para este cancro;
pancreatite hereditária e fibrose quística, cujas
alterações predispõem para CP; CP familiar,
termo aplicado por vários autores a famílias
com dois ou mais familiares em 1.° grau com
CP. Alguma da agregação familiar pode resultar, não de alterações genéticas, mas da exposição a carcinogéneos comuns, como o tabaco
ou factores dietéticos.
Actualmente o rastreio sistemático destas
mutações, como forma de prevenção, não está
implementado. Os indivíduos que provavelmente poderão beneficiar desta atitude são
aqueles com uma forte história familiar de CP
e aqueles com pancreatite hereditária.
Síndrome melanoma carcinoma pancreático
É caracterizado pela agregação familiar de
melanoma maligno cutâneo e CP. Em metade
das famílias com este síndrome foram encontradas mutações no gene da cinase 2A dependente de ciclina (CDKN2a), responsável pela
produção das proteínas p16 e p14 (62).
Cancro hereditário da mama e ovário
O cancro hereditário da mama e ovário é
causado, na maioria das vezes, por mutações nos
genes BRCA1 e BRCA2 (63). Os dados actuais,
extraídos de estudos retrospectivos, sugerem um
aumento do risco relativo para desenvolver CP
entre 2 a 5, para indivíduos portadores de mutações nos genes BRCA1 e 2 (64,65).
HNPCC e PAF
O HNPCC é provocado por mutações nos
genes que asseguram a correcção dos erros
QUADRO 1 – CANCRO PANCREÁTICO HEREDITÁRIO
Doença
Síndrome oncológico
Peutz-jeghers
SMCP
CHMO
HNPCC
PAF
Ataxia telangiectasia
Pancreatite hereditária
Fibrose quística
Cancro pâncreas familiar
Cromossoma afectado
Risco de CP até aos 70 anos de idade
LKB1
CDKN2a
BRCA1/2
MLH1, MSH2
APC
ATM
PRSS1, SPINK1
CFTR
BRCA2, ?
36%
17%
3.9-8
<5%
<5%
<5%
40%
<5%
>50%?
Abreviaturas: SMCP, síndrome melanoma carcinoma pancreático; CHMO, cancro hereditário da mama e ovário; HNPCC, cancro colorectal hereditário não polipóide, PAF, polipose adenomatosa familiar.
113
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS
ocorridos durante a replicação do DNA, e
incluem o hMSH2 e o hMLH1. Esta patologia
predispõe à ocorrência de CP estimando-se
que o risco cumulativo seja inferior a 5% (63).
A PAF é uma doença hereditária, autossómica dominante, relacionada com uma mutação no gene APC, havendo descrições esporádicas da associação com CP mas esta não está
completamente estabelecida (66).
mado e que não cumprem os critérios de
outros síndromes oncológicos. O padrão de
transmissão vertical observado na maioria das
famílias com CPF é consistente com um traço
autossómico dominante.
Até ao momento presente, não foi identificado o principal gene implicado neste síndrome. A única excepção são estudos que
documentam mutações no gene BRCA2, o
que faz destas a alteração mais frequentemente identificada no CPF (63).
Ataxia-Telangiectasia
Esta é uma doença autossómica recessiva
que consiste em ataxia cerebelar em conjugação com telangiectasia oculocutânea. Um
risco aumentado de CP, apesar de pequeno,
parece estar associado a esta patologia (67).
4. Prevenção do cancro do pâncreas
hereditário
Para se planear formas de prevenção no
contexto de CP hereditário é fundamental a
classificação correcta do síndrome, de forma a
determinar qual o risco de desenvolver CP.
Dada a heterogeneidade dos síndromes com
predisposição para o CP é necessária uma
análise cuidada da história familiar até pelo
menos 3 gerações, incluindo a confirmação
histológica dos casos de CP.
De acordo com uma conferência de consenso de peritos (75), os indivíduos considerados de
alto risco devem ser convidados a participar em
programas de rastreio controlados, de preferência em centros especializados. O rastreio de CP
deve ser iniciado 10 anos antes da idade do
familiar mais novo com CP, ou aos 40 anos. No
entanto, existem limitações em relação ao rastreio do CP, porque os marcadores diagnósticos
e os métodos de imagem para a detecção de CP
de pequenas dimensões têm pouca acuidade.
Indivíduos de alto risco (risco > 10 vezes)
para o desenvolvimento de CP incluem:
– Indivíduos com pelo menos 2 parentes
de 1.° grau com CP
– Indivíduos com pelo menos 3 parentes
com CP, independentemente do grau
– Portadores de mutações no BRCA2 com
um parente de 1.° ou 2.° grau com CP
– Portadores da mutação CDKN2a_famílias com melanoma e CP
– Indivíduos com Peutz-Jeghers
– Indivíduos com pancreatite hereditária.
Pancreatite hereditária e fibrose quística
A pancreatite hereditária é caracterizada
por dor abdominal recorrente atribuída a surtos
de pancreatite aguda e progressão para pancreatite crónica com início geralmente na infância.
A doença é autossómica dominante, identificando-se em 70% dos casos mutações no gene
do tripsinogénio catiónico (PRSS1)(68). Estas
mutações impedem a inactivação autolítica da
tripsina resultando na autodigestão do pâncreas, o que conduz a pancreatite crónica e, a
longo prazo, a CP. Estes doentes têm um risco
relativo de desenvolver CP de 100 e um risco
cumulativo de 40% até aos 70 anos de idade (63).
A fibrose quística resulta de mutações no
gene regulador transmembranar (CFTR) alterando a função do canal de cloro. A alteração
principal resulta na obstrução de ductos em
vários orgãos, incluindo o pâncreas. Dado o
pequeno número de CP descritos em indivíduos
com fibrose quística é difícil estimar a contribuição das mutações do gene CTFR para o
risco de CP (69).
Síndrome familiar do cancro do pâncreas
O síndrome familiar do CP (CPF) compreende grupos de famílias que têm pelo menos
dois familiares de primeiro grau com CP confir114
Bruno Peixe, Diamantino Sousa
publicação de um estudo caso- controlo que
sugere que o uso de AINEs pode resultar no
aumento do CP. Neste estudo foi analisado o
uso de AINEs nos 13 a 36 meses antes de ser
efectuado o diagnóstico de CP, mas os autores
justificam aquela conclusão equacionando
que os AINEs poderiam ter sido prescritos
para a dor, considerando-a como uma manifestação inicial de CP (70).
Na sequência da confirmação dos efeitos
da quimioprevenção no CP nos modelos animais, foi efectuado um ensaio clínico em que
se usou o celecoxib como adjuvante no tratamento do CP: num grupo de doentes com adenocarcinoma avançado foi usado celecoxib em
combinação com 5-fluoruracilo verificando-se
uma resposta clínica favorável (71). No entanto, são necessários mais estudos nesta área
para definir a eficácia destes agentes.
Uma das estratégias recomendada (63) para o
rastreio de indivíduos com CPF é a que se descreve na figura seguinte (figura 1):
Exame físico e análises com CEA, CA 19.9,
bilirrubina, fosfatase alcalina, amilase, lipase
RMN do pâncreas com CPRM, Ecoendoscopia (anual)
(–)
(+)
Controlo por ecoendoscopia após 6 meses
Se necessário, punção guiada por ecoendoscopia e CPRE com citologia
(–)
(+)
Exploração cirúrgica com ecografia intraoperatória,
Ressecção pancreática limitada e exame extemporâneo
Se CP ou displasia de alto grau – pancreatectomia total
5. Quimioprevenção
5.2 Inibidores da Lipoxigenase
A quimioprevenção compreende o uso de
agentes naturais ou sintéticos que diminuem
o risco de desenvolver ou impedem a progressão do cancro. O agente ideal seria aquele
que não fosse tóxico para as células normais,
fosse barato e bem tolerado pelos doentes,
tivesse um mecanismo de acção conhecido e
pudesse ser administrado por via oral.
Agentes quimiopreventivos como os antiinflamatórios não esteróides (AINEs), constituintes do chá verde e antioxidantes podem
intervir no processo da carcinogénese, nomeadamente no controlo da proliferação celular.
Alguns agentes mostraram resultados promissores na inibição da carcinogénese pancreática, em estudos laboratoriais. No entanto, a sua
eficácia em humanos terá de ser avaliada no
futuro.
Existem níveis aumentados de Lipoxigenase (LOX) no CP comparados com tecido pancreático normal e verificou-se que a inibição
da LOX resulta na diminuição da proliferação
celular e em apoptose (72). Nesse sentido, conduziu-se um estudo clínico em doentes com
CP avançado, utilizando um inibidor da LOX,
no qual se mostrou que em 32% dos casos não
houve progressão da doença, isto apesar do
número reduzido de doentes envolvidos (73).
5.3 Chás
Extractos de chá verde e preto têm um
efeito inibidor no crescimento de alguns
tumores. Os polifenóis do chá têm propriedades antioxidantes que contribuem para a sua
acção anticancerígena. Esses componentes
podem inibir a transformação maligna de
linhas celulares e o seu crescimento e induzir
a apoptose. Os dados clínicos acerca do
potencial do chá na carcinogénese do CP são
escassos, sendo necessários mais estudos para
confirmar a sua utilidade (72).
5.1 Inibidores da Cicloxigenase 2 e AINEs
Existem estudos em modelos animais que
documentam a redução da incidência de CP
com o uso de inibidores da Cicloxigenase 2
(COX2) e AINEs; no entanto os resultados
não são consensuais. Mais preocupante é a
115
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS
hipercalcémia e excluir litíase biliar, de forma
a prevenir episódios de pancreatite aguda.
Em relação à quimioprevenção, devem ser
efectuados mais estudos clínicos que comprovem o benefício destes agentes na prevenção
do CP. Um problema que persiste quanto ao
uso de agentes quimiopreventivos é o de estabelecer a dose ideal para que possam ser efectivos, sem provocar efeitos secundários. Uma
solução poderá passar pela associação de
agentes, de forma a aumentar a sua eficácia e
reduzir a sua toxicidade. Estas questões
podem não se colocar relativamente ao consumo de substâncias que naturalmente se
encontram na nossa dieta, mas os inibidores
da COX2, apesar de serem bem tolerados,
estão associados a efeitos cardiovasculares
deletérios.
No futuro, a investigação científica deverse-á debruçar sobre os factores ambientais
que conduzam a CP e que ainda não foram
reconhecidos, bem como sobre o estudo da
interacção entre genes e ambiente.
5.4 Vitaminas e Selénio
Os antioxidantes têm capacidade “contra”
os radicais livres prevenindo os danos do
DNA; as vitaminas C, E, beta-caroteno e o
selénio são antioxidantes. Um estudo sueco
demonstrou que uma dieta rica em frutas e
vegetais, particularmente cenouras e citrinos,
está associada a uma redução do CP (74).
6. Conclusão
O CP permanece uma das neoplasias com
maior mortalidade e com sobrevida a longo
prazo que se aproxima de zero. A sua etiologia
continua por esclarecer, sendo o tabaco o factor de risco mais bem documentado. Duas
patologias benignas, a pancreatite crónica e a
diabetes tipo 2 de longa evolução, estão associadas a um aumento do risco de CP.
Sendo o tabaco responsável por cerca de
25% dos CP, os esforços dispendidos na cessação desse hábito devem ser reforçados. O
consumo de tabaco deve ser controlado e
devem ser implementados programas de educação, de âmbito nacional, elegendo como
principal alvo as crianças e adultos jovens.
Assim, os programas de intuito preventivo
devem passar por uma vigilância contínua dos
factores de risco mais importantes, nomeadamente o tabaco, o álcool e os hábitos alimentares. A prevenção primária deve incidir na
promoção de estilos de vida saudáveis como
meio de evitar o CP; a prevenção secundária
deve compreender a identificação de indivíduos com risco aumentado para CP e estabelecer programas de rastreio eficazes, em ligação com centros de referência que possam
assegurar o tratamento adequado. No entanto, de momento, não há evidência que recomende o rastreio de indivíduos pertencentes a
grupos de risco elevado , excepto em centros
onde esta medida possa ser avaliada quanto à
sua eficácia. Recomenda-se sim, neste grupo
de doentes, não fumar, abstinência alcoólica,
evitar medicações que possam causar pancreatite, controlo da hipertrigliceridémia e
116
Bruno Peixe, Diamantino Sousa
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Sheth S, Bedford A, Chopra S. Primary gallbladder cancer: recognition of risk factors and the
role of prophylactic cholecystectomy. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1402-10.
Tewari M. Contribution of silent gallstones in gallbladder cancer. J Surg Oncol 2006; 93(8): 629-32.
Holzinger F, Büchler MW. Mécanismes de la carcinogenèse biliaire et lésions pré-néoplasiques.
Hépato-Gastro 1996; 3(1): 35-44.
Manfredi S, Rassiat E, Hillon P. Facteurs de risque des cancers des voies biliaires. Hépato-Gastro
2002; 9(5): 351-6.
Manfredi S, Benhamiche AM, Isambert N, Prost P, Jouve JL, Faivre J. Trends in incidence and management of gallbladder carcinoma: a population-based study in France. Cancer 2000; 89: 757-62.
Roa I, Ibacache G, Roa J, Araya J, de Aretxabala X, Munoz S. Gallstones and gallbladder cancer-volume and weight of gallstones are associated with gallbladder cancer: a case control study.
J Surg Oncol 2006; 93(8): 624-8.
Park JY, Park BK, Ko JS, Bang S, Song SY, Chung JB. Bile acid analysis in biliary tract cancer.
Yonsei Med J 2006; 47(6): 817-25.
Holzinger F, Zgraggen K, Buchler MW. Mechanisms of biliary carcinogenesis: a pathogenetic
multi-stage cascade towards cholangiocarcinoma. Ann Oncol 1999; 10 (suppl 4): S122-6.
Tokiwa K, Iwai N. Early mucosal changes of the gallbladder in patients with anomaloud arrangement of the pancreaticobiliary duct. Gastroenterology 1996; 110: 1614-8.
Kobayashi S, Ohnuma N, Yoshida H, Ohtsuka Y, Terui K, Asano T, Ryu M, Ochiai T. Preferable
operative age of choledochal dilatation types to prevent patients with pancreaticobiliary maljunction from developing biliary tract carcinogenesis. Surgery 2006; 139(1): 33-8.
Shukla VK, Sing H, Pandey M, Upadhyay SK, Nath G. Carcinoma of the gallbladder: is it a
sequel of typhoid? Dig Dis Sci 2000; 45: 9000-3.
Friess H, Holzinger F, Liao Q, Büchler MW. Surveillance of pre-malignant disease of the pancreatico-biliary system. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2001; 5(2): 285-300.
Ly C, Wang HP, Wu MS, Huang HT, Wang HH, Lin CC, Lin JT. Anomalous pancreaticobiliary
ductal union: an etiologic association of gallbladder cancer and adenomyomatosis. Hepatogastroenterology 1998; 45: 2016-9.
Terada T, Nakanuma Y, Ohta T, Nagakawa T. Histological features and interphase nucleolar
organizer regions in hyperplastic and neoplastic epitelium of intrahepatic bile ducts in hepatolithiasis. Histopathology 1992 ; 21 : 233-40.
Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, Kornfeldt D, Loof L, Danielsson A, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002; 36: 321-7.
De Groen P, Gores G, Laruso N, Gunderson L, Nagorney D. Biliary tract cancers. N Engl J Med
1999; 341: 1368-78.
Tocchi A, Mazzoni G, Liotta G, Lepre L, Cassini D, Miccini M. Late development of bile duct
cancer in patients who had biliary-enteric drainage for benign disease: a follow-up study of more
than 1 000 patients. Ann Surg 2001; 234: 210-4.
Saetta AA. K-ras, p53 mutations, and microsatellite instability (MSI) in gallbladder cancer.
J Surg Oncol 2006; 93(8): 644-9.
Kusano T, Takao T, Tachibana K, Tanaka Y, Kamachi M, et al. Whether or not prophylactic
excision of the extrahepatic bile duct is appropriate for patients with pancreaticobiliary maljunction without bile duct dilatation. Hepatogastroenterology 2005; 52(66): 1649-53.
Ohuchida J, Chijiiwa K, Hiyoshi M, Kobayashi K, Konomi H, Tanaka M. Long-term results of
treatment for pancreaticobiliary maljunction without bile duct dilatation. Arch Surg 2006;
141(11): 1066-70.
117
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Kobayashi S, Asano T, Yamasaki M, Kenmochi T, Saigo K, Ochiai T. Prophylactic excision of the
gallbladder and bile duct for patients with pancreaticobiliary maljunction. Arch Surg 2001;
136(6): 759-63.
P.S. Pinheiro, J.E. Tyczynski, F. Bray, J. Amado, E. Limbert, E. Matos and A.C. Miranda. Cancro em
Portugal. International Agency for Research on Cancer Technical Publication Nº38, Lyon 2002
Lowenfels AB, Maisonneuve P. Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Pract
Res Clin Gastroenterol. 2006 Apr;20(2):197-209.
Levi F, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C. Pancreatic cancer mortality in Europe: the levelingof
an epidemic. Pancreas 2003; 27(2): 139-142.
Silverman DT, Dunn JA, Hoover RN, Schiffman M, Lillemoe KD, Schoenberg JB, Brown LM,
Greenberg RS, Hayes RB, Swanson GM, et al. Cigarette smoking and pancreas cancer: a casecontrol study based on direct interviews.
J Natl Cancer Inst. 1994 Oct 19;86(20):1510-6.
Doll R, Peto R, Hall E, Wheatley K, Gray R. Mortality in relation to consumption of alcohol: 13
years' observations on male British doctors.
BMJ. 1994 Oct 8;309(6959):911-8.
Lin Y, Tamakoshi A, Kawamura T, Inaba Y, Kikuchi S, Motohashi Y, Kurosawa M; JACC Study
Group. Japan Collaborative Cohort. A prospective cohort study of cigarette smoking and pancreatic cancer in Japan. Cancer Causes Control. 2002 Apr;13(3):249-54.
Villeneuve PJ, Johnson KC, Mao Y, Hanley AJ; Canadian Cancer Registries Research Group.
Environmental tobacco smoke and the risk of pancreatic cancer: findings from a Canadian
population-based case-control study.
Can J Public Health. 2004 Jan-Feb;95(1):32-7.
Foster JR, Idle JR, Hardwick JP, Bars R, Scott P, Braganza JM. Induction of drug-metabolizing
enzymes in human pancreatic cancer and chronic pancreatitis.
J Pathol. 1993 Apr;169(4):457-63.
Duell EJ, Holly EA, Bracci PM, Liu M, Wiencke JK, Kelsey KT. A population-based, case-control study of polymorphisms in carcinogen-metabolizing genes, smoking, and pancreatic adenocarcinoma risk. J Natl Cancer Inst. 2002 Feb 20;94(4):297-306.
Bartsch H, Malaveille C, Lowenfels AB, Maisonneuve P, Hautefeuille A, Boyle P. Genetic polymorphism of N-acetyltransferases, glutathione S-transferase M1 and NAD(P)H:quinone oxidoreductase in relation to malignant and benign pancreatic disease risk. The International Pancreatic Disease Study Group. Eur J Cancer Prev. 1998 Jun;7(3):215-23.
Ockenga J, Vogel A, Teich N, Keim V, Manns MP, Strassburg CP. UDP glucuronosyltransferase
(UGT1A7) gene polymorphisms increase the risk of chronic pancreatites and pancreatic cancer.
Gastroenterology. 2003 Jun;124(7):1802-8.
Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from
cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults.
N Engl J Med. 2003 Apr 24;348(17): 1625-38.
Ji BT, Hatch MC, Chow WH, McLaughlin JK, Dai Q, Howe GR, Gao YT, Fraumeni JF Jr. Anthropometric and reproductive factors and the risk of pancreatic cancer: a case-control study in
Shanghai, China. Int J Cancer. 1996 May 16;66(4):432-7.
Baghurst PA, McMichael AJ, Slavotinek AH, Baghurst KI, Boyle P, Walker AM. A case-control
study of diet and cancer of the pancreas. Am J Epidemiol 1991;134:167–79.
Bueno de Mesquita HB, Maisonneuve P, Moerman CJ, Runia S. Intake of foods and nutrients
and cancer of the exocrine pancreas: A populationbased case-control study in the Netherlands.
Int J Cancer 1991;48:540–9.
118
Bruno Peixe, Diamantino Sousa
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
Ghadirian P, Simard A, Baillargeon J, Maisonneuve P, Boyle P. Nutritional factors and pancreatic
cancer in the francophone community in Montreal, Canada. Int J Cancer 1991;47:1–6.
Ghadirian P, Thouez JP, PetitClerc C. International comparisons of nutrition and mortality from
pancreatic cancer. Cancer Detect Prev 1991;15: 357–62.
Zatonski W, Przewozniak K, Howe GR, Maisonneuve P, Walker AM, Boyle P. Nutritional factors
and pancreatic cancer: A case-control study from south-west Poland. Int J Cancer 1991;48:390–4.
Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Stampfer MJ, Fuchs CS. Physical activity, obesity, height, and the risk of pancreatic cancer.
JAMA. 2001 Aug 22-29;286(8):921-9.
Instituto Nacional de Estatística e Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge, 1994, Balança
Alimentar Portuguesa 1980-1992, Lisboa.
Coss A, Cantor KP, Reif JS, Lynch CF, Ward MH. Pancreatic cancer and drinking water and dietary sources of nitrate and nitrite. Am J Epidemiol. 2004 Apr 1;159(7):693-701.
Nkondjock A, Ghadirian P, Johnson KC, Krewski D; Canadian Cancer Registries Epidemiology
Research Group. Dietary intake of lycopene is associated with reduced pancreatic cancer risk.
J Nutr. 2005 Mar;135(3):592-7.
Chan JM, Wang F, Holly EA. Vegetable and fruit intake and pancreatic cancer in a populationbased case-control study in the San Francisco bay area.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Sep;14(9):2093-7.
Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Methionine and vitamin B6 intake and risk of pancreatic
cancer: a prospective study of Swedish women and men.
Gastroenterology. 2007 Jan;132(1):113-8.
Michaud DS, Skinner HG, Wu K, Hu F, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS.
Dietary patterns and pancreatic cancer risk in men and women.
J Natl Cancer Inst. 2005 Apr 6;97(7):518-24.
Lowenfels AB, Maisonneuve P, Lankisch PG. Chronic pancreatitis and other risk factors for
pancreatic cancer. Gastroenterol Clin North Am. 1999 Sep;28(3):673-85, x. Review.
Howes N, Greenhalf W, Neoptolemos J. Screening for early pancreatic ductal adenocarcinoma
in hereditary pancreatitis. Med Clin North Am. 2000 May;84(3):719-38, xii. Review.
Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, Elitsur Y, Gates LK Jr, Perrault J, Whitcomb DC.
Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis
Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997 Mar 19;89(6):442-6.
Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, Ammann RW, Lankisch PG, Andersen JR, Dimagno EP, Andren-Sandberg A, Domellof L. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med. 1993 May 20;328(20):1433-7.
Rosty C, Geradts J, Sato N, Wilentz RE, Roberts H, Sohn T, Cameron JL, Yeo CJ, Hruban RH,
Goggins M. p16 Inactivation in pancreatic intraepithelial neoplasias (PanINs) arising in patients
with chronic pancreatitis. Am J Surg Pathol. 2003 Dec;27(12):1495-501.
Lohr M, Kloppel G, Maisonneuve P, Lowenfels AB, Luttges J. Frequency of K-ras mutations in
pancreatic intraductal neoplasias associated with pancreatic ductal adenocarcinoma and chronic pancreatitis: a meta-analysis.
Neoplasia. 2005 Jan;7(1):17-23.
Balkau B, Barrett-Connor E, Eschwege E, Richard JL, Claude JR, Ducimetiere P. Diabetes and
pancreatic carcinoma. Diabete Metab. 1993 Sep-Oct;19(5):458-62.
Michaud DS, Liu S, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Dietary sugar, glycemic
load, and pancreatic cancer risk in a prospective study.
J Natl Cancer Inst. 2002 Sep 4;94(17):1293-300.
119
PREVENÇÃO DO CANCRO DAS VIAS BILIARES E PÂNCREAS
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
Everhart J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis.
JAMA. 1995 May 24-31;273(20):1605-9.
Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonzalez A, Barzi F, Woodward M. Type-II
diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies.
Br J Cancer. 2005 Jun 6;92(11):2076-83.
Lowenfels AB, Maisonneuve P. Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Pract
Res Clin Gastroenterol. 2006 Apr;20(2):197-209. Review.
Graham JR. Mumps causing chronic calcific pancreatitis. Med J Aust. 1980 Oct 18;2(8):454.
Jenne DE, Reimann H, Nezu J, et al. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel
serine threonine kinase. Nat Genet 1998;18(1):38–43.
Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1
Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers. Am J Pathol 1999;154(6):1835–40.
Giardiello FM,Welsh SB, Hamilton SR, et al. Increased risk of cancer in the Peutz-Jeghers syndrome. N Engl J Med 1987;316(24):1511–4.
Bartsch DK, Sina-Frey M, Lang S, et al. CDKN2A germline mutations in familial pancreatic
cancer. Ann Surg 2002;236(6):730–7.
Habbe N, Langer P, Sina-Frey M, Bartsch DK. Familial pancreatic cancer syndromes. Endocrinol
Metab Clin North Am. 2006 Jun;35(2):417-30, xi. Review.
Ozcelik H, Schmocker B, Di Nicola N, et al. Germline BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patients. Nat Genet 1997;16(1):17–8.
The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999;91:1310–6.
Yashima K, Nakamori S, Murakami Y, et al. Mutations of the adenomatous polyposis coli gene
in the mutation cluster region: comparison of human pancreatic and colorectal cancers. Int
J Cancer 1994;59(1):43–7.
Lynch HT. Genetics and pancreatic cancer. Arch Surg 1994;129(3):266–8.
Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in
the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996;14(2):141–5.
Tedesco FJ, Brown R, Schuman BM. Pancreatic carcinoma in a patient with cystic fibrosis. Gastrointest Endosc 1986;32(1):25–6.
Langman MJ, Cheng KK, Gilman EA, Lancashire RJ: Effect of anti-inflammatory drugs on overall risk of common cancer: case-control study in general practice research database. BMJ 2000;
320: 1642–1646.
Milella M, Gelibter A, Di Cosimo S, Bria E, Ruggeri EM, Carlini P, et al: Pilot study of celecoxib
and infusional 5-fluorouracil as second-line treatment for advanced pancreatic carcinoma. Cancer 2004; 101: 133–138.
Doucas H, Garcea G, Neal CP, Manson MM, Berry DP. Chemoprevention of pancreatic cancer:
a review of the molecular pathways involved, and evidence for the potential for chemoprevention. Pancreatology. 2006;6(5):429-39. Epub 2006 Jul 13. Review.
Ferry DR, Deakin M, Baddeley J, Daryanani S, Bramhall S, Anderson DA, et al: A phase II study
of the 5-lipoxygenase inhibitor, CV6504, in advanced pancreatic cancer: correlation of clinical
data with pharmacokinetic and pharmacodynamic endpoints. Ann Oncol 2000; 11: 1165–1170.
Norell SE, Ahlbom A, Erwald R, Jacobson G, Lindberg-Navier I, Olin R, et al: Diet and pancreatic cancer: a case-control study. Am J Epidemiol 1986; 124: 894–902.
Brand R, Rubinstein C, Lerch MM, et al. Consensus guidelines for counselling patients at risk
for developing pancreatic cancer. Pancreatology, in press.
120
QUIMIOPROFILAXIA
DAS NEOPLASIAS
GASTROINTESTINAIS
ANA ISABEL VIEIRA, RUI LOUREIRO
de efeitos adversos relacionados com a sua
administração. Nas neoplasias gastrointestinais, a quimioprofilaxia surge como uma componente importante da abordagem profilática,
que tem sido extensamente avaliada.
INTRODUÇÃO
As neoplasias gastrointestinais têm uma
incidência elevada, são frequentemente diagnosticadas num estádio avançado de doença
e apresentam uma mortalidade significativa.
Por isso, é fundamental o desenvolvimento
de estratégias eficazes de prevenção destes
cancros.
A profilaxia pode reduzir a mortalidade
por cancro, estimando-se que 50% destes são
evitáveis (1). Múltiplos factores de risco,
potencialmente modificáveis, foram identificados e são responsáveis por 2/3 das neoplasias malignas nos Estados Unidos da América
(2)
e 35% das mortes por cancro em todo o
mundo (3). Alguns destes factores estão associados às neoplasias gastrointestinais e podem
ter impacto na sua incidência. Assim, uma
das formas de prevenção é a alteração dos
comportamentos que levam ao desenvolvimento destas neoplasias. Contudo, esta opção
exige enormes esforços educacionais e tem
habitualmente pouco impacto, por ser muito
difícil mudar o estilo de vida das populações.
A quimioprofilaxia é uma intervenção farmacológica de prevenção que tem como objectivo reverter, suprimir ou evitar o processo carcinogénico (4). Pode actuar nas vias associadas
à etiologia da doença – profilaxia primária – ou
na progressão das suas lesões precursoras – profilaxia secundária. A escolha de um agente de
quimioprofilaxia depende do balanço entre a
evidência do seu benefício em estudos epidemiológicos, laboratoriais ou clínicos e o risco
1 – QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
– AGENTES COMUNS
Alguns dos agentes de quimioprofilaxia
estudados são comuns às neoplasias dos diferentes órgãos do tubo digestivo.
• Antioxidantes
O stress oxidativo pode causar cancro por
afectar a apoptose e a proliferação celular, e
lesar o ADN, as proteínas e as membranas
celulares. Os antioxidantes protegem contra o
stress oxidativo, sendo potenciais inibidores da
carcinogénese (5,6).
Os principais agentes antioxidantes são as
vitaminas A, E e C e o selénio. A vitamina A
total, que consiste na vitamina A preformada
(retinol) e nos carotenóides (como o β-caroteno), é essencial para o crescimento celular.
A vitamina C e a vitamina E reagem com os
radicais livres e removem-nos, para além de
prevenirem a formação de nitrosamina. O
selénio é considerado no grupo dos antioxidantes por ser um componente integral das
enzimas metaloproteicas (6) e, além do efeito
antioxidante, inibe a angiogénese e estimula a
função imune (7).
121
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
Uma meta-análise de estudos aleatorizados, que avaliaram o papel dos suplementos
antioxidantes na prevenção de cancros gastrointestinais, não mostrou uma diminuição
do risco. Os suplementos antioxidantes, quer
isolados quer em diferentes combinações, não
influenciaram a incidência de cancros gastrointestinais, à excepção do selénio que diminuiu significativamente esta incidência (risco
relativo (RR) 0,49, CI 95% 0,40-0,77). Contudo, no que respeita ao selénio, estes resultados têm de ser interpretados cautelosamente,
pois 3 dos 4 estudos analisados eram de baixa
qualidade (6).
Por outro lado, a maioria dos estudos
observacionais demonstraram que uma dieta
rica em vegetais e fruta está associada a um
risco reduzido de cancro, nomeadamente do
tubo digestivo (6,8). Os constituintes destes alimentos a que se pode atribuir este eventual
efeito protector são a vitamina C, a vitamina
E, os carotenóides, a fibra e os flavonóides (6).
Esta discrepância observada entre o benefício
duma alimentação rica em vegetais e fruta e a
ineficácia dos suplementos sintéticos de antioxidantes pode explicar-se por ser difícil controlar completamente, nos estudos observacionais, o efeito de todas as variáveis e a sua
interacção com outros factores. Por conseguinte, pode haver diferenças na dose e na
forma dos suplementos administrados, sinergismos entre os diferentes antioxidantes da
dieta, efeitos benéficos de outros compostos
dos vegetais e das frutas, diminuição de consumo de carne e gorduras ou adopção de um
estilo de vida mais saudável eventualmente
associados.
Os suplementos vitamínicos também têm
efeitos adversos, principalmente os que contêm vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K). A
vitamina A é teratogénica na gravidez,
mesmo em doses baixas (10000 IU/dia) (9). O
retinol é um factor de risco para a osteopénia
e as fracturas ósseas (10,11). O β-caroteno parece aumentar o risco de cancro do pulmão em
doentes com hábitos tabágicos e/ou exposição
a amianto (12,13) e também pode causar uma
coloração amarela transitória ou permanente
da pele (8). Os doentes sob terapêutica anticoagulante têm um risco hemorrágico acrescido, se medicados com vitamina E em alta
dose (≥ 400 UI/dia), devido à sua acção
sinérgica com estas drogas. A vitamina C,
apesar de hidrossolúvel, se administrada em
alta dose, pode aumentar o risco de cálculos
renais por alterar a excreção de oxalato.
Uma meta-análise de estudos aleatorizados que avaliou a mortalidade por todas as
causas do uso de suplementos de antioxidantes, em doentes sem deficiência conhecida
destas substâncias, para profilaxia primária e
secundária, verificou que a vitamina A (RR
1,16; 95% CI 1,10-1,24), o β-caroteno (RR
1,07; 95% CI 1,02-1,11) e a vitamina E (RR
1,04; 95% CI 1,01-1,07), administrados isoladamente ou em combinação com outros antioxidantes, aumentavam significativamente a
mortalidade, com um aumento estimado de
cerca de 5%. A vitamina C não evidenciou
um efeito significativo. O selénio, numa avaliação global, diminuiu significativamente a
mortalidade mas, após exclusão dos estudos
com risco de viés elevado, este efeito não foi
observado (14). De referir que alguns trabalhos
observaram uma relação inversa entre o consumo de selénio na população geral e a mortalidade por cancro (6,7).
Actualmente, perante vários estudos que
não demonstram benefício ou que encontram
um efeito prejudicial, com aumento da mortalidade, os suplementos de antioxidantes não
podem ser recomendados para a prevenção
das neoplasias gastrointestinais. O selénio
pode ser protector, mas são necessários mais
estudos para avaliar o seu potencial anticarcinogénico.
• Anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs) e ácido acetilsalicílico (AAS)
Os AINEs e o AAS têm como principal
mecanismo de acção a inibição da enzima
ciclooxiogenase (COX), que é responsável
pela produção de prostaglandinas (PG), trom122
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
boxanos e prostaciclinas, a partir do ácido
araquidónico. Existem pelo menos duas formas de COX, a ciclooxigenase 1 (COX-1) e a
ciclooxigenase 2 (COX-2). A COX-1 é uma
isoforma constitutiva, que é importante na
produção de PG e tromboxano A2 em condições basais. A sua inibição está associada a
efeitos adversos como lesões epiteliais gastrointestinais, antiagregação plaquetária, alterações hemodinâmicas renais e retenção de
água e sódio. A COX-2 é induzida por condições patológicas e a sua actividade contribui
para a produção de citoquinas, mitogénios e
factores de crescimento e para a diminuição
da apoptose e a estimulação da angiogénese,
sendo responsável por reacções inflamatórias
e crescimento tumoral. A sua inibição tem
um efeito anti-inflamatório e protrombótico
(15)
. De referir que a COX-1 é expressa no
estômago, mas não a COX-2, o que explica a
menor ocorrência de complicações gástricas
com o uso de AINEs inibidores selectivos da
COX-2. O AAS tem características únicas por
inibir irreversivelmente a COX-1 e a COX-2 e
por levar à formação de ácido 15R-hidroxieicosatetranoico (HETE), que tem efeito
anti-inflamatório potente e suprime o crescimento tumoral (15,16).
Uma área em que os AINEs se têm revelado importantes é na carcinogénese do tubo
digestivo. Os adenomas e cancros do cólon
têm níveis elevados de PG E2 (17), que promove o desenvolvimento tumoral por modular a
resposta imune, inibir a actividade supressora
neoplásica, induzir a angiogénese, reduzir a
apoptose e estimular a proliferação celular (1820)
. Os níveis de COX-2, que é a mediadora da
produção de PG E2, estão elevados nos cancros colorrectal, gástrico e esofágico, e também nas suas lesões precursoras como os adenomas do cólon e o esófago de Barrett (18,19,20).
Assim, pensa-se que um dos efeitos supressores dos AINEs na carcinogénese é mediado
pela inibição da COX-2 (22). Outros mecanismos antineoplásicos destes fármacos podem
dever-se à inibição de proto-oncogenes e de
factores de transcrição como o “nuclear fac-
tor-kB” (NF-kB), “protease activated receptor4” (PAR-4), “peroxisome proliferator-activated receptor d gene” (PPARd) e Bcl-2 (23).
A toma regular de AINEs e AAS parece
estar associada a uma diminuição da incidência dos cancros esofágico, gástrico e colorrectal (21). No entanto, um estudo que avaliou o
efeito do AAS em todos os tipos de cancro
mostrou que, apesar da protecção contra os
cancros gastrointestinais e o do pulmão, havia
um aumento do risco de cancro do pâncreas,
da bexiga, da mama e da próstata, sem efeito
na taxa global de neoplasias (16).
A utilização do AAS para a quimioprofilaxia das neoplasias gastrointestinais está associada a efeitos adversos gastrointestinais e
cerebrovasculares de forma dose-dependente
(24)
. Observa-se um aumento da incidência de
complicações da doença ulcerosa péptica com
um RR de 1.5 a 3 e risco absoluto de hemorragia de 0.97% ao ano e 2.69% ao ano, para
doses de AAS inferiores a 100 mg qd e superiores a 200 mg qd, respectivamente (25). Uma
meta-análise concluiu que o tratamento com
AAS apresentava um aumento do risco absoluto de acidente vascular hemorrágico de 12
casos/ 10000 pessoas (26). A toma regular de
AAS por 800 pessoas durante 4 a 6 anos seria
responsável por, pelo menos, uma hemorragia
gastrointestinal major e um acidente vascular
cerebral hemorrágico (27). De forma semelhante, os AINEs estão associadas a um aumento
dos efeitos adversos gastrointestinais, com um
ods-ratio (OR) de 5.36 para o desenvolvimento de doença ulcerosa e suas complicações (28). Os coxibes têm menos efeitos adversos gastrointestinais que os AINEs, reduzindo
a incidência destas complicações para cerca
de metade, mas significativamente mais quando comparados com o placebo (29). Apesar de
controverso, há dados que apontam para um
risco aumentado de efeitos adversos cardiovasculares relacionados com estes fármacos,
nomeadamente de cardiopatia isquémica e de
acidente vascular cerebral isquémico, com um
RR de 2,5 em indivíduos com idade inferior a
65 anos, e um RR de 2,8 a 4,6 (para doses de
123
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
200 mg e 400 mg de celecoxib, respectivamente), em indivíduos com idade igual ou
superior a 65 anos, com um incremento do
risco anual de enfarte do miocárdio de 0.3%
para 0.6% (30).
A toxicidade dos AINEs e do AAS tem que
ser bem ponderada em relação à sua eficácia na
prevenção de cancros gastrointestinais. Apesar
do benefício observado, os dados actuais não
permitem recomendar, na população geral, o
uso de AINEs e AAS neste contexto.
2.1 – Quimioprofilaxia do Carcinoma
Pavimentocelular do Esófago
O carcinoma pavimentocelular do esófago
(CPC) é o cancro esofágico mais frequente
em todo o mundo (37). A sua incidência global
apresenta variações geográficas significativas,
sendo de 2,5 a 5 homens e de 1,5 a 2,5
mulheres por cada 100000 habitantes. É mais
elevada em algumas regiões da China, Irão,
África do Sul, Uruguai, França e Itália. Nos
países ocidentais tem-se verificado uma redução progressiva da incidência desta neoplasia
(35,36,38-40)
.
O desenvolvimento de CPC inicia-se na
lesão precursora de displasia do epitélio pavimentocelular, através duma sequência progressiva de displasia de baixo grau, displasia de alto
grau e carcinoma (41,42). A displasia pode ser
detectada endoscopicamente, recorrendo à
cromoendoscopia com soluto de lugol (43). A
identificação destas lesões pré-malignas permitiu criar programas de rastreio com citologia
por balão e endoscopia digestiva alta nas populações de risco, com melhoria significativa do
prognóstico do CPC em regiões da China com
elevada prevalência deste tumor (sobrevida aos
5 anos de 86% e aos 10 anos de 75%) (44).
Têm sido estudados múltiplos agentes quimiopreventivos para o CPC, dos quais se destacam:
• Ácido fólico
O ácido fólico é fundamental na regeneração da metionina e, por isso, importante na
síntese, metilação e reparação de ADN, protegendo-o de lesões durante a divisão celular
(31)
. Estudos em animais e humanos demonstraram que o ácido fólico inibe a carcinogénese em diversos tecidos, nomeadamente no
tracto gastrointestinal (32).
Os mecanismos propostos através dos quais
a deficiência de ácido fólico influencia a carcinogénese, são: a indução de hipometilação do
ADN e consequente activação desregrada de
proto-oncogenes envolvidos na carcinogénese
e/ou alteração do pool de nucleótidos percursores com indução da incorporação de uracil
em vez de timina, com síntese de ADN aberrante e lesão cromossómica (33).
• Antioxidantes
2 – QUIMIOPROFILAXIA DO CANCRO ESOFÁGICO
O papel do stress oxidativo na etiopatogenia do CPC não está comprovado. Existem
estudos que demonstram que a ingestão de
fruta e vegetais diminui o risco desta neoplasia, surgindo os antioxidantes como factores
protectores (6,23).
Num estudo realizado em Linxian, na
China, em que a população geral tem deficiência de selénio, verificou-se que os níveis
séricos baixos de selénio estavam associados
ao desenvolvimento de CPC e cancro gástrico
do cárdia, estimando-se que a suplementação
de selénio poderia conduzir a uma diminuição
O cancro do esófago é a sexta causa de
morte por cancro no mundo. Os sintomas
desta neoplasia surgem tardiamente no curso
da doença, tendo a maioria dos doentes um
estádio avançado aquando do diagnóstico.
Consequentemente, a sua sobrevida é baixa,
com apenas 1 em cada 5 doentes a sobreviver
mais de 3 anos desde a altura do diagnóstico
(35,36)
. Os dois principais tipos de cancro do
esófago são o carcinoma pavimentocelular e o
adenocarcinoma, que têm características
fisiopatológicas e clínicas distintas.
124
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
lio pavimentocelular do esófago, não se verificou eficácia na inibição da carcinogénese (49).
Assim, os dados actuais não permitem recomendar o uso de AINEs e/ou AAS para prevenção do CPC, sendo necessário mais estudos.
do risco destes cancros (45-48). Em doentes com
displasia do epitélio pavimentocelular do esófago foi avaliado, num estudo aleatorizado, o
papel da suplementação com selenometionina
(selénio orgânico, que é mais bem absorvido)
na evolução da displasia. Apesar de não ter
havido inibição da carcinogénese para todos
os doentes de risco, observou-se uma diminuição da progressão e uma tendência para um
aumento da regressão, no subgrupo de doentes com displasia de baixo grau. Os autores
relacionam este possível efeito protector,
comparativamente a outros estudos que não
demonstraram benefício, com a utilização de
uma forma de selénio mais biodisponível e em
dose mais elevada e com uma maior eficácia
deste suplemento, se usado numa fase precoce
da carcinogénese do CPC (49).
Estudos de intervenção nutricional, que
incluíram diferentes misturas de vitaminas e
minerais, incluindo α-tocoferol (vitamina E),
β-caroteno, ácido ascórbico (vitamina C) e
selénio na população geral e em doentes com
displasia esofágica, mostraram não haver uma
redução significativa da incidência nem da
mortalidade do CPC (50). Uma meta-análise
de estudos com antioxidantes isolados, e em
combinação, não mostrou influência significativa destes suplementos na incidência de cancro esofágico (6).
Perante os riscos acima mencionados e sem
demonstração inequívoca do seu benefício, os
suplementos de antioxidantes não podem ser
recomendados para a prevenção de CPC.
• Zinco
A deficiência de zinco potencia os efeitos
carcinogéneos das nitrosaminas nos modelos
de carcinogénese esofágica em ratos (53,54).
Além disso, nos tumores esofágicos induzidos
experimentalmente, o zinco parece reduzir a
expressão de COX-2 (55).
Num estudo de caso-controlo que avaliou
os níveis de zinco em biópsias esofágicas,
observou-se que o risco de CPC era significativamente mais baixo nos indivíduos com
níveis de zinco elevados nas biópsias, estando
assim o déficit de zinco relacionado com o
desenvolvimento de CPC (56).
O zinco parece ter potencial como agente
quimioprofilático do CPC, mas mais estudos
são necessários para avaliar o seu papel neste
contexto.
• Ácido fólico
Uma meta-análise de estudos epidemiológicos sugere uma associação entre o elevado
aporte alimentar de folato e um risco reduzido
de CPC (RR 0,66; 95% CI 0,53-0,83) e adenocarcinoma esofágico (57).
A evidência é ainda limitada, não estando
para já aconselhada a administração de suplementos de ácido fólico para a prevenção deste
cancro.
• Anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs) e ácido acetilsalicílico (AAS)
• Cálcio
O CPC expressa níveis elevados de COX2, sendo a sua inibição um dos mecanismos
potenciais de diminuição do risco deste cancro
(51)
. Uma meta-análise de estudos observacionais mostrou uma relação inversa significativa
e dose-dependente entre o uso de AINEs,
principalmente da aspirina, e o risco de CPC
(52)
. No entanto, num estudo aleatorizado com
celecoxib, em doentes com displasia do epité-
O cálcio inibe a proliferação celular e estimula a diferenciação das células epiteliais esofágicas in vitro (39).
O suplemento de cálcio (1200 g/dia) não
reduziu as taxas de proliferação celular nas
lesões epiteliais esofágicas hiperplásicas e displásicas (58), não parecendo ter benefício na
prevenção do CPC.
125
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
2000, nos homens caucasianos na Europa,
Estados Unidos da América e Austrália foi de
0,89 a 8,74 / 100000 habitantes (60).
A maioria dos adenocarcinomas do esófago surgem no contexto de esófago de Barrett
(EB) com metaplasia do tipo intestinal, que é
a lesão precursora conhecida desta neoplasia
(61)
. Existe uma forte associação entre a presença e a gravidade da doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) e o desenvolvimento de
EB. Como aproximadamente 20 % da população tem sintomas de DRGE e 10-15% dos
doentes com DRGE apresentam EB, pode-se
extrapolar que 1-2% da população ocidental
tem EB, não estando a maioria dos casos diagnosticada (62). O risco de ADC esofágico no
EB é de aproximadamente 0,5 % ao ano (61, 63).
A sequência de eventos da carcinogénese
passa pela DRGE, com refluxo de ácido gástrico, ácidos biliares e enzimas digestivas, que
causam inflamação com produção de mediadores inflamatórios, nomeadamente os metabolitos do ácido araquidónico, e stress oxidativo. Há, consequentemente, a indução de
alterações celulares genéticas e epigenéticas,
que originam metaplasia colunar epitelial, displasia epitelial e finalmente ADC esofágico
(60,64)
. Actualmente, o marcador de potencial
maligno mais importante é a displasia de alto
grau que confere um risco de desenvolvimento de ADC esofágico de 40-50% (65). Contudo, menos de 5% dos doentes com EB progridem para ADC esofágico (59), não sendo ainda
possível estratificar correctamente este risco
de modo a adoptar estratégias de vigilância e
prevenção mais adequadas.
Dos agentes de quimioprofilaxia avaliados
nos doentes de risco, ou seja, os que apresentam EB, há a referir:
• Antitumor-B
O antitumor-B consiste numa mistura de
ervas chinesas, cuja composição exacta e
mecanismo de acção se desconhecem. Um
estudo realizado em doentes de alto risco com
displasia esofágica refere, após tratamento
durante 3-5 anos, uma redução da incidência
de CPC de 52 para 47% quando tratados com
antitumor-B (39). Estes resultados requerem
mais investigação para serem confirmados.
• Agentes em investigação
Estudos em animais têm revelado múltiplas
substâncias promissoras, entre as quais se destacam: 1) os isotiocianatos (fenetil isotiocianato e o fenilpropil isotiocianato), presentes em
certos vegetais (couves de Bruxelas, couveflor); o ácido elágico, que é um polifenol; as
teoflavinas do chá preto e do chá verde, que
são agentes que inibem a carcinogénese induzida pelas nitrosaminas e pelos hidrocarbonetos
policíclicos aromáticos; 2) o dialil sulfido (componente do alho), o sulforofano e o oltipraz
que podem ser protectores por estimularem a
enzima glutationa S-transferase; 3) alimentos
completos como os morangos e as amoras pretas (Rubus occidentalis) têm demonstrado efeitos protectores quer na iniciação quer na progressão da carcinogénese (39).
No CPC, a quimioprofilaxia em áreas de
elevada incidência assume um papel essencial. Dos vários agentes avaliados nenhum
pode ainda ser recomendado, sendo necessários mais estudos para desenvolver uma estratégia de quimioprofilaxia eficaz, aplicável à
prática clínica.
2.2 – Quimioprofilaxia do Adenocarcinoma Esofágico
• Anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs) e ácido acetilsalicílico (AAS)
A incidência do adenocarcinoma (ADC)
do esófago tem aumentado muito nos países
ocidentais nos últimos 20 anos, com um crescimento anual maior que qualquer outro cancro (59). A sua incidência, estimada no ano
A expressão do gene COX-2 está aumentada no epitélio pavimentoso do esófago distal
nos doentes com DRGE (66) e no EB (67),
estando associada ao desenvolvimento do EB
126
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
e à sua progressão para ADC (68). A inibição
da COX-2 tem efeitos antiproliferativos e próapoptóticos nas células de ADC esofágico
associado a EB e nas células epitelias displásicas e não displásicas do EB (69).
Uma meta-análise de estudos epidemiológicos evidenciou que a medicação com
AINEs e particularmente com AAS – que
demonstrou aproximadamente o dobro da eficácia – reduz a incidência de ADC esofágico
em 43%, com um efeito dose-dependente em
que administrações mais frequentes conferiram uma maior protecção em relação à sua
toma intermitente (redução de 45% e de
25%, respectivamente) (68). No entanto, estes
resultados têm que ser cuidadosamente interpretados, pois há variáveis que podem alterar
o seu significado. Por exemplo, o uso de
AINEs pode estar associado a outros comportamentos protectores como hábitos alimentares e de vida saudáveis que alterem, por si, o
risco. Além disso, os doentes com sintomas
digestivos altos, nomeadamente de DRGE,
que em princípio têm maior risco de ADC
esofágico, não são habitualmente medicados
com AINEs (59).
São necessários estudos clínicos prospectivos antes de se recomendar o uso de AINEs
na quimioprofilaxia do ADC esofágico nos
doentes com EB. O AAS é barato, apresenta
uma boa relação custo/benefício (65) e também
tem efeitos protectores na doença cardiovascular, podendo vir a ser usado se mostrar que
os seus efeitos benéficos compensam o risco
de complicações.
tose (64,70). Além disso, o contacto do ácido
com a mucosa esofágica, principalmente se
associado a ácidos biliares e enzimas digestivas, pode provocar lesões da mucosa e
aumento da sua permeabilidade com penetração de carcinogéneos na barreira mucosa (64).
Todavia, o papel da inibição do ácido gástrico
é controverso.
Embora alguns estudos mostrem que a inibição ácida controla os sintomas, melhora as
lesões de esofagite e previne as complicações
da DRGE, induz o encurtamento do EB e a
regeneração de ilhéus de epitélio pavimentoso
esofágico no EB (71,72), não há evidência que a
terapêutica isolada com IBPs ou com cirurgia
anti-refluxo leve à regressão completa e consistente do EB e à eliminação do risco de
ADC esofágico (59,73). Pode contribuir para
esta discrepância o facto de a mucosa do EB
ser relativamente insensível ao ácido e as
doses standard dos IBPs, habitualmente suficientes para tratar os sintomas de DRGE, não
o serem para suprimir completamente o refluxo ácido. Demonstrou-se em estudos com
pHmetria esofágica que, mesmo nos doentes
com melhoria clínica, menos de 50% atingiam
normalização do pH esofágico, sendo necessária, para tal, uma dose mais alta, geralmente
dupla, de IBPs (59,65). Nos doentes com normalização da exposição ácida intraesofágica verifica-se um aumento da diferenciação celular,
uma diminuição da proliferação celular e uma
diminuição da expressão de COX-2 no EB, o
que não acontece nos doentes que, embora
assintomáticos sob terapêutica com IBPs,
mantêm refluxo ácido patológico (62,65). Apesar de existirem vários estudos e uma metaanálise recente que demonstram que a cirurgia anti-refluxo não modifica o risco de ADC
esofágico (74,75), verificou-se uma normalização
da expressão do gene COX-2 na mucosa pavimentosa dos doentes com DRGE submetidos
a cirurgia anti-refluxo, o que pode traduzir um
impacto desta terapêutica nos factores de carcinogénese (66). Observa-se também que nos
doentes submetidos a terapêuticas ablativas
do EB, a associação de terapêutica com IBPs
• Inibidores da bomba de protões
A exposição ao ácido gástrico pode ter
uma função importante na carcinogénese.
Verificou-se, em estudos in vitro, com biopsias
esofágicas de doentes com EB, que a exposição a pulsos intermitentes de ácido, como é
típico na DRGE, aumenta a expressão de
COX-2 e activa as vias da proteína quinase
activada por mitogénio (MAPK), estimulando a proliferação celular e diminuindo a apop127
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
em alta dose parece promover a reepitelização
pavimentosa e a regressão parcial do EB.
Outro aspecto a ter em conta é que a regressão do EB pode não ser fundamental na prevenção do cancro, mas talvez o seja para evitar a sua transformação displásica. Ainda não
há evidência conclusiva de que a normalização do pH esofágico previna a displasia, mas
um estudo observacional demonstrou que os
IBPs reduzem significativamente o risco de
displasia no EB (76).
Por outro lado, epidemiologicamente, é
coincidente a introdução do uso generalizado
de IBPs e dos antagonistas dos receptores da
histamina-2 para supressão ácida, com um
aumento franco da incidência de ADC esofágico (65). Num estudo em animais com refluxo
gastroduodenal, verificou-se que o risco de
cancro aumentava com a medicação com
IBPs. Uma hipótese explicativa para estes
achados é que o epitélio do EB é sensível ao
estímulo proliferativo da gastrina, o que poderia promover a carcinogénese. Porém, os IBPs
aumentam apenas ligeiramente os níveis de
gastrina (65). Além disso, esta eventual resposta
proliferativa, não corresponde obrigatoriamente a um aumento do risco neoplásico. Estudos
epidemiológicos, em doentes tratados com inibição ácida, não encontraram qualquer
aumento na incidência de doenças graves nos
doentes tratados com IBPs, e um maior risco
de ADC esofágico apenas se observou nos
doentes com patologia esofágica de base e não
nos doentes tratados por outras causas, o que
leva a admitir que o eventual risco acrescido
esteja relacionado com a doença esofágica em
si e não com a terapêutica (77,78).
Assim, não existem dados que comprovem
que a inibição ácida com IBPs aumente o
risco de ADC esofágico, sendo necessários
estudos clínicos prospectivos para avaliarem o
seu valor profilático. Como são fármacos relativamente seguros, normalmente utilizados
para o controlo sintomático destes doentes, o
seu uso é advogado por alguns autores. Contudo, a maioria defende a administração de
doses que eliminem os sintomas e os sinais
endoscópicos de DRGE, não tendo por
enquanto como objectivo a normalização do
pH esofágico.
• Antioxidantes
A lesão oxidativa é um mecanismo patogénico na DRGE e no EB (64).
Alguns estudos observaram uma relação
inversa entre a toma de antioxidantes e o
risco de ADC esofágico: a vitamina E inibia a
adenocarcinogénese esofágica e o β-caroteno
prevenia a progressão do EB (64). Todavia, uma
meta-análise recente não mostrou influência
significativa dos antioxidantes na incidência
do cancro esofágico (6).
Perante os riscos previamente referidos e
sem evidência de benefício, os suplementos
de antioxidantes não estão recomendados na
prevenção do ADC esofágico.
• Ferro
Estudos em modelos animais mostraram
que os suplementos de ferro promoviam o
desenvolvimento de ADC esofágico, por
potenciarem as lesões do stress oxidativo induzidas pela DRGE. Assim, estes autores consideram que uma das recomendações de prevenção
do ADC esofágico é uma dieta com baixo teor
de ferro, ou seja, pobre em carnes vermelhas e
em alimentos enriquecidos com ferro (64). No
entanto, são indispensáveis estudos para confirmar estes resultados no homem.
• Inibição da Ornitina descarboxilase
(ODC)
A ornitina descarboxilase (ODC) é uma
enzima essencial para a síntese de poliaminas
e, consequentemente, para a progressão das
células no ciclo celular. A sua expressão está
aumentada no EB com metaplasia intestinal e
é maior conforme as alterações displásicas se
desenvolvem no epitélio metaplásico (79).
Estudos in vitro com inibidores da ODC,
nomeadamente a α-difluorometilornitina e a
128
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
troglitazona, mostraram uma inibição do crescimento celular no EB e no ADC esofágico,
respectivamente. Não está ainda demonstrado que a inibição da ODC diminua o risco de
ADC esofágico no EB, mas os resultados obtidos são promissores (79), sendo necessários
mais estudos nesta área.
da Europa com maior taxa de incidência (81,82).
Em todo o mundo, é a 2.ª causa mais comum
de mortes relacionadas com cancro (83). A
maioria dos doentes têm estádios avançados
de doença à data do diagnóstico, com sobrevida aos 5 anos de 20% (84).
De acordo com a sua localização, os
ADCs gástricos classificam-se em: proximais
(cárdicos) e distais (não cárdicos). Estes dois
subtipos têm características epidemiológicas
distintas. No que respeita à incidência, apesar
de uma diminuição global desta neoplasia, os
carcinomas proximais têm aumentado nos
últimos anos, enquanto os distais têm diminuído (85,86). Os seus factores de risco para carcinogénese também não são os mesmos, o que
implica o uso de agentes quimioprofiláticos
distintos.
Histologicamente, o ADC gástrico dividese em tipo intestinal e difuso, que apresentam
mecanismos fisiopatológicos e comportamentos diferentes. O de tipo intestinal é frequentemente precedido de lesões pré-neoplásicas,
como a metaplasia intestinal, é mais comum
no estômago distal e mais prevalente em áreas
de grande incidência. O de tipo difuso não
está associado a lesões pré-neoplásicas definidas, tem a mesma frequência em todo o
mundo e tem pior prognóstico do que o de
tipo intestinal (87).
Presentemente, as estratégias para reduzir
a transformação neoplásica no EB são a vigilância endoscópica, as técnicas ablativas e a
ressecção cirúrgica, que são invasivas e têm
risco de complicações importantes. Comparativamente a estas, a quimioprofilaxia do ADC
do esófago, nomeadamente com AINEs e/ou
IBPs, é uma abordagem potencialmente eficaz, que pode ser aplicada na comunidade
sem necessidade de referência a centros
endoscópicos diferenciados, com poucos efeitos secundários e com melhor relação
custo/benefício. O papel do AAS associado a
um IBP – que além do eventual efeito protector reduz também os efeitos adversos gastrointestinais do AAS – na prevenção do ADC
esofágico nos doentes com EB, está actualmente a ser avaliado num estudo aleatorizado
prospectivo (“AspECT trial”), cujos resultados
se aguardam. A quimioprofilaxia é, portanto,
uma opção plausível no ADC esofágico, principalmente nos doentes de risco com EB, que
requer comprovação do seu benefício.
3.1.1 – Quimioprofilaxia dos Adenocarcinomas gástricos proximais
3 – QUIMIOPROFILAXIA DO CANCRO GÁSTRICO
Os ADCs gástricos cárdicos têm factores
de risco semelhantes aos ADCs esofágicos,
apresentando também como elemento importante na carcinogénese a DRGE (88). Assim, a
quimioprofilaxia nestes cancros é idêntica à já
discutida para o ADC esofágico.
A neoplasia maligna mais frequente do estômago é o adenocarcinoma gástrico (ADC gástrico). Este é responsável por 90% destes cancros
(80)
, sendo o linfoma, os tumores do estroma e as
neoplasias neuroendócrinas mais raras. Existem
dados referentes a potencial quimioprofilaxia
nos ADC gástricos e nos linfomas.
3.1.2 – Quimioprofilaxia dos Adenocarcinomas gástricos distais
3.1 – Adenocarcinoma gástrico
Os ADC gástricos distais apresentam,
como sequência de carcinogénese, a progressão entre gastrite crónica atrófica, metaplasia
O ADC gástrico é o 4º cancro mais frequente a nível mundial, sendo Portugal o país
129
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
intestinal, displasia e, finalmente, adenocarcinoma (89).
A gastrite atrófica resulta na atrofia progressiva do epitélio glandular com perda de
células parietais, o que provoca hipocloridria
e hipergastrinémia secundária. A consequente
diminuição do pH gástrico permite a colonização do estômago por bactérias com capacidade para converter os nitritos da dieta em
compostos nitrosos, com potencial mutagénico. A hipergastrinémia induz proliferação
celular. Além disso, a inflamação crónica provoca lesão das células epiteliais e geração de
radicais livres. De referir ainda que a secreção
de ácido ascórbico, que pode funcionar como
um factor protector em relação aos nitratos e
aos radicais livres, está diminuída na gastrite
atrófica (90). Todos estes mecanismos podem
promover a carcinogénese epitelial. Os indivíduos que têm gastrite crónica atrófica apresentam um risco 5,7 vezes maior de desenvolver ADC gástrico (91), observando-se que
populações com alta prevalência de gastrite
crónica atrófica têm também alta prevalência
de ADC gástrico (92). Os doentes com atrofia
grave e metaplasia intestinal têm um risco
relativo de desenvolver ADC gástrico de 4,9 e
6,4, respectivamente (93).
A gastrite atrófica pode por isso ser considerada uma condição pré-neoplásica. A sua
causa mais comum é a infecção pelo Helicobacter pylori (Hp), que foi classificado pela
Organização Mundial de Saúde como um carcinogénio definitivo ou do grupo 1 (94). Um
estudo prospectivo japonês que avaliou a relação entre a infecção por Hp e o risco de cancro gástrico, com seguimento médio de 7,8
anos, observou que 2,9 % dos doentes com
infecção a Hp desenvolveram ADC gástrico,
enquanto que nenhum dos doentes sem infecção por Hp desenvolveu cancro (93). Duas
meta-análises, de estudos de coorte e de casocontrolo, encontraram um risco 2 vezes maior
de desenvolvimento de adenocarcinomas não
cárdicos, quer do tipo difuso quer intestinal,
nos doentes infectados com Hp (94,95). A infecção por Hp foi encontrada em 70% dos doen-
tes com ADC gástrico distal, não parecendo
ter um papel relevante no ADC gástrico proximal (96). A maior duração da infecção por
Hp, especialmente quando adquirida na
infância e prolongada para toda a vida, se não
tratada, tem um risco acrescido (97).
No entanto, a infecção a Hp isoladamente
não explica a carcinogénese gástrica. Apesar
da prevalência da infecção a Hp em todo o
mundo ser semelhante e rondar os 50%, a
incidência de cancro gástrico tem variações
regionais significativas. Além disso, a infecção
a Hp tem consequências clínicas diferentes,
observando-se que menos de 1% dos doentes
infectados desenvolve cancro (98). Assim,
outros factores estão provavelmente envolvidos, sendo o potencial carcinogénico do Hp
determinado pelo seu genótipo, pelos polimorfismos genéticos do hospedeiro e pelos factores
ambientais associados. Um estudo que estimou o risco de ADC gástrico em doentes previamente hospitalizados por úlcera péptica,
mostrou que a incidência de ADC gástrico
estava aumentada nos doentes com úlcera gástrica (ratio de incidência estandardizado de
1,8), mas era inferior à esperada no grupo de
doentes com úlcera duodenal (ratio de incidência estandardizado de 0,6), não havendo
explicação para este efeito protector (99). No
que respeita às várias estirpes de Hp, uma
meta-análise de estudos controlo concluiu
que, na infecção a Hp, a presença da citotoxina associada ao gene A (CagA) era um factor
de risco independente para ADC gástrico não
cárdico (OR 1,64; 95% CI 1,21-2,24) (100).
Um melhor entendimento da etiopatogenia do ADC gástrico, pode vir a contribuir
para uma prevenção mais eficaz. Da quimioprofilaxia avaliada, há a salientar:
• Erradicação do Helicobacter pylori
O papel da erradicação do Hp na prevenção do ADC gástrico é controverso.
O efeito benéfico da erradicação do Hp
nas lesões pré-neoplásicas é reduzido e não se
sabe ainda se a reversão destas lesões corres130
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
ponde obrigatoriamente a uma diminuição do
risco de ADC gástrico. Numa revisão de estudos sobre a relação da erradicação do Hp com
a gastrite atrófica e a metaplasia intestinal,
concluiu-se que a maioria dos estudos indicavam um resultado favorável da erradicação do
Hp na evolução destas alterações, com menor
progressão da atrofia e da metaplasia intestinal. Porém, a regressão da atrofia observou-se
apenas em 11 dos 25 estudos analisados e,
relativamente à metaplasia intestinal, apenas
5 mostraram melhoria significativa (101). Um
estudo prospectivo com um seguimento de 12
anos, mostrou que os doentes tratados com
erradicação do Hp apresentavam 14,8% de
mais regressão e 13,7% de menos progressão
de lesões pré-neoplásicas comparativamente
aos indivíduos não tratados (102). Estes achados devem-se, provavelmente, ao facto de as
consequências da erradicação do Hp na evolução destas lesões dependerem da alteração
molecular subjacente. Caso existam alterações epigenéticas sem alteração da sequência
de ADN, há potencial para reversão, se o Hp,
que é o agente indutor, for tratado. Contudo,
se houver uma alteração genética com alteração da sequência de ADN, esta lesão não é
provavelmente reversível (103), parecendo atingir-se um ponto de não retorno.
Embora haja autores que defendem que a
diminuição de incidência de ADC gástrico
distal, verificada nos últimos anos está provavelmente relacionada com o tratamento da
infecção por Hp, o efeito desta terapêutica no
desenvolvimento de ADC gástrico não está
ainda determinado, havendo poucos estudos e
com resultados controversos. Estudos em
curso no Japão têm observado que, nos doentes com ADC gástricos precoces excisados
endoscopicamente, a erradicação do Hp diminui a recorrência de lesões. Por outro lado,
um estudo prospectivo aleatorizado mostrou
que a incidência de ADC gástrico era igual
nos doentes tratados e nos que receberam placebo. No entanto, na análise do subgrupo de
doentes que não tinha lesões pré-malignas
verificou-se que nenhum doente desenvolveu
ADC gástrico após erradicação do Hp (0/483
doentes vs. 6/503 nos doentes não tratados)
(104)
. Estes resultados sugerem que a erradicação precoce do Hp pode ter eficácia na prevenção de ADC gástrico, quando efectuada
nos doentes sem gastrite atrófica ou metaplasia intestinal, sugerindo que, após o aparecimento destas alterações, já não é possível
influenciar o risco de ADC gástrico. Em termos práticos, isto implicaria o rastreio e terapêutica da população geral, o que levanta
problemas de custo, aparecimento de resistência antibiótica e de efeitos adversos dada a
elevada prevalência desta infecção. Foram já
efectuadas análises de custo/benefício que
demonstraram que a estratégia de pesquisar e
tratar todos os indivíduos apenas era eficaz se
a terapêutica diminuísse o grau de risco para
um valor idêntico ao da população geral, não
infectada (105).
Mais estudos são requeridos para clarificar
o papel da erradicação do Hp na prevenção
do ADC gástrico. Neste contexto, actualmente, a evidência sugere reservar a pesquisa e
tratamento da infecção a Hp nos familiares de
1º grau de doentes com cancro gástrico e nos
doentes submetidos a gastrectomia parcial ou
mucosectomia por cancro gástrico (106,107).
Uma abordagem mais alargada deve ser reservada para as populações de alto risco (106). No
futuro, uma genotipagem combinada da bactéria e do hospedeiro pode vir a ter um papel
importante na identificação dos indivíduos
que têm maior risco e que, portanto, devem
ser submetidos a terapêutica de erradicação
do Hp.
• Anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs) e ácido acetilsalicílico (AAS)
A expressão de COX-2 no epitélio gástrico
está aumentada na infecção por Hp, na metaplasia, na displasia e no cancro gástrico (90,108).
Por isso, a carcinogénese gástrica induzida
pelo Hp pode estar associada a esta expressão
elevada de COX-2, sendo possível que os
AINEs inibam a proliferação do Hp e rever131
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
ADC gástrico. No entanto, um estudo em
humanos não confirmou esta associação, pelo
que este agente não pode ser recomendado na
profilaxia do ADC gástrico (111).
tam os seus efeitos carcinogéneos, reduzindo
o risco de ADC gástrico.
Uma meta-análise de estudos epidemiológicos demonstrou uma correlação entre a toma
de AINEs e a redução do risco de ADC gástrico não cárdico (OR = 0,72; 95% CI 0,58 to
0,89) igual para os AINEs e o AAS, mas mais
significativa se a toma de AINEs fosse regular
(OR = 0,57; 95% CI 0,44 to 0,74) (109).
Embora estes resultados sejam prometedores, mais estudos clínicos são necessários antes
de se poder recomendar o uso de AINEs/AAS
na profilaxia do ADC gástrico.
• Agentes em investigação
Alguns alvos moleculares envolvidos na
carcinogénese gástrica estão a ser investigados, nomeadamente o factor de crescimento
endotelial vascular (VEGF) que está aumentado nas células gástricas nos indivíduos
infectados por Hp e nos ADC gástricos, promovendo a angiogénese (112).
A planta Hibiscus sabdariffa linne (Malvaceae) parece ter um efeito quimioprofilático
devido à sua capacidade de induzir a apoptose
das células do carcinoma gástrico humano (112).
• Antioxidantes
Os estudos que avaliam o papel dos antioxidantes na prevenção do ADC gástrico têm
sido inconsistentes.
Numa população rural da China com deficiências de micronutrientes antioxidantes, a
suplementação com uma combinação de β-caroteno, selénio e zinco diminuiu a incidência de cancro gástrico não cárdico (46). Um
estudo prospectivo denotou um aumento significativo da regressão de lesões pré-malignas
gástricas nos doentes que efectuaram suplementos diários de antioxidantes (ácido ascórbico e β-caroteno) semelhante ao observado
com a terapêutica de erradicação de Hp, não
havendo todavia um efeito aditivo das duas
intervenções, quando conjugadas (110).
Uma meta-análise recente não mostrou
influência significativa dos antioxidantes na
incidência de cancro gástrico (6).
De acordo com os dados disponíveis e
perante os riscos já apontados, não está recomendada a quimioprofilaxia com antioxidantes no ADC gástrico.
3.2 – Quimioprofilaxia do Linfoma Gástrico
O linfoma gástrico representa 3% das neoplasias gástricas e 10 % de todos os linfomas,
sendo o estômago a localização extranodal
mais frequente desta neoplasia (113).
O estômago normal não contém tecido
linfóide significativo. Porém, a gastrite induzida pela infecção a Hp leva à agregação de linfócitos CD4+ e de células B na lâmina própria gástrica, com activação das células T,
proliferação de células B e formação de folículos linfóides. Numa pequena percentagem de
doentes ocorre malignização deste tecido linfóide associado à mucosa gástrica (MALT),
resultando num linfoma que habitualmente
tem um comportamento indolente e que se
classifica como linfoma de células B, extranodal, da zona marginal de tipo MALT, frequentemente denominado como Linfoma MALT.
Múltiplos estudos já demonstraram a associação entre a infecção a Hp e o desenvolvimento de linfoma MALT gástrico. A evidência
mais dramática, que apoia o papel patogénico
do Hp, é a taxa de remissão destes linfomas,
quando em fase precoce, após terapêutica de
erradicação do Hp (114).
• Chá verde
O chá verde apresenta polifenois que têm
propriedades antioxidantes, induzem a apoptose e inibem a proliferação celular. Em estudos animais parecia haver uma relação inversa entre o consumo de chá verde e o risco de
132
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
Os doentes submetidos a transplante de
orgãos, pela imunossupressão associada, têm
um risco acrescido de desenvolvimento de
várias neoplasias, nomeadamente de linfomas.
Foram reportados quatro casos clínicos de
Linfoma MALT em doentes com transplante
hepático, o que poderá corresponder a uma
incidência aumentada de Linfoma MALT
nestes doentes (115). Os autores deste trabalho
defendem que a confirmar-se este risco, o rastreio e a terapêutica da infecção por Hp
podem estar indicados nos doentes transplantados.
mente implementado pelo que métodos alternativos de prevenção têm sido alvo de crescente investigação. O cólon representa o
órgão alvo ideal para o estudo e aplicação
deste tipo de medidas preventivas: a sequência de alterações genéticas necessária à carcinogénese está estabelecida e continua a ser
elucidada, a janela de intervenção é prolongada, a avaliação directa e a amostragem da
mucosa colorrectal é facilmente acessível e,
por último, os grupos de risco sobre os quais
intervir estão identificados (22).
Estudos de intervenção primária sobre a
quimioprevenção tendo a incidência ou a
mortalidade por cancro como objectivos, são
pouco exequíveis, devido ao longo tempo de
seguimento, aos custos associados à sua realização, e à grande dimensão da amostra necessária para avaliar indivíduos de risco intermédio. Assim, a maioria dos estudos sobre a
quimioprevenção de CCR utilizaram os adenomas como marcador de risco para CCR (33).
Abordaremos de seguida os agentes avaliados na quimioprofilaxia do CCR.
4 – QUIMIOPROFILAXIA DO CANCRO DO INTESTINO DELGADO
Os cancros do intestino delgado são muito
raros, não havendo estudos conclusivos nesta
área, de acordo com a bibliografia consultada.
De referir que na polipose adenomatosa
familiar (PAF), os AINEs foram avaliados,
mas não mostraram eficácia na regressão dos
pólipos adenomatosos do intestino delgado.
Apesar de, em modelos murinos de PAF, o
sulindac diminuir o número e o tamanho dos
adenomas do intestino delgado (116), nos estudos com humanos apenas se observou uma
diminuição da proliferação da mucosa duodenal, com uma tendência não significativa para
a regressão dos adenomas duodenais (117).
• Anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs) e Ácido acetilsalicílico (AAS)
Existe um número apreciável de estudos
experimentais e observacionais que sugerem
que os AINEs e o AAS possuem propriedades
quimiopreventivas no desenvolvimento de
adenomas e carcinomas colorrectais. (33). Três
meta-análises recentes avaliaram a utilização
dos AINEs, inibidores da COX2 (coxibes) e
AAS na prevenção do CCR (24, 122, 123).
No que respeita ao AAS, os resultados dos
diferentes estudos quanto à incidência e mortalidade de CCR apresentam alguma falta de
consistência. Estudos observacionais (124)
apoiam um efeito positivo, enquanto estudos
aleatorizados, controlados, não mostram benefício na utilização de baixas doses de AAS
(100 e 350 mg de AAS, em dias alternados,
durante 10 e 14 anos) (24,123,125,126). A utilização
regular do AAS parece diminuir a incidência
de adenomas colorrectais, com redução do
5 – QUIMIOPROFILAXIA DO CANCRO COLORRECTAL
O carcinoma do cólon e recto (CCR) é a
principal causa de mortalidade por cancro em
Portugal (118). Estima-se que seja responsável
por cerca de 1 milhão de novos casos por ano
a nível mundial (119), assumindo-se como a
neoplasia maligna com maior incidência na
Europa (120,121).
Na maioria dos casos, o CCR desenvolvese a partir de uma lesão precursora que maligniza através da sequência adenoma-carcinoma. Apesar dos seus reconhecidos benefícios,
o rastreio do CCR não se encontra adequada133
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
risco relativo (RR) na ordem dos 13 a 28% em
indivíduos de risco mediano (mais elevada em
indivíduos com história de adenoma), e a incidência de CCR com uma redução do RR de
22% (nos estudos de coorte, não observada
nos RCT referidos) (24). Um estudo de coorte
sugeriu que, para a quimioprofilaxia do CCR,
parece ser necessária a utilização prolongada
(> 10 anos) de doses de AAS superiores às
utilizadas na prevenção cardiovascular (> 14
comprimidos de 325mg AAS/semana) (124).
Não existe qualquer RCT que tenha estudado a influência dos AINEs na mortalidade e
incidência de CCR. Um estudo de coorte
avaliou a incidência de CCR em indivíduos
sob terapêutica com AINEs (em doses terapêuticas) há mais de 12 meses, tendo mostrado uma redução da incidência de CCR, com
RR de 0.59 (127). Com base em estudos observacionais, os AINEs são responsáveis por uma
redução do RR de 30 a 40% na incidência de
CCR (122,124). Uma análise de 3 RCT sobre
coxibes (celecoxibe e rofecoxibe), onde foram
incluídos indivíduos com antecedentes de
adenomas, mostrou uma redução estatisticamente significativa da incidência de adenomas colorrectais e de adenomas avançados
(RR de 0.72 e 0.56, respectivamente) durante
um seguimento de 3 anos.
Na sequência de dois estudos, um em que
o celecoxibe se associou a uma redução de
28% dos pólipos rectais (128), e outro em que o
rofecoxibe levou a uma diminuição de 10%
(129)
, em doentes com PAF, a “Federal Drug
Administration – FDA” aprovou o celecoxibe
para a quimioprevenção em doentes com
fenótipo PAF. Também o sulindac mostrou
efeitos nesta população, sendo responsável
por uma regressão incompleta dos pólipos
(redução de 44% e 35 % no seu número e diâmetro, respectivamente) (130).
Perante o exposto, a quimioprevenção
com AAS e AINEs reduz o risco de adenomas
recorrentes em doentes com história de adenomas ou CCR, sendo necessário tratar 10
doentes para evitar uma polipectomia (33).
Contudo, como estes doentes são incluídos
em programas de vigilância endoscópica, é
discutível se a quimioprevenção primária
deve ser utilizada. Essa opção iria acarretar
um custo e um risco acrescidos, não eliminando a necessidade de vigilância endoscópica.
Foi estimado que seria necessário tratar
com AAS 1250 indivíduos sem história de
neoplasia colorrectal, durante mais de 10 a 20
anos, de modo a evitar 1 morte por CCR (27).
Assim, os riscos significativos da utilização
prolongada de AINEs e AAS e os custos e
benefícios inerentes, devem ser considerados
e avaliados numa relação de risco benefício
que poderá não ser positiva.
Com base nos dados referidos anteriormente (24,122), a “United States Preventive Services Task Force” não recomenda a utilização
por rotina de AAS e AINEs para a prevenção
primária de CCR (26).
• Ácido fólico
Estudos em animais e humanos demonstraram que o ácido fólico inibe a carcinogénese em diversos tecidos, incluindo o cólon (32).
Polimorfismos dos genes envolvidos no
metabolismo do ácido fólico influenciam o
risco de CCR. A mutação C677T no gene da
metiltetrahidrofolatoredutase determina uma
redução da sua actividade. Indivíduos do sexo
masculino, homozigóticos para este alelo,
apresentam metade do risco de cancro colorrectal, quando comparados com heterozigóticos ou homozigóticos sem a mutação (131).
Diversos estudos mostraram uma redução
do risco de CCR e adenomas através da
suplementação dietética de ácido fólico. A
toma regular de suplementos multivitamínicos, contendo ácido fólico, durante pelo
menos 15 anos, provocou uma redução no
desenvolvimento de cancro do cólon, com
RR de 0.25 (132). Um estudo prospectivo, em
que mais de 14000 indivíduos foram observados durante 20 anos, verificou uma redução
do risco de CCR de 60% naqueles com aporte
elevado de ácido fólico versus um baixo aporte, com um incremento significativo dose
134
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
tor do desenvolvimento de CCR, é a sua ligação aos ácidos gordos e sais biliares com consequente precipitação e inibição da citotoxicidade luminal (33,131). Por outro lado, o cálcio
extracelular pode também ter efeitos preventivos através do aumento da concentração
intracelular de cálcio (devido à activação de
receptores específicos), que pode determinar
um efeito antiproliferativo e promotor da diferenciação celular (135).
Dois estudos prospectivos de coorte
(“Nurses Health Study”, n= 87998 mulheres;
“Health Professionals Follow-up Study”, n=
47334 homens) avaliaram a relação entre o
risco de CCR e o aporte de cálcio. Quando se
compararam os indivíduos com aporte diário
de cálcio superior a 1250 mg com aqueles
com aporte diário inferior a 500 mg constatou-se que um aporte mais elevado de cálcio
estava associado a uma redução significativa
no risco de CCR distais (RR 0.65) (136). Uma
meta-análise recente, de 2 RCT (n= 1346),
nos quais uma dose diária de 1200 mg ou
2000 mg foi comparada com placebo para a
prevenção secundária de adenomas colorrectais, revelou uma redução no desenvolvimento de adenomas recorrentes (OR de 0.74)
(137)
. Uma outra meta-análise que incluiu mais
outro RCT mostrou um RR de 0,8 para o
desenvolvimento de adenomas recorrentes
com um número necessário para tratar
(NNT) de 14 (138). Apesar de todos estes
dados, o real benefício da suplementação de
cálcio na redução de CCR não é claro. Um
RCT, em dupla ocultação, publicado recentemente, comparou a suplementação diária de
1000 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D3
com placebo durante 7 anos, não se tendo
observado diferenças significativas na incidência de CCR entre os dois grupos(139).
Apesar dos dados expostos sugerirem que
a suplementação de cálcio poderá contribuir
para a quimioprevenção de pólipos adenomatosos, não existem evidências suficientes para
apoiar a recomendação para a sua utilização
generalizada na quimioprevenção primária ou
secundária do CCR. No entanto, o “American
dependente (133). No “Nurses Health Study”
as mulheres, com consumo diário de ácido
fólico superior a 400 mg, apresentaram um
risco relativo, ajustado para a idade, de cancro do cólon de 0,48 e 0.81 conforme tivessem ou não história familiar de cancro do
cólon, quando comparadas com mulheres
com aporte diário de ácido fólico menor que
200 mg (134). Assim, em indivíduos com antecedentes de cancro do cólon em familiares de
primeiro grau, a toma regular de suplementos
vitamínicos durante mais de 5 anos, pode
reduzir o risco de cancro do cólon em quase
50% (134).
Os doentes com doença inflamatória do
intestino (DII) podem apresentar níveis baixos de folato quer devido à absorção intestinal reduzida por inibição competitiva pela sulfasalazina, quer pela perda de folato durante a
doença activa. Diversos estudos mostram que
indivíduos com colite ulcerosa (CU), que
consomem ácido fólico, têm um menor risco
de CCR (135). Apesar da ausência de evidência
clínica comprovada, com base na sua plausibilidade biológica e segurança, muitos peritos
recomendam a suplementação com ácido fólico em doentes com CU de longa duração.
Aguarda-se a publicação do “Folate Polyp
Prevention Trial”, um estudo prospectivo que
comparou a suplementação de 1 mg diário de
ácido fólico com placebo na prevenção secundária de adenomas colorrectais, cujos resultados podem ajudar a clarificar o papel do folato
na quimioprevenção do CCR.
• Cálcio
Dietas ricas em gordura animal e em carnes vermelhas estão associadas a um risco
aumentado de desenvolvimento de adenomas
e CCR, possivelmente relacionado com o
aumento das concentrações cólicas de ácidos
biliares secundários. Este incremento pode
estimular a proliferação celular da mucosa
cólica e induzir a carcinogénese (33). O mecanismo proposto, através do qual o cálcio alimentar se assume como agente quimioprotec135
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
College of Gastroenterology”, nas recomendações de abordagem dos pólipos colorrectais,
sugere que a suplementação diária com 3 g de
carbonato de cálcio pode ser eficaz para a prevenção de adenomas colorrectais (140).
cáridos, pectinas, gomas, ceras) e a lenhina
(144)
. As fibras alimentares podem ser solúveis
(pectina, agar) ou insolúveis (celulose, hemicelulose). Estas últimas estão mais associadas
a efeito protectores. Os mecanismos propostos para o papel das fibras na quimioprevenção do CCR podem ser directos e indirectos.
As fibras podem reduzir directamente a exposição da mucosa cólica aos carcinogéneos ou
promotores tumorais, diluir o conteúdo cólico
ou encurtar o tempo de trânsito. Os mecanismos indirectos incluem a influência dos produtos da sua degradação pelas bactérias
(como o butirato), que podem reduzir a actividade dos promotores tumorais (144). A magnitude do papel das fibras na quimioprevenção do CCR é incerta, com resultados
discordantes. No “Nurses Health Study” não
foi encontrada qualquer relação entre o aporte de fibra e o risco de adenomas ou CCR (145).
Uma revisão sistemática de 5 RCTs (n=4349)
também não encontrou evidência de que a
suplementação dietética de fibras reduza a
incidência/recorrência de adenomas durante
um período de 2 a 4 anos. Uma avaliação de
10 estudos prospectivos de coorte (n=
725628, seguimento de 6 a 20 anos) concluiu
que o aporte alimentar de fibras se encontrava inversamente relacionado com o risco de
CCR, mas que esta associação deixava de ser
aparente em análise multivariada (146).
Em contraste, vários estudos epidemiológicos encontraram uma redução do risco de
adenomas e CCR. Num desses estudos, o
EPIC (n=519978), foi estimado que, em
populações com baixo consumo de fibras, a
duplicação do aporte de fibras poderia reduzir
em 40% o risco de CCR (147).
Assim, são necessários estudos prospectivos, de intervenção, de modo a esclarecer o
papel da fibra na quimioprevenção do CCR.
• Ácido Ursodesoxicólico
O ácido ursodesoxicólico (AUDC) é um
ácido biliar sintético cuja acção na quimioprevenção do CCR pode ter vários mecanismos.
Uma hipótese é que o AUDC leva a uma redução da concentração luminal cólica do ácido
desoxicólico e, consequentemente, a uma
diminuição da estimulação proliferativa da
mucosa colorrectal (33). Um RCT que avaliou a
utilização de AUDC em doentes com colite
ulcerosa e colangite esclerosante primária mostrou um RR de 0.26 para o desenvolvimento
de displasia ou CCR nos doentes tratados (141).
Um outro estudo observacional realizado em
doentes com cirrose biliar primária sob terapêutica com AUDC, integrados num programa
de vigilância colonoscópica, demonstrou uma
redução estatisticamente significativa no risco
de recorrência de adenomas (142). Um RCT
prospectivo, em dupla ocultação, de fase 3,
comparou a utilização de 8-10 mg/kg/dia de
AUDC com placebo durante 3 anos, tendo-se
constatado uma redução, não significativa
(12%), do aparecimento de novos adenomas e
uma diminuição, estatisticamente significativa
de 39%, na recorrência de adenomas com displasia de alto grau (143). Estes dados sugerem
que o AUDC pode actuar num estádio mais
avançado da carcinogénese do CCR (no
desenvolvimento de displasia de alto grau) do
que o cálcio ou os AINEs (143). São, no entanto,
necessários mais estudos para clarificar o papel
do AUDC na quimioprevenção do CCR.
• Fibras
• Antioxidantes
As fibras alimentares são constituídas
pelos componentes das plantas resistentes à
digestão e incluem todos os polissacáridos não
digeríveis (celuloses, hemiceluloses, oligossa-
A maioria dos CCR tem origem em adenomas como resultado de um processo multietapa que transforma células normais em car136
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
outros factores de risco/protecção, com uma
redução de 47% do risco de CCR (152). Um
estudo observacional recente avaliou a relação entre a utilização de estatinas e o risco de
10 tipos de cancro, incluindo o CCR, tendo
concluído que não havia qualquer evidência
de que este fármaco estivesse associado a uma
redução do risco (153). No mesmo sentido
foram os resultados de uma meta-análise de
27 RCT (n=86936), que não demonstrou
diminuição do risco de neoplasias pela utilização de estatinas (154). No entanto, há que ter
em atenção que, dos muitos RCTs que avaliaram a terapêutica com estatinas, nenhum
tinha a incidência/mortalidade de CCR como
objectivo primário, estando desenhados para
apreciar eventos cardiovasculares (muito mais
frequentes que o CCR).
Assim, os trabalhos disponíveis não permitem tirar conclusões definitivas quanto aos
efeitos das estatinas sobre o risco de cancro,
nomeadamente do CCR, sendo necessária a
realização de estudos com as características
adequadas à avaliação da relação entre as
estatinas e o CCR.
cinoma. Os antioxidantes podem interferir
neste processo, assumindo-se como substâncias quimiopreventivas do CCR. No entanto,
uma meta-análise recente, não mostrou evidência segura de que a toma de antioxidantes
fosse eficaz na quimioprevenção primária ou
secundária de adenomas ou CCR (6). Além
disso, a suplementação com as vitaminas A, E
e o beta-caroteno está associada a um aumento da mortalidade em estudos de prevenção
primária e secundária (14). Um RCT de quimioprevenção secundária de neoplasias cutâneas com suplementação diária de 200 mg de
selénio, mostrou uma redução do risco de
CCR (RR 0.42) e de adenomas colorrectais.
Uma análise que incluiu 3 estudos sobre a
prevenção secundária de adenomas colorrectais mostrou que, indivíduos com níveis séricos de selénio no quartil superior (150
nm/mL), apresentavam uma probabilidade
significativamente menor para o desenvolvimento de um novo adenoma em comparação
com o quartil inferior (OR-0.66), concluindo
que níveis séricos de selénio mais elevados
podem estar relacionados com uma diminuição do risco de CCR (148).
Em suma, a utilização de vitaminas antioxidantes não está indicada na quimioprofilaxia do CCR. O papel protector do selénio
necessita de ser confirmado por estudos mais
robustos.
• 5-Aminossalicilatos
A inflamação é um factor de risco estabelecido para o desenvolvimento de CCR. Os
aminossalicilatos (5-ASA), assim como os
AINEs e o AAS, possuem várias propriedades
anti-inflamatórias e antineoplásicas, pois
diminuem o stress oxidativo, inibem a proliferação celular e promovem a apoptose (155).
Um estudo epidemiológico, que incluiu
18969 doentes com DII, mostrou que, indivíduos que utilizavam 5-ASA regularmente,
apresentavam um menor risco para o desenvolvimento de CCR (156). Muitos estudos
observacionais apontaram para que a utilização de 5-ASA reduzia o risco de CCR em
doentes com CU. Uma meta-análise de 9
estudos observacionais (n= 1932) concluiu
que os indivíduos sob terapêutica regular com
5-ASA, numa dose superior a 1,2g, apresentavam menor risco para CCR/displasia (OR:
• Estatinas
As estatinas (inibidores da 3-hidroxi-3metil glutaril coenzima A redutase) têm efeitos antiproliferativos, indutores da apoptose,
supressores da angiogénese e alteram a adesão
e a migração de células neoplásicas (149). Dois
ensaios clínicos que avaliaram o benefício da
pravastatina e sinvastatina na doença coronária mostraram uma modesta redução da incidência de CCR (150,151). O “Molecular Epidemiology of Colorrectal Cancer”, um estudo
populacional de caso-controlo, verificou que
a utilização de estatinas durante cinco ou
mais anos estava relacionada, após ajuste para
137
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
0.51), com efeito dose dependente e que
aumentou com a duração do tratamento (157).
Um estudo recente sugeriu que os 5-ASA
também podem ser eficazes para a quimioprofilaxia do CCR na doença de Crohn. (158).
Assim, no consenso sobre o tratamento da
colite ulcerosa da Organização Europeia de
Crohn e Colite (ECCO) apresentado na 16ª
“United European Gastroenterology WeekUEGW”, está recomendado que a utilização
de 5-ASA para a quimioprevenção do CCR
deve ser considerada em todos os doentes
com CU.
sos mediadores que se ligam ao EGF são
expressos de forma marcada em linhagens
celulares de CCR, havendo aumento da
expressão do EGFR em 65-70% dos CCR (33).
Assim, este receptor assume-se como um alvo
promissor para a quimioprevenção. Diversos
estudos, um com EKB-569 e outro com
ZD1839, mostraram resultados animadores na
redução do número de pólipos num modelo
murino de PAF e redução da proliferação de
linhagens celulares de CCR, respectivamente,
o que os torna agentes auspiciosos para a quimioprevenção do CCR (33).
As poliaminas naturais (putrescina, espermidina e espermina) são compostos policatiónicos necessários para uma proliferação celular
normal. O passo limitante na sua biossíntese é
mediado pela enzima ornitina descarboxilase
(ODC) cuja actividade se encontra elevada na
mucosa de CCR esporádicos e adenomas, em
comparação com a mucosa circundante. A αdifluorometilornitina é um inibidor irreversível
da ODC e a sua administração concomitante
com AINEs diminui o desenvolvimento de
adenomas e CCR em estudos animais (33).
Aguardam-se estudos de fase 2 de α-difluorometilornitina em associação com o sulindac
em indivíduos com antecedentes de adenomas
colorrectais, e celecoxib em associação com αdifluorometilornitina ou placebo em doentes
com PAF (33).
• Outros Agentes
Várias substâncias naturais possuem propriedades inibidoras da COX2. A curcumina
(159)
(corante responsável pelo amarelo do
caril), o resveratrol (160) (um fitoquímico
encontrado na casca da uva) e os ácidos gordos ómega-3 (161) (encontrado em óleos de
peixe) são alguns destes compostos. A curcumina inibe o crescimento das células do CCR
in vitro (159). O ácido eicosapentaenoico (um
ácido gordo ómega-3) inibe também a proliferação de células de CCR in vitro (161) e a sua
suplementação em baixa dose, parece melhorar a proliferação anormal de células epiteliais
rectais de indivíduos com adenomas colorrectais (162). Os estudos existentes sobre estes
compostos são díspares, apresentando resultados conflituosos. Uma meta-análise recente
sobre a relação entre os ácidos gordos ómega-3 e o risco de cancro não mostrou evidências
de redução do risco de cancro ou CCR (um
estudo mostrou diminuição do risco de CCR
enquanto outros 17 não mostraram qualquer
associação) (163). São necessários mais estudos
para clarificar este assunto.
Os inibidores do receptor do factor de
crescimento epidérmico (EGFRI) inibem a
transdução de sinal após a estimulação do
receptor do factor de crescimento epidérmico,
inibindo potencialmente a proliferação celular, a migração, aumentando a apoptose e
diminuindo a transcrição do ADN (33). Diver-
6 – QUIMIOPROFILAXIA DO CANCRO ANAL
O cancro anal é uma neoplasia rara, responsável por 1,6% dos cancros do aparelho
digestivo nos Estados Unidos, tendo sido estimado o aparecimento de 4660 novos casos
em 2006 (164).
Existem diversos factores de risco estabelecidos nomeadamente, o sexo feminino, a
infecção pelo vírus do papiloma humano
(HPV), o número de parceiros sexuais, as verrugas genitais, o tabagismo, o sexo anal e a
infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana adquirida (VIH). Maioritariamente,
138
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
a terapêutica antiretroviral altamente activa
(“highly active antiretroviral therapy”)
(HAART) parece ter uma influência, quanto
muito, modesta na prevalência de lesões
intraepiteliais pavimentosas anais (167), tendo
a incidência do CA continuado a subir apesar
da utilização generalizada de HAART.
o cancro anal é do tipo pavimentocelular
(CA), sendo o adenocarcinoma considerado
como de origem rectal (165). O ADN do HPV
é isolado em 46 a 100% dos CA invasivos,
mais frequentemente o HPV 16. À semelhança do que sucede com o cancro do colo do
útero, o CA tem origem em lesões precursoras, a displasia intraepitelial anal, que evolui
do baixo para o alto grau e, finalmente, CA.
Recentemente foi aprovada uma vacina
tetravalente contra o HPV (tipos 6.11.16.18)
que é eficaz para a prevenção do cancro do
colo do útero e lesões precursoras (166). Nos
estudos realizados, a sua eficácia em homens
não foi convenientemente avaliada, tendo
sido apenas estudada a sua segurança e imunogenicidade em indivíduos dos 9-15 anos
(166)
. Esperam-se resultados quanto à sua eficácia no sexo masculino para o ano de 2007
que, caso se confirme, podem levar à aprovação da vacina para a prevenção de CA.
O papel da infecção por VIH no desenvolvimento do CA não está claro. Os valores de
linfócitos CD4+ estão inversamente relacionados com a detecção do HPV no ânus dos
doentes infectados com VIH (167). No entanto,
CONCLUSÃO
Actualmente, no que respeita à quimioprofilaxia das neoplasias gastrointestinais,
existe uma variedade de agentes potencialmente eficazes (quadro 1), que nos permitem
encarar com optimismo a possibilidade de , no
futuro, prevenir estas neoplasias. Apesar da
quimioprofilaxia poder ser importante, principalmente nos indivíduos com risco elevado
para o desenvolvimento de neoplasias, o
balanço do risco/benefício destes agentes tem
de ser cuidadosamente analisado. Nesta área
em grande desenvolvimento, são necessários
mais estudos para definir estratégias e emitir
recomendações para a prática clínica.
QUADRO 1 – EFICÁCIA DOS PRINCIPAIS AGENTES ESTUDADOS PARA A QUIMIOPREVENÇÃO DAS NEOPLASIAS
GASTROINTESTINAIS
CPC
esófago
AINE/AAS
Antioxidantes
Ácido fólico
IBP
Erradicação Hp
Cálcio
AUDC
Fibras
Estatinas
5-ASA
Zinco
Vacina HPV
+/ ?
–
+/?
ADC
esofágico
e gástrico
proximal
ADC
gástrico
distal
–
–
+
?
+
Linfoma
gástrico
Tipo
MALT
ADC
delgado
CCR
–
+
CA
–
+/?
+/?
+
+
+
+/?
+/?
+
?
Legenda: + eficaz; +/? estudos com eficácia, mas ainda não comprovada; ? eficácia não esclarecida; - não eficaz
139
?
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Harvard report on Cancer Prevention, Volume 1: Causes of Human cancer. Cancer causes and
control 1996; 7:1.
Harvard report on Cancer Prevention, Volume 2: Causes of Human cancer. Cancer causes and
control 1997; 8:S1.
Danaei G, Vander Hoorn S, Lopez AD et al. Causes of cancer in the world: comparative risk
assesment of nine behavioural and environmental risk factors. Lancet 2005; 336:1784.
Hakama M. Chemoprevention of cancer. Acta Oncol. 1998;37(3):227-30.
PaganelliG, Biasco G, Brandi G et al. Effect on vitamin A, C and E supplementation on rectal
cell proliferation in patients with colorectal adenomas. J Natl Cancer Inst. 1992; 84:47-51.
Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for preventing
gastrointestinal cancers. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4)
Clark LC, Cantor KP, Allaway WH. Selenium in forage crops and cancer mortality in U.S. counties. Arch Environ Health. 1991 Jan-Feb;46(1):37-42.
Jha P, Flather M, Lonn E et al. The antioxidant vitamin and cardiovascular disease. A critical
review of epidemologic and clinical trial data. Ann Intern Med 1995; 123:860.
Rothman KJ, Moore LL, Singer MR et al. Teratogenecity of high vitamin A intake. N Engl
J Med 1995; 333:1369.
Melhus H, Michaelson K, Kindmark A et al. Excessive intake of vitamin Ais associated with
reduced bone mineral density and increased risk of hip fracture, Ann Intern Med 1998; 129:770.
Michaelsson K, Lithell H, Vessby B, Melhus H. Serum retinol levels and the risk of fracture.
N Engl J Med 2003; 384:287.
The a-tocopherol, b-caroteno Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and bcaroteno on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med
1994; 330:1029.
Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD et al. Effects of combination of b-caroteno and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334:1150.
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of
antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and metaanalysis. JAMA. 2007 Feb 28;297(8):842-57.
Gustafsson-Svard C, Lilja I, Hallbook O, Sjödahl R. Cyclooxigenase and colon cancer: clues to
the aspirin effect?Ann Med. 1997; 29:247-252..
Langman M, Cheng K. Protection from cancer by non-steroidal anti-inflammatory drugs: prospects for overall benefit (abstract). Gastroenterology. 1999; A231:G1007.
Pugh S, Thomas GA. Patients with adenomatous polyps and carcinomas have increased colonic
mucosal prostaglandin E2. Gut. 1994; 35:675-678.
Pelus L, Strausser H. Prostaglandins and immune response. Life Sci. 1997 ; 20 :903-914.
Qiao L, Kozoni V, Tsioulias GJ et al. Selected eicosanoids increase the prliferation rate of human
colon carcinoma cell lines and mouse colonocytes in vivo. Biochim Biophys Acta. 1995;
1258:215-223.
Husain SS, Szabo IL, Tamawski AS. NSAID inhibition of GI cancer growth: clinical implications and molecular mechanisms of action. Am J Gastroenterol. 2002 Mar;97(3):542-53.
Sjödahl R. Extent, mode and dose depedence of anticancer effects. Am J Med 2001;
110(1A):66S-69S.
Clapper ML, Chang WC, Meropol NJ. Chemoprevention of colorectal cancer. Curr Opin
Oncol. 2001 Jul;13(4):307-13
140
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
Cheng KK, Day NE. Nutrition and esophageal cancer. Cancer Causes Control. 1996
Jan;7(1):33-40.
Dube C, Rostom A, Lewin G, Tsertsvadze A, Barrowman N, Code C, Sampson M, Moher D; U.S.
Preventive Services Task Force. The use of aspirin for primary prevention of colorectal cancer: a
systematic review prepared for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2007
Mar 6;146(5):365-75. Review. Summary for patients in: Ann Intern Med. 2007 Mar 6;146(5):I35.
Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Baggish JS, Bhatt DL, et al. Analysis of
risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192, 036 patients enrolled in 31
randomized controlled trials. Am J Cardiol. 2005;95:1218-22.
U.S. Preventive Services Task Force. Routine aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drugs
for the primary prevention of colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2007 Mar 6;146(5):361-4.
Imperiale TF. Aspirin and the prevention of colorectal cancer. N Engl J Med 2003; 348: 879-80.
Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs.
J Rheumatol. 2002 Apr;29(4):804-12.
Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, Quan H, Riddell R, Lanas A, Bolognese JA, Oxenius B,
Horgan K, Loftus S, Morton DG; APPROVe Trial Investigators. A randomized trial of rofecoxib
for the chemoprevention of colorectal adenomas. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1674-82.
Epub 2006 Sep 1
Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of
atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006 Jun 3;332(7553):1302-8.
Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism,
dietary interaction and risk of colorrectal cancer. Cancer Res 1997; 57:1098.
Choi SW, Mason JB. Folate and carcinogenesis: an integrated scheme. J Nutr. 2000
Feb;130(2):129-32. Review
Courtney ED, Melville DM, Leicester RJ. Review article: chemoprevention of colorectal cancer.
Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jan 1;19(1):1-24
Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J Cancer. 2001 Oct;37 Suppl 8:S4-66.
Younes M, Henson DE, Ertan A, Miller CC. Incidence and survival trends of esophageal carcinoma in the United States: racial and gender differences by histological type. Scand J Gastroenterol. 2002 Dec;37(12):1359-65.
Polednak AP. Trends in survival for both histologic types of esophageal cancer in US surveillance, epidemiology and end results areas. Int J Cancer. 2003 May 20;105(1):98-100.
Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J Cancer. 2001 Oct;37 Suppl 8:S4-66.
Devesa SS, Blot WJ, Fraumeni JF Jr. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer. 1998 Nov 15;83(10):2049-53.
Stoner GD, Gupta A. Etiology and chemoprevention of esophageal squamous cell carcinoma.
Carcinogenesis. 2001 Nov;22(11):1737-46.
Sun W, Rustgi A. Esophageal neoplasms. In: Yamada T, eds. Texbook of Gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:1238-1261.
Dawsey SM, Lewin KJ, Wang GQ, Liu FS, Nieberg RK, Yu Y, Li JY, Blot WJ, Li B, Taylor PR.
Squamous esophageal histology and subsequent risk of squamous cell carcinoma of the esophagus. A prospective follow-up study from Linxian, China. Cancer. 1994 Sep 15;74(6):1686-92.
141
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
Wang GQ, Abnet CC, Shen Q, Lewin KJ, Sun XD, Roth MJ, Qiao YL, Mark SD, Dong ZW,
Taylor PR, Dawsey SM. Histological precursors of oesophageal squamous cell carcinoma:
results from a 13 year prospective follow up study in a high risk population. Gut. 2005
Feb;54(2):187-92.
Dawsey SM, Fleischer DE, Wang GQ, Zhou B, Kidwell JA, Lu N, Lewin KJ, Roth MJ, Tio TL,
Taylor PR. Mucosal iodine staining improves endoscopic visualization of squamous dysplasia and
squamous cell carcinoma of the esophagus in Linxian, China. Cancer. 1998 Jul 15;83(2):220-31
Roth MJ, Liu SF, Dawsey SM et al. Cytologic detection of esophageal squamous carcinoma and
precursor lesions using ballon and sponge samplers in assymptomatic adults in Lixian, China.
Cancer 1997; 80-2047-59.
Mark SD, Qiao YL, Dawsey SM et al. Prospective study of serum selenium levels and incient
esophageal and gastric cancers. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1753.
Blot WJ, Li JY, Taylor PR et al. Nutrition intervention trials in Lixian, China : supplementetion
with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence and disease specific mortality in
general population. J Natl Cancer Inst 1993; 85:1483-92.
Mark SD, Liu SF, Li JY et al. The effect of vitamin and mineral supplementation on esophageal
cytology: results from the Lixian Dysplasia Trial. Int J Cancer 1994; 57:162.
Limburg PJ, Wei W, Ahnen DJ et al. Randomized, placebo-controlled, esophageal squamous cell
canmcer chemoprevention trial of selenomethionine and celecoxib. Gastroenterology 2005;
129:863.
Limburg PJ, Wei W, Ahnen DJ, Qiao Y, Hawk ET, Wang G, Giffen CA, Wang G, Roth MJ, Lu N,
Korn EL, Ma Y, Caldwell KL, Dong Z, Taylor PR, Dawsey SM. Randomized, placebo-controlled,
esophageal squamous cell cancer chemoprevention trial of selenomethionine and celecoxib.
Gastroenterology. 2005 Sep;129(3):863-73.
Li J, Taylor P, Dawsey S et al. Nutrition intervention trials in Lixian, China: multiple
vitamin/mineral supplementation, cancer incidence, and disease specific mortality among adults
with esophageal dysplasia. J Natl Cancer Inst. 1993; 85: 1492-8.
Yu H, Xu S, Liu L et al. Cyclooxigenase expression in squamous dysplasia and squamous cell
carcinoma of the esophagus. Cancer Lett. 2003; 198:193-201.
Corley D, Kerlikowske K, Verma R, Buffler P. Protective association of aspirin/NSAIDs and
esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003; 124:47-56.
Fong LY, Magee PN. Dietary zinc deficiency enhances esophageal cell proliferation and Nnitrosomethylbenzylamine (NMBA)-induced esophageal tumor incidence in C57BL/6 mouse.
Cancer Lett 1999; 143:63.
Fong LY, Nguyen VT, Farber JL. Esophageal cancer prevention in Zinc-deficient rats: rapid
induction of apoptosis by repleneshing zinc. J Natl Cancer Inst 2001; 93:1525.
Fong LY, Zhang Y, Farber JL. Dietary zinc modulation of COX-2 expression and lingual and
esophageal carcinogenesis in rats. J Natl Cancer Inst 2005; 97:40.
Abnet CC, Lai B, Qiao YL et al. Zinc concentration in esophageal biopsy specimens measured
by x-ray fluorescence and esophageal cancer risk. J Natl Cancer Inst 2005; 97:301.
Larson SC, Giovannucci E, Wolk A. Folate intake, MTHFR polymorphisms abd risk of esophageal, gastric and pancreatic cancer: a meta-analysis. Gastroenterology 2006; 131:1271.
Wang LD, Qiu SL, Yang GR, Lipkin M, Newmark HL, Yang CS. A randomized double-blind
intervention study on the effect of calcium supplementation on esophageal precancerous lesions
in a high-risk population in China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993 Jan-Feb;2(1):71-8.
Mehta S, Johnson IT, Rhodes M. Systematic review: the chemoprevention of oesophageal adenocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Nov 1;22(9):759-68
142
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
Bollschweiler E, Wolfgarten E, Gutschow C, Holscher AH. Demographic variations in the rising
incidence of esophageal adenocarcinoma in white males. Cancer. 2001 Aug ;92(3):549-55.
Ferreira S, Dias Pereira A. Adenocarcinoma do esófago. In: Carneiro Chaves F, eds. Rastreio e
prevenção dos tumores malignos do aparelho digestivo. Lisboa: Permanyer Portugal, 2005: 7-15.
Fennerty MB, Triadafilopoulos G. Barrett's-related esophageal adenocarcinoma: is chemoprevention a potential option? Am J Gastroenterol. 2001 Aug;96(8):2302-5.
Drewitz DJ, Sampliner RE, Garewal HS. The incidence of adenocarcinoma in Barrett's esophagus: a
prospective study of 170 patients followed 4.8 years. Am J Gastroenterol. 1997 Feb;92(2):212-5.
Chen X, Yang CS. Esophageal adenocarcinoma: a review and perspectives on the mechanism of
carcinogenesis and chemoprevention. Carcinogenesis. 2001 Aug;22(8):1119-29
Jankowski JA, Anderson M. Review article: management of oesophageal adenocarcinoma - control of acid, bile and inflammation in intervention strategies for Barrett's oesophagus. Aliment
Pharmacol Ther. 2004 Oct;20 Suppl 5:71-80; discussion 95-6.
Vallbohmer D, DeMeester SR, Oh DS, Banki F, Kuramochi H, Shimizu D, Hagen JA, Danenberg KD, Danenberg PV, Chandrasoma PT, Peters JH, DeMeester TR. Antireflux surgery normalizes cyclooxygenase-2 expression in squamous epithelium of the distal esophagus. Am J Gastroenterol. 2006 Jul;101(7):1458-66
Wilson, KT, Fu, S, Ramanujam, KS, Meltzer, SJ. Increased expression of inducible nitric oxide
synthase and cyclooxygenase-2 in Barrett's esophagus and associated adenocarcinomas. Cancer
Res 1998; 58:2929.
Corley D, Kerlikowske K, Verma R, Buffler P. Protective association of aspirin/NSAIDs and
esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003; 124:47-56.
Souza, RF, Shewmake, K, Beer, DG, et al. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 suppresses
growth and induces apoptosis in human esophageal adenocarcinoma cells. Cancer Res 2000;
60:57-67.
Souza, RF, Shewmake, K, Terada, LS, Spechler, SJ. Acid exposure activates the mitogen-activated protein kinase pathways in Barrett's esophagus. Gastroenterology 2002; 122:299
Neumann CS, Iqbal TH, Cooper BT. Long term continuous omeprazole treatment of patients
with Barrett's oesophagus. Aliment Pharmacol Ther. 1995 Aug;9(4):451-4.
Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors for Barrett's oesophagus. Gut. 2000 Feb;46(2):144-6.
Ortiz A, Martinez de Haro LF, Parrilla P, Morales G, Molina J, Bermejo J, Liron R, Aguilar
J. Conservative treatment versus antireflux surgery in Barrett's oesophagus: long-term results of
a prospective study. Br J Surg. 1996 Feb;83(2):274-8.
Spechler, SJ, Lee, E, ahnen, D, et al. Long-term outcome of medical and surgical therapies for
gastroesophageal reflux disease: Follow-up of a randomized controlled trial. JAMA 2001;
285:23-31.
Ye, W, Chow, WH, Lagergren, J, et al. Risk of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia in patients with gastroesophageal reflux disease and after antireflux surgery. Gastroenterology 2001; 121:1286.
El-Serag HB, Aguirre TV, Davis S, Kuebeler M, Bhattacharyya A, Sampliner RE. Proton pump
inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol. 2004 Oct;99(10):1877-83.
Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindblad M. Gastric acid suppression and risk of oesophageal
and gastric adenocarcinoma: a nested case control study in the UK. Gut. 2006
Nov;55(11):1538-44.
Bateman DN, Colin-Jones D, Hartz S, Langman M, Logan RF, Mant J, Murphy M, Paterson KR,
Rowsell R, Thomas S, Vessey M; SURVEIL (Study of Undetected Reactions, Vigilance Enquiry
143
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
into Links) Group. Mortality study of 18 000 patients treated with omeprazole. Gut. 2003
Jul;52(7):942-6.
Souza RF, Spechler SJ. Concepts in the prevention of adenocarcinoma of the distal esophagus
and proximal stomach. CA Cancer J Clin. 2005 Nov-Dec;55(6):334-51.
Rotterdam, H. Carcinoma of the stomach. In: Pathology of the stomach and duodenum, Rotterdam, H, Enterline, HT. Springer-Verlag, New York 1989. p.142.
Kelley JR, Duggan JM. Gastric cancer epidemiology and risk factors. J Clin Epidemiol. 2003
Jan;56(1):1-9.
Hohenberger P, Gretschel S. Gastric cancer. Lancet. 2003 Jul 26;362(9380):305-15.
Whelan, SL, Parkin, DM, Masuyer, E (Eds). Trends in cancer incidence and mortality. IARC
Scientific Publications, Lyon, France 1993. no.102.
Correa P. Is gastric cancer preventable? Gut. 2004 Sep;53(9):1217-9.
Blot, WJ, Devesa, SS, Kneller, RW, et al. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus
and gastric cardia. JAMA 1991; 265:1287.
Powell, J, McConkey, CC. Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and
adjacent sites. Br J Cancer 1990; 62:440.
Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinaltype carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand
1965; 64:31.
Fuchs, CS, Mayer, RJ. Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995; 333:32.
Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res. 1988 Jul 1;48(13):3554-60.
Romano M, Ricci V, Zarrilli R. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori-related gastric carcinogenesis--implications for chemoprevention. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006
Nov;3(11):622-32.
Ito M, Haruma K, Kamada T, Mihara M, Kim S, Kitadai Y, Sumii M, Tanaka S, Yoshihara M,
Chayama K. Helicobacter pylori eradication therapy improves atrophic gastritis and intestinal
metaplasia: a 5-year prospective study of patients with atrophic gastritis. Aliment Pharmacol
Ther. 2002 Aug;16(8):1449-56.
Genta RM. Acid suppression and gastric atrophy: sifting fact from fiction. Gut. 1998 Jul;43
Suppl 1:S35-8
Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, Taniyama K,
Sasaki N, Schlemper RJ. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer.
N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):784-9.
Huang JQ, Sridhar S, Chen Y, Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology. 1998 Jun;114(6):1169-79.
Eslick GD, Lim LL, Byles JE, Xia HH, Talley NJ. Association of Helicobacter pylori infection
with gastric carcinoma: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 1999 Sep;94(9):2373-9.
Ye W, Held M, Lagergren J, Engstrand L, Blot WJ, McLaughlin JK, Nyren O. Helicobacter pylori
infection and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia. J Natl Cancer Inst. 2004 Mar 3;96(5):388-96
Parsonnet J. Helicobacter pylori and gastric cancer. Gastroenterol Clin North Am. 1993
Mar;22(1):89-104.
Ernst PB, Peura DA, Crowe SE. The translation of Helicobacter pylori basic research to patient
care. Gastroenterology. 2006 Jan;130(1):188-206; quiz 212-3.
Hansson LE, Nyren O, Hsing AW, Bergstrom R, Josefsson S, Chow WH, Fraumeni JF Jr, Adami
HO. The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl
J Med. 1996 Jul 25;335(4):242-9.
144
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
100. Huang JQ, Zheng GF, Sumanac K, Irvine EJ, Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between cagA seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1636-44
101. Hojo M, Miwa H, Ohkusa T, Ohkura R, Kurosawa A, Sato N. Alteration of histological gastritis
after cure of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Nov;16(11):1923-32.
102. Mera R, Fontham ET, Bravo LE, Bravo JC, Piazuelo MB, Camargo MC, Correa P. Long term follow up of patients treated for Helicobacter pylori infection. Gut. 2005 Nov;54(11):1536-40.
103. Verma M, Srivastava S. Epigenetics in cancer: implications for early detection and prevention.
Lancet Oncol. 2002 Dec;3(12):755-63.
104. Wong BC, Lam SK, Wong WM, Chen JS, Zheng TT, Feng RE, Lai KC, Hu WH, Yuen ST,
Leung SY, Fong DY, Ho J, Ching CK, Chen JS; China Gastric Cancer Study Group. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jan 14;291(2):187-94
105. Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA, Bloom BS, Bandekar RR, Scheiman JM. Clinical and
economic effects of population-based Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer.
Arch Intern Med. 1999 Jan 25;159(2):142-8.
106. Graham DY, Shiotani A. The time to eradicate gastric cancer is now. Gut. 2005 Jun;54(6):735-8.
107. Uemura N, Okamoto S. Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent development of
cancer after endoscopic resection of early gastric cancer in Japan. Gastroenterol Clin North
Am. 2000 Dec;29(4):819-27.
108. Sung JJ, Leung WK, Go MY, To KF, Cheng AS, Ng EK, Chan FK. Cyclooxygenase-2 expression
in Helicobacter pylori-associated premalignant and malignant gastric lesions. Am J Pathol. 2000
Sep;157(3):729-35.
109. Wang WH, Huang JQ, Zheng GF, Lam SK, Karlberg J, Wong BC. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and the risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2003 Dec 3;95(23):1784-91
110. Correa P, Fontham ET, Bravo JC, Bravo LE, Ruiz B, Zarama G, Realpe JL, Malcom GT, Li D,
Johnson WD, Mera R. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant
supplements and anti-helicobacter pylori therapy. J Natl Cancer Inst. 2000 Dec 6;92(23):1881-8.
111. Tsubono Y, Nishino Y, Komatsu S, Hsieh CC, Kanemura S, Tsuji I, Nakatsuka H, Fukao A,
Satoh H, Hisamichi S. Green tea and the risk of gastric cancer in Japan. N Engl J Med. 2001
Mar 1;344(9):632-6
112. Lin HH, Chen JH, Kuo WH, Wang CJ. Chemopreventive properties of Hibiscus sabdariffa L. on
human gastric carcinoma cells through apoptosis induction and JNK/p38 MAPK signaling activation. Chem Biol Interact. 2007 Jan 5;165(1):59-75.
113. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ et al. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29:252.
114. Hong SS, Jung HY, Choi KD, Song HJ, Lee GH, Oh TH, Jo JY, Kim KJ, Byeon JS, Myung SJ,
Yang SK, Hong WS, Kim JH, Min YI. A prospective analysis of low-grade gastric malt lymphoma after Helicobacter pylori eradication. Helicobacter. 2006 Dec;11(6):569-73.
115. Shehab TM, Hsi ED, Poterucha JJ, Gunaratnam NT, Fontana RJ. Helicobacter pylori-associated
gastric MALT lymphoma in liver transplant recipients. Transplantation. 2001 Apr
27;71(8):1172-5.
116. Oshima M, Dinchuk JE, Kargman Slet al. Supression of intestinal polyposisin Apc delta 716
Knockout mice by inibition of cyclooxigenase 2. Cell 1996; 87:803.
117. Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, Williams CB, Phillips RK. Randomized controlled trial
of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell proliferation in patients with
familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 1993 Dec;80(12):1618-9.
145
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
118. Pinto A, Lage P, Mão-de-Ferro S, Cravo Marília, Fidalgo P. Cancro do colon e recto, . In: Carneiro Chaves F, eds. Rastreio e prevenção dos tumores malignos do aparelho digestivo. Lisboa:
Permanyer Portugal, 2005: 49-85.
119. J. S. Terhaar Sive Droste, J. B. Tuynman, H. M. Van Dullemen, C. J. J. Mulder. Chemoprevention for colon cancer: New opportunities, fact or fiction?. Scandinavian Journal of Gastroenterology, Volume 41, Supplement 243 (May 2006), pp. 158-164
120. Keighley MR. Gastrointestinal cancers in Europe. Aliment Pharmacol Ther 2003;18 Suppl 3:7-30.
121. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int
J Cancer 2001;94: 153-156.
122. Rostom A, Dube C, Lewin G, Tsertsvadze A, Barrowman N, Code C, Sampson M, Moher D;
U.S. Preventive Services Task Force. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the
U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2007 Mar 6;146(5):376-89. Review.
Summary for patients in: Ann Intern Med. 2007 Mar 6;146(5):I35.
123. Asano TK, McLeod RS. Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and aspirin for preventing colorectal adenomas and carcinomas. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1.
124. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, Schernhammer ES, Curhan GC, Fuchs CS. Longterm use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer.
JAMA. 2005 Aug 24;294(8):914-23.
125. Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, et al. Low-dose aspirin in
the primary prevention of cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial.
JAMA. 2005;294:47-55.
126. Gann PH, Manson JE, Glynn RJ, Buring JE, Hennekens CH. Low-dose aspirin and incidence of
colorectal tumors in a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 1993;85:1220-4
127. Smalley W, Ray WA, Daugherty J, Griffin MR. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and
incidence of colorectal cancer: a population-based study. Arch Intern Med. 1999;159:161-6.
128. Steinbach G; Lynch PM; Phillips RK; Wallace MH; Hawk E; Gordon GB; Wakabayashi N;
Saunders B; Shen Y; Fujimura T; Su LK; Levin B. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2
inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000 Jun 29;342(26):1946-52.
129. Higuchi T; Iwama T; Yoshinaga K; Toyooka M; Taketo MM; Sugihara K. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of the effects of rofecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor,
on rectal polyps in familial adenomatous polyposis patients. Clin Cancer Res. 2003 Oct
15;9(13):4756-60.
130. Giardiello FM; Hamilton SR; Krush AJ; Piantadosi S; Hylind LM; Celano P; Booker SV; Robinson CR; Offerhaus GJ. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1993 May 6;328(18):1313-6.
131. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism,
dietary interactions, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1997; 57: 1098-102.
132. Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in
women in the Nurses' Health Study. Ann Intern Med 1998; 129: 517-24.
133. Su LJ, Arab L. Nutritional status of folate and colon cancer risk: evidence from NHANES I epidemiologic follow-up study. Ann Epidemiol. 2001 Jan;11(1):65-72.
134. Fuchs CS, Willett WC, Colditz GA, et al. The influence of folate and multivitamin use on the
familial risk of colon cancer in women. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002; 11: 227-34.
135. Lashner BA, Heidenreich PA, Su GL, Kane SV, Hanauer SB. Effect of folate supplementation
on the and cancer in chronic ulcerative colitis. A case-control study. Gastroenterology.
1989;97:255-259.
146
Ana Isabel Vieira, Rui Loureiro
136. Wu K, Willett WC, Fuchs CS, Colditz GA, Giovannucci EL. Calcium intake and risk of colon
cancer in women and men. J Natl Cancer Inst. 2002 Mar 20;94(6):437-46
137. Weingarten MA, Zalmanovici A, Yaphe J. Dietary calcium supplementation for preventing colorectal cancer and adenomatous polyps.Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2
138. Aasma Shaukat, Nicole Scouras, Holger J. Schünemann. Role of Supplemental Calcium in the
Recurrence of Colorectal Adenomas: A Metaanalysis of Randomized Controlled Trials . The
American Journal of Gastroenterology, Volume 100, Number 2 (February 2005), pp. 390-394
139. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O'Sullivan MJ, Margolis KL, et al; Women's Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation
and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006 Feb 16;354(7):684-96. Erratum in: N Engl
J Med. 2006 Mar 9;354(10):1102.
140. Bond, JH. Polyp guideline: Diagnosis, treatment, and surveillance for patients with colorectal
polyps. Am J Gastroenterol 2000; 95:3053.
141. Pardi DS, Loftus EV Jr, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003; 124: 889-93.
142. Serfaty L, De Leusse A, Rosmorduc O, et al. Ursodeoxycholic acid therapy and the risk of colorectal adenoma in patients with primary biliary cirrhosis: an observational study. Hepatology
2003; 38: 203-9.
143. Alberts DS, Martinez ME, Hess LM, Einspahr JG, Green SB, Bhattacharyya AK, Guillen J,
Krutzsch M, Batta AK, Salen G, Fales L, Koonce K, Parish D, Clouser M, Roe D, Lance P;
Phoenix and Tucson Gastroenterologist Networks. Phase III trial of ursodeoxycholic acid to
prevent colorectal adenoma recurrence. J Natl Cancer Inst. 2005 Jun 1;97(11):846-53.
144. Asano TK, McLeod RS. Dietary fibre for the prevention of colorectal adenomas and carcinomas. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1.
145. Fuchs CS; Giovannucci EL; Colditz GA; Hunter DJ; Stampfer MJ; Rosner B; Speizer FE; Willett WC. Dietary fiber and the risk of colorectal cancer and adenoma in women. N Engl J Med
1999 Jan 21;340(3):169-76.
146. Park Y; Hunter DJ; Spiegelman D; Bergkvist L; Berrino F; van den Brandt PA; et alDietary fiber
intake and risk of colorectal cancer: a pooled analysis of prospective cohort studies. JAMA.
2005 Dec 14;294(22):2849-57.
147. Bingham SA; Day NE; Luben R; Ferrari P; Slimani N; Norat T; et al Dietary fibre in food and
protection against colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition (EPIC): an observational study. Lancet 2003 May 3;361(9368):1496-501.
148. Jacobs ET, Jiang R, Alberts DS, Greenberg ER, Gunter EW, Karagas MR, Lanza E, Ratnasinghe
L, Reid ME, Schatzkin A, Smith-Warner SA, Wallace K, Martinez ME. Selenium and colorectal
adenoma: results of a pooled analysis. J Natl Cancer Inst. 2004 Nov 17;96(22):1669-75.
149. Coogan PF, Rosenberg L, Strom BL. Statin use and the risk of 10 cancers. Epidemiology. 2007
Mar;18(2):213-9.
150. Sacks FM; Pfeffer MA; Moye LA; Rouleau JL; Rutherford JD; Cole TG; Brown L; Warnica JW;
Arnold JM; Wun CC; Davis BR; Braunwald E. The effect of pravastatin on coronary events
after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996 Oct 3;335(14):1001-9.
151. Pedersen TR; Berg K; Cook TJ; Faergeman O; Haghfelt T; Kjekshus J; Miettinen T; Musliner
TA; Olsson AG; Pyorala K; Thorgeirsson G; Tobert JA; Wedel H; Wilhelmsen L Safety and
tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1996 Oct 14;156(18):2085-92.
147
QUIMIOPROFILAXIA DAS NEOPLASIAS GASTROINTESTINAIS
152. Poynter, JN, Gruber, SB, Higgins, PD, et al. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl
J Med 2005; 352:2184.
153. Coogan PF, Rosenberg L, Strom BL. Statin use and the risk of 10 cancers. Epidemiology. 2007
Mar;18(2):213-9.
154. Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statins and cancer risk: a meta-analysis. JAMA. 2006 Jan 4;295(1):74-80.
155. Allgayer H. Review article: mechanisms of action of mesalazine in preventing colorectal carcinoma in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:10-14.
156. van Staa TP, Card T, Logan RF, Leufkens HG. 5-Aminosalicylate use and colorectal cancer risk
in inflammatory bowel disease:a large epidemiological study. Gut. 2005 Nov;54(11):1573-8.
Epub 2005 Jun 30. Review.
157. Velayos FS, Terdiman JP, Walsh JM. Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and
dysplasia risk: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Am J Gastroenterol. 2005 Jun;100(6):1345-53.
158. Siegel CA, Sands BE. Risk factors for colorectal cancer in Crohn's colitis: a case-control study.
Inflamm Bowel Dis. 2006;12:491-496.
159. Goel A, Boland CR, Chauhan DP. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression
by dietary curcumin in HT-29 human colon cancer cells. Cancer Lett 2001; 172: 111-8.
160. Subbaramaiah K, Michaluart P, Chung WJ, Tanabe T, Telang N, Dannenberg AJ. Resveratrol
inhibits cyclooxygenase-2 transcription in human mammary epithelial cells. Ann NY Acad Sci
1999; 889: 214-23.
161. Dommels YE, Haring MM, Keestra NG, Alink GM, van Bladeren PJ, van Ommen B. The role
of cyclooxygenase in n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acid mediated effects on cell proliferation, PGE(2) synthesis and cytotoxicity in human colorectal carcinoma cell lines. Carcinogenesis 2003; 24: 385-92.
162. Anti M, Armuzzi A, Morini S, et al. Severe imbalance of cell proliferation and apoptosis in the
left colon and in the rectosigmoid tract in subjects with a history of large adenomas. Gut 2001;
48: 238-46.
163. MacLean CH, Newberry SJ, Mojica WA, Khanna P, Issa AM, Suttorp MJ, Lim YW, Traina SB,
Hilton L, Garland R, Morton SC. Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk: a systematic
review.JAMA. 2006 Jan 25;295(4):403-15. Review.
164. Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56:106.
165. Klas, JV, Rothenberger, DA, Wong, WD, Madoff, RD. Malignant tumors of the anal canal: the
spectrum of disease, treatment, and outcomes. Cancer 1999; 85:1686.
166. Saslow D, Castle PE, Cox JT, Davey DD, Einstein MH, Ferris DG, Goldie SJ, Harper DM, Kinney W, Moscicki AB, Noller KL, Wheeler CM, Ades T, Andrews KS, Doroshenk MK, Kahn
KG, Schmidt C, Shafey O, Smith RA, Partridge EE; Gynecologic Cancer Advisory Group; Garcia F. American Cancer Society Guideline for human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin. 2007 Jan-Feb;57(1):7-28.
167. Palefsky J. Biology of HPV in HIV infection. Adv Dent Res. 2006 Apr 1;19(1):99-105.
148
PREVENÇÃO DAS LESÕES
GASTRODUODENAIS
PROVOCADAS POR
ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTERÓIDES
RUTE CERQUEIRA
acompanhada pelas medidas preventivas
recomendadas: numa larga fracção de doentes
com factores de risco de complicações GI não
são administrados, em associação, fármacos
antiulcerosos.A maioria dos clínicos tem
noção da toxicidade dos AINEs mas tem
menos informação da variação do risco em
função do doente, do fármaco, da dose do
medicamento e da co-terapia com alguns fármacos, nomeadamente os antiagregantes plaquetários e os hipocoagulantes.
INTRODUÇÃO
Os anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs), uma classe de fármacos usados universalmente na terapêutica de várias doenças
reumatológicas, para alívio sintomático da dor
e inflamação, são um dos factores de risco de
úlcera péptica (UP), mediado pelo bloqueio
da produção de prostaglandinas gástricas.
Os AINEs clássicos inibem reversivelmente a ciclooxigenase 1 (COX-1) e a ciclooxigenase 2 (COX-2) e a aspirina bloqueia irreversivelmente ambas as COX.
A sua prescrição alargada, sobretudo na
população idosa, o grupo etário com maior
risco de complicações da UP (hemorragia e
perfuração), criou a necessidade de implementar estratégias para lidar com os riscos
associados que culminaram em recomendações divulgadas em «guidelines».
A introdução recente no mercado dos inibidores da COX-2 (COXIBs), que inibem
selectivamente a produção de prostaglandinas nos locais de inflamação, parecia ser a
alternativa segura aos AINEs clássicos nos
grupos de risco de complicações gastrointestinais (GI) e efectivamente verificou-se diminuição da toxicidade GI. No entanto, a
observação do aumento de incidência de acidentes cardiovasculares, particularmente
com o rofecoxib, fez cair abruptamente a
prescrição dos COXIBs e aumentar paralelamente o uso dos AINEs clássicos.
Publicações recentes mostraram que esta
inversão na prescrição dos AINEs não foi
PATOGÉNESE
Os AINEs alteram a síntese de prostanóides, através da inibição da COX, a enzima
responsável pela conversão do ácido araquidónico em prostanglandinas.
A fosfolipase A, em resposta a estímulos
de natureza diversa (físicos, químicos, inflamatórios e mitogénicos) dá origem ao ácido
araquidónico que é convertido em múltiplos
prostanóides pela acção da COX-1 e COX-2,
que têm expressão em diferentes tecidos alvo
(quadro 1).
A COX-1 é responsável pela produção de
prostaglandinas protectoras da mucosa gástrica cuja acção se traduz na produção do muco
gástrico, diminuição da secreção ácida,
aumento da glutationa e optimização do
fluxo sanguíneo (quadro 2). Nas plaquetas, a
activação da COX-1 despoleta a síntese de
tromboxano de que resulta agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação do músculo liso.
149
PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR ANTI-INFLAMATÓRIOS
brio entre o tromboxano e a prostaciclina, um
anulando o efeito do outro, enquanto os
COXIBs, inibindo selectivamente a prostaciclina, aumentam o risco de hipertensão arterial, de formação de placa aterogénica e resposta trombótica aumentada, cujo somatório
se traduz em maior prevalência de acidentes
cardiovasculares.
Igualmente importante é a descoberta
recente de que o ibuprofeno compete com a
aspirina na ligação à ciclooxigenase plaquetária impedindo o acesso da aspirina ao local de
acetilação, passo necessário para a inibição da
agregação plaquetária. Portanto, a associação
aspirina – ibuprofeno pode limitar o efeito
cardiovascular protector da aspirina. É possível que este efeito do ibuprofeno exista noutros AINEs, nomeadamente a indometacina.
QUADRO 1 – PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR AINES –
PATOGÉNESE
Fosfolipase A
Ácido araquidónico
COX-1
Estomago
Intestino
Rim
Plaquetas
(–)
AINES
COX-2
Locais de inflamação
– macrófagos
– sinoviócitos
QUADRO 2 – LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR AINES
D
i
s
f
u
n
ç
ã
o
P
L
T
COX -1
(–)
PGE1
PGE2
PGI2
< muco
< HCO3
< fluxo sanguíneo
+
NÃO ESTERÓIDES
RISCO GI DOS AINES
AINEs clássicos
Sendo os AINEs fármacos eficazes e universalmente prescritos nas doenças reumatológicas o seu calcanhar de Aquiles é a toxicidade GI.
Nos consumidores de AINEs, o risco de
dispepsia é 1,5 – 2 vezes superior e 15 a 30%
dos doentes submetidos a endoscopia têm
úlcera péptica (UP). A taxa anualizada de
incidência de UP sintomática e UP complicada é de 1-4%, um risco estimado 3 a 5 vezes
superior ao dos não consumidores.
Um estudo populacional que incluiu 2061
doentes hospitalizados por perfuração de UP
concluiu que a taxa de mortalidade a 30 dias,
após ajustamento para o sexo, idade, co-morbilidades, existência prévia de UP não complicada e uso de fármacos anti-ulcerosos, era
superior nos consumidores de AINEs comparativamente aos não consumidores, com risco
relativo (RR) de 1,8.
A probabilidade de aparecimento de UP
sintomática ou complicada é maior em determinados grupos de risco: doentes com idade
superior a 60 anos, queixas dispépticas, ante-
UG/UD
RR = 4/RR = 2–3
Hemorragia digestiva (RR = 2,6 – 4)
A COX-2, além de ser um elemento chave
no processo inflamatório, originando prostaglandinas mediadoras da dor e inflamação, é
responsável pela produção de prostaciclina
que ocorre nas síndromes clínicas de activação
plaquetária e tem acção contrária ao tromboxano: inibe a agregação plaquetária e a proliferação do músculo liso, e é vasodilatadora.
O efeito terapêutico dos AINEs deriva da
inibição da COX-2, enquanto os efeitos adversos, particularmente no tracto GI, resultam da
inibição da COX-1.
São conhecidas importantes interacções
farmacocinéticas entre os AINEs e a aspirina.
A aspirina e os AINEs clássicos (inibidores da COX-1 e da COX-2) mantêm o equilí150
Rute Cerqueira
cedentes de UP, co-terapia com anti-agregantes plaquetários, corticóides ou hipocoagulantes. É de realçar que além dos AINEs serem
factor etiológico de UP, as suas propriedades
analgésicas e anti-inflamatórias mascaram os
sinais clínicos, atrasando o diagnóstico no
caso da perfuração, o que agrava a disfunção
multiorgânica e aumenta o risco de sépsis.
A infecção por Helicobacter Pylori (H
Pylori), presente em 50% da população mundial, com taxas de infecção mais elevadas em
indivíduos com mais de 50 anos, actua de
forma sinergística com os AINEs no risco de
complicações de UP.
Actualmente, com a diminuição da prevalência da infecção, em paralelo com a melhoria de condições de vida, com políticas generalizadas de erradicação da bactéria e com o
aumento da população geriátrica no mundo
ocidental, principal grupo afectado pelas
doenças reumatológicas, os AINEs são o factor de risco n° 1 da UP.
Na família dos AINEs, a toxicidade GI
varia com o fármaco usado (quadro 3). Os
fármacos mais seguros são o ibuprofeno, o
celecoxibe e o diclofenac, enquanto o naproxeno, a indometacina e o piroxicam, fármacos
com longa semivida e consequente aumento
do tempo de exposição da mucosa gástrica aos
efeitos laterais, têm um risco acrescido. Independentemente do risco específico do fármaco, o risco de complicações GI:
– aumenta com a dose: nos consumidores
de baixa-média dose o RR é de 2,5,
enquanto nos consumidores de dose alta
o RR é de 4, 9, aproximadamente 2
vezes superior;
– varia com o tipo de preparação usada: as
preparações de libertação prolongada
têm um RR de 6,5 – 1,4 a 2,7 superior
ao das formulações standard.
O aumento da exposição ao fármaco que
ocorre com a diminuição da velocidade de eliminação, no caso de fármacos com longa
semivida, e com absorção mais lenta, gradativa, no caso das preparações de libertação prolongada, resultam em inibição mais prolongada das COX 1 e 2 nos tecidos alvo.
Todas as classes de anti-inflamatórios –
AINEs, COXIBs e aspirina – têm toxicidade
GI associada à dose e esta relação é linear.
COXIBs
Num estudo recente fármaco-placebo,
efectuado em doentes com factores de risco de
UP (idade superior a 60 anos e/ou antecedentes de UP) que usavam AINEs ou COXIBs,
cujo objectivo foi determinar a eficácia do esomeprazol na prevenção da UP, as taxas de incidência de UP foram semelhantes no grupo de
doentes AINEs-placebo (17,1%) e no grupo
de doentes COXIBs – placebo (16,5%).
No estudo Approve (Adenomatous Polyp
Prevention Trial), a incidência de UP complicada no grupo de doentes a tomar rofecoxibe
25mg/dia foi 3,8 vezes superior à do grupo
placebo. No entanto, o risco absoluto de UP
complicada era baixo (0,23 eventos por 100
doentes/ano).
Um estudo populacional que incluiu 1561
casos de complicações GI e 10000 controlos
avaliou o RR das complicações GI em doentes
expostos a AINEs tradicionais e COXIBs.
Comparando com o grupo controlo, os AINEs
e os COXIBs estavam associados a hemorragia digestiva, com RR, respectivamente, de
3,4 e de 2,6. O RR geral dos COXIBs comparativamente aos dos AINEs clássicos foi 0,8
(intervalo de confiança (IC) 95%:0,6-1,1),
diferença não estatisticamente significativa,
QUADRO 3 – TIPO DE AINES E RISCO DE ÚLCERA
Grupo de risco
Fármaco
Baixo
ibuprofeno
celecoxibe
diclofenac
RR
Médio
indometacina
naproxeno
piroxicam
7,2
8,1
13,7
Alto
quetoprofeno
azapropazona
23,7
31,5
2
2,7
3,7
151
PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR ANTI-INFLAMATÓRIOS
mas 0,6 (IC 95%:0,4-0,9), diferença estatisticamente significativa, no subgrupo de doentes
que não tomava aspirina. No entanto, a diferença de risco entre AINEs clássicos e
COXIBs não era linear quando se comparava
individualmente os fármacos. Após ajustamento para idade, sexo, história de UP e uso
concomitante de aspirina, esteróides e hipocoagulantes, o ibuprofeno tinha um perfil de
segurança superior ao dos COXIBs: RR de 2
versus 2,3 para o rofecoxibe e 2.7 para o celecoxibe. A dose diária de COXIBs tinha também impacto no risco: RR de 3,1 e 2,3 para
consumidores, respectivamente, de alta e
baixa-média dose.
Outro estudo populacional que avaliou a
mortalidade a 30 dias por perfuração de UP
mostrou que o aumento da taxa de mortalidade era semelhante no grupo de doentes que
usavam AINEs clássicos e COXIBs, ambas
superiores à taxa de mortalidade do grupo de
doentes isentos de ambas medicações, concluindo que o uso destas 2 classes de fármacos
estava associado a pior prognóstico.
Vários estudos endoscópicos mostraram
que o uso de inibidores da COX-2 está associado a menores taxas de prevalência de UP
do que o consumo de AINEs clássicos. Três
estudos de grande escala, com longos «followup» e doses supra-terapêuticas caracterizaram
melhor as implicações GI dos COXIBs relativamente aos AINEs clássicos.
O VIGOR (VIOXX Gastrointestinal Outcome Research) avaliou prospectivamente a
segurança e eficácia do rofecoxibe em 8076
doentes com artrite reumatóide que foram randomizados em 2 grupos: toma bi-diária de rofecoxibe 50 mg ou naproxeno 500 mg. Os consumidores de rofecoxibe tiveram metade dos
eventos GI (UP sintomática e complicações de
UP), RR=0,5; IC 95% (0,3-0,6), e menos 60%
de UP complicada, RR = 0,4;IC 95% (0,2-0,8)
por comparação com o uso de naproxeno.
O Celecoxib Long Arthritis Safety Study
(CLASS), cujo objectivo principal era a comparação das complicações GI em 3 grupos de
doentes tratados com altas doses de celecoxi-
NÃO ESTERÓIDES
be, diclofenac e ibuprofeno concluiu que a
taxa de incidência dos eventos GI era significativamente menor no grupo tratado com
celecoxibe (RR= 0,59; IC 95%, 0,38-0,94),
mas a taxa de incidência de complicações de
UP era semelhante nos 3 grupos. No entanto,
no sub-grupo de doentes que não tomava
aspirina (cerca de 80% do total de doentes) as
complicações GI eram significativamente
menores no grupo do celecoxibe (RR= 0,35;
IC 95% = 0,14-0,98).
No Therapeutic Arthritis Research and
Gastrointestinal Event Trial (TARGET), que
randomizou 18325 doentes com osteoartrite
que podiam fazer co-terapia com aspirina em
baixa dose, a comparação do lumirocoxibe
com o ibuprofeno e o naproxeno mostrou
diminuição de 66% da incidência de complicações da UP, diminuição ainda mais acentuada na população não consumidora de aspirina
(menos 79%). Na população que tomava
aspirina, foram observados menos casos de
UP sintomática e UP complicada no grupo do
lumirocoxibe, mas a diferença de incidência
destes eventos não foi significativa comparativamente aos 2 AINEs clássicos, estando de
acordo com os resultados do estudo CLASS.
Em conclusão, os COXIBs são fármacos
com risco GI, mas o risco absoluto é baixo e
significativamente inferior ao dos AINEs clássicos. O seu perfil de segurança GI, amplamente demonstrado na população não consumidora de aspirina, é anulado pela co-terapia
com aspirina e é provavelmente diminuído
pela presença de factores de risco «major»
(antecedentes de UP).
O aumento do risco cardiovascular do
rofecoxibe em doses terapêuticas, via inibição
da prostaciclina, foi demonstrado em 2 grandes estudos, no Vioxx GI Safety Of Rofecoxib
Trial e no Adenomatous Polyp Prevention on
Vioxx Trial, o que motivou a sua retirada do
mercado.
Nos estudos CLASS e TARGET o perfil
de segurança cardiovascular foi semelhante,
respectivamente, entre o celecoxibe, ibuprofeno e diclofenac e entre o lumiracoxibe e o ibu152
Rute Cerqueira
tar em sensibilidade aumentada à aspirina,
por oposição à observação de existência de
resistência à aspirina em doentes obesos.
Um estudo fármaco-placebo com 3 grupos
de doentes (aspirina-placebo, aspirina- naproxeno e aspirina-celecoxibe) mostrou que a
incidência de UP estava significativamente
aumentada nos grupos aspirina- celecoxibe
(2,6 superior) e aspirina –naproxeno (3,7
superior) por comparação com o grupo aspirina-placebo.
No tracto digestivo, a associação de
AINEs clássicos ou COXIBs com aspirina
potencia o aparecimento de UP e aumenta o
risco de hemorragia digestiva mediado por
disfunção plaquetária.
Clopidrogel, um novo anti-agregante plaquetário com mecanismo de acção independente da aspirina (não interfere com a síntese
de prostaglandinas) e praticamente sem capacidade de indução de UP, mostrou ser mais
seguro que a aspirina em relação às complicações GI nos doentes sem factores de risco GI.
Baseado nestes resultados, o clopidrogel é
actualmente recomendado pelo Colégio Americano de Cardiologia nos doentes com intolerância à aspirina (hipersensibilidade ou contra-indicações GI).
No entanto, os resultados de estudos recentes vieram questionar esta recomendação.
Numa análise de 70 doentes com followup de 1 ano, a taxa de incidência de hemorragia digestiva associada ao clopidrogel foi de
12%, ocorrendo apenas em doentes com
antecedentes de hemorragia digestiva.
Em 2 estudos prospectivos, que incluíram
doentes com hemorragia digestiva prévia,
após erradicação do H Pylori, procedeu-se à
randomização em 2 grupos, clopidrogel (grupo
1) ou aspirina e esomeprazol (grupo 2). As
taxas de recidiva de hemorragia digestiva
foram significativamente mais altas no grupo
do clopidrogel por comparação com o grupo
do esomeprazol e aspirina – 8,6% versus 0,7%
e 13,6% versus 0%.
Os resultados destes estudos sugerem que,
nos doentes com hemorragia digestiva asso-
profeno. No entanto, um estudo randomizado
em que o controlo da tensão arterial foi efectuado com monitorização ambulatória contínua mostrou que o celecoxibe estava associado a aumento da tensão arterial. Face a estes
achados discordantes, permanece por esclarecer a segurança cardiovascular do celecoxibe.
Aspirina
A aspirina em baixa dose (75-300mg/dia),
administrada para prevenção cardiovascular
aumenta 2 a 4 vezes o risco GI. Doses tão baixas como 10 mg podem diminuir a síntese de
prostaglandinas gástricas e causar erosões gástricas.
Uma meta-análise recente mostrou um
risco 2,5 vezes aumentado de hemorragia
digestiva em consumidores de aspirina. No
intervalo de 4 anos, no «United Kingdom
Ischemic Attack Study» as complicações GI
em doentes que tomavam aspirina variaram
entre dispepsia leve (31%) e episódios graves
de hemorragia digestiva e perfuração (3%).
Weil et. al mostraram que o risco de hemorragia GI aumenta de forma crescente com a
dose: odds ratio de 2,3 para 75 mg, 3,2 para
150 mg e 3,9 para 300 mg.
Dado que, mesmo baixas doses de aspirina, estão associadas a toxicidade GI, não existe dose isenta de risco e as tentativas de o
minimizar com formulações «enteric-coated e
buffered» não foram bem sucedidas.
Um estudo prospectivo em 991 doentes
que tomavam aspirina em baixa dose (75325mg/dia) para prevenção secundária cardiovascular, revelou uma taxa de incidência
de HDA por UP de 1,5%/ano e que a hipertensão arterial, antecedentes de UP, educação
superior e baixo índice de massa corporal
eram factores de risco.
Os autores formularam a hipótese de que
a educação terciária estava associada a stress/
maior pressão laboral, co-factor etiopatogénico da UP, e a maior adesão terapêutica de que
resultava risco acrescido de toxicidade GI. O
baixo índice de massa corporal poderia resul153
PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTERÓIDES
drogel e aspirina e 5,3 para aspirina e antagonistas da vitamina K versus 1,8 para aspirina,
1,1 para clopidrogel e 1,8 para os antagonistas
da vitamina K.
Estes dados sublinham a importância da
avaliação do risco GI em doentes a iniciar
terapêutica antitrombótica.
ciada à aspirina, a melhor estratégia é a associação dum inibidor da bomba de protões
(IBP) à aspirina.
A observação de que todas as úlceras
excepto uma reapareceram no mesmo local da
UP prévia sugerem que o clopidrogel, de
forma análoga à aspirina, aumenta a tendência hemorrágica em úlceras subjacentes que
ocorrem em áreas de cicatrização da mucosa.
AINEs e H Pylori
A idade avançada é, por si só, um factor
de risco devido a alterações fisiológicas (diminuição da produção das prostaglandinas) que
alteram o equilíbrio dos mecanismos de agressão/ protecção da mucosa gástrica em favor
do primeiro e à maior prevalência da associação de vários factores de risco, nomeadamente a associação dos AINEs com terapêutica
anti-agregante plaquetária, hipocoagulantes e
corticóides.
Embora não tenha sido possível definir um
limiar de idade para o aumento de risco, o risco
aumenta linearmente a uma taxa de aproximadamente 4% por ano de idade avançada.
Dos factores de risco mencionados de
toxicidade GI, apenas um, a infecção por H
Pylori pode ser removido, e uma revisão sistemática que analisou a relação entre infecção
por H Pylori e consumo de AINEs no risco de
UP enfatizou a importância desta medida ao
mostrar:
– efeito aditivo dos 2 factores no risco de
UP: 6 vezes maior nos doentes com
infecção por H Pylori não consumidores
de AINEs, 5 vezes maior nos doentes
consumidores de AINEs sem infecção
por H Pylori e 10 vezes aumentado nos
doentes H Pylori positivo consumidores
de AINEs, comparativamente aos doentes H Pylori negativo não consumidores
de AINEs.
– efeito sinergístico dos 2 factores no risco
de hemorragia digestiva: a prevalência de
infecção por H Pylori era 4 vezes superior nos doentes com hemorragia digestiva não consumidores de AINEs, o consumo de AINEs era 11,5 vezes mais
frequente nos doentes com hemorragia
digestiva sem infecção por H Pylori, mas
o risco de hemorragia digestiva aumentava para 20,8 nos doentes consumidores
de AINEs com infecção por H Pylori
comparativamente aos doentes não consumidores de AINEs e H Pylori negativo.
No estudo VIGOR, o risco residual de UP
no grupo do rofecoxibe era duas vezes superior nos doentes com infecção por H Pylori
por comparação com os doentes H Pylori
negativo.
Actualmente, é recomendado erradicar o
H Pylori em todos os doentes com factores de
AINEs e outros fármacos
O RR de hemorragia GI aumenta mais de
10 vezes na co-terapia AINEs – aspirina por
comparação ao uso isolado de um dos fármacos. A associação AINEs – corticoterapia
aumenta também o risco GI mas, contrariamente à aspirina, o uso isolado de esteróides
não aumenta o risco.
Está demonstrado um aumento da eficácia
terapêutica na combinação aspirina-clopidrogel versus uso isolado de aspirina na prevenção de trombos vasculares, e associações de
antiagregantes plaquetários com hipocoagulantes são prescritas em doentes com fibrilhação auricular e cardiopatia isquémica.
Um estudo de base populacional mostrou
que as combinações de terapêutica anti-trombótica aumentavam sinergisticamente o risco
de hemorragia digestiva, sendo o efeito da
combinação superior à soma dos efeitos das
fármacos em monoterapia: 7,4 para o clopi154
Rute Cerqueira
Verificou-se também sinergia na combinação ISRS-aspirina, por comparação entre o
risco de hemorragia digestiva desta associação, 5,2 e 7,2, e o risco de hemorragia digestiva inerente ao consumo de aspirina, que varia
entre 2,3 e 3,9.
Actualmente não é recomendada a prevenção das lesões GI nos doentes com esta
associação mas estes estudos sugerem que
existe toxicidade GI da co-terapia ISRSAINEs. A confirmarem-se estes dados, o seu
impacto na saúde pública não é desprezível,
face à frequência da sua prescrição para doenças comuns, o que torna provável a associação no doente individual.
risco GI. Não está provado o custo-benefício
da erradicação do H Pylori em todos os doentes que iniciam AINEs.
AINEs e inibidores selectivos da recaptação da serotonina
Os inibidores selectivos da recaptação da
serotonina (ISRS) são fármacos frequentemente utilizados na terapêutica da depressão,
ansiedade e alterações obsessivo-compulsivas.
Não há muitos dados acerca do efeito
desta classe de fármacos no tracto GI. O
mecanismo envolvido na hemorragia digestiva
resulta da inibição da recaptação da serotonina pelas plaquetas. O processo de agregação
plaquetária é facilitado pela libertação plaquetária da serotonina. Dado que as plaquetas
não produzem serotonina, obtendo-a a partir
do processo de recaptação, os ISRS induzem
deficiência intracelular do mediador. Por sua
vez, a menor libertação de serotonina causa
diminuição da agregação plaquetária e consequente aumento do tempo de hemorragia.
Apesar dum estudo preliminar mostrar
uma associação entre ISRS e hemorragia
digestiva por erosões GI, não foi demonstrado
o aumento de risco de outros tipos de hemorragia onde não existe trauma tecidular, como
é o caso da hemorragia cerebral.
A necessidade de lesões pré-existentes
pode explicar a associação entre os ISRS e os
AINEs no que respeita a toxicidade GI.
Dois estudos cujo objectivo foi a avaliação
da ocorrência de hemorragia digestiva em
doentes que consumiam ISRS e/ou AINEs
comparativamente a indivíduos isentos de
ambas as terapêuticas mostraram efeito sinergístico desta associação:
– RR de 2,6 e 3,6 para o consumo isolado
de ISRS
– RR de 3,7 e 4,5 para o consumo isolado
de AINEs
– RR de 15,6 e 12,2 para a associação dos
2 fármacos, superior à soma dos efeitos
isolados (15,6 versus 2,6+3,7 e 12,2
versus 3,6+4,5).
PREVENÇÃO DO RISCO GI
O primeiro passo para reduzir a toxicidade
GI passa pela avaliação dos riscos e benefícios
da terapêutica com AINEs, que dependem do
doente em particular (pertence a um grupo de
risco?) do tipo, dose e duração do tratamento
com o AINE específico e da co-terapia com
anti-agregantes plaquetários, hipocoagulantes,
corticosteróides e, provavelmente, ISRS.
Se não é possível a terapêutica com analgésicos não AINEs, deve ser prescrito o AINE
de menor risco na dose mínima eficaz e evitar
as associações com fármacos que aumentam o
risco GI; nos doentes com risco GI, devem ser
administrados agentes anti-ulcerosos e erradicar o H Pylori.
Estudos epidemiológicos sugerem que a
redução da dose de AINEs diminui o risco GI
e que o ibuprofeno é um AINEs muito seguro
em doses inferiores a 1200 g/dia. Os estudos
VIGOR, CLASS e TARGET mostraram vantagem dos COXIBs comparativamente aos
AINEs clássicos na avaliação do perfil de
segurança GI. A única excepção foi o ibuprofeno cujo risco foi ligeiramente inferior ao dos
COXIBs no estudo VIGOR.
Os estudos efectuados em voluntários e
doentes reumatológicos demonstraram a eficácia relativa de numerosos agentes na prevenção da UP associada aos AINEs:
155
PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR ANTI-INFLAMATÓRIOS
– misoprostol, o análogo da prostaglandina E1, na prevenção da UG e UD;
– os antagonistas dos receptores da histamina 2 (anti-H2) na prevenção da UD;
– os IBPs na prevenção da UG e UD (quadro 4).
semelhante na prevenção da UD, mas menor
eficácia da ranitidina na prevenção da UG.
Dois grandes estudos randomizados com
desenho similar que incluíram doentes com
erosões gastroduodenais ou UP compararam o
omeprazol com a ranitidina (ASTRONAUT)
e o omeprazol com o misoprostol (OMNIUM).
O estudo ASTRONAUT comparou ranitidina 150 mg bi-diária com omeprazol 20mg
e omeprazol 40 mg na terapêutica das lesões
(4 a 8 semanas) e na prevenção secundária da
recidiva de UP (6 meses posteriores à cicatrização das lesões). O omeprazol foi significativamente superior à ranitidina:
– na terapêutica, observando-se cicatrização das lesões em 80% dos doentes na
dose de 20 mg e 79% na dose de 40mg
versus 63% de sucesso terapêutico com
a ranitidina
– na prevenção secundária da UP, com
ausência de lesões aos 6 meses em 72%
dos doentes a tomar omeprazol por comparação com 59% dos doentes a tomar
ranitidina
A frequência de efeitos laterais foi similar
em ambos os grupos.
O estudo OMNIUM comparou misoprostol 200 g bi-diário com omeprazol 20mg e
omeprazol 40 mg na terapêutica das lesões (4
a 8 semanas) e na prevenção secundária da
recidiva de UP (6 meses posteriores à cicatrização das lesões). O omeprazol foi significativamente superior ao misoprostol:
– na terapêutica, com a dose de 20mg,
observando-se cicatrização das lesões
em 76% dos doentes versus 71% de
sucesso terapêutico com o misoprostol
– na prevenção secundária da UP, com
ausência de lesões aos 6 meses em 61%
dos doentes a tomar omeprazol por comparação com 48% dos doentes a tomar
misoprostol
A frequência de efeitos laterais foi superior no grupo do misoprostol.
Dado que não se verificaram diferenças na
eficácia entre as 2 doses de omeprazol, conclui-se que o omeprazol 20mg era superior à raniti-
QUADRO 4 – PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR AINES
Tipo de fármaco
UG
UD
misoprostol
+
+
anti-H2
–
+
IBP
++
++
NÃO ESTERÓIDES
Uma meta-análise mostrou que o misoprostol,o único agente gastro-protector estudado em grande escala, usado em associação
com os AINEs diminuía 74% a ocorrência de
UG e 53% a de UD. No estudo MUCOSA,
misoprostol versus placebo, verificou-se uma
diminuição significativa da hemorragia digestiva (de cerca de 40%) e da perfuração
(menos 90%) no grupo do misoprostol.
O uso do misoprostol é limitado pelos efeitos colaterais frequentes, dor abdominal e diarreia, que levam ao abandono da terapêutica.
Em estudos prévios, o uso dos anti-H2 foi
desapontador na prevenção de UP.
Dois grandes estudos fármaco-placebo
mostraram diminuição significativa da incidência de UD, mas ausência de eficácia na
prevenção de UG. Este «handicap» é uma
limitação séria dado que a maioria das UP
associadas a AINEs são gástricas.
Uma análise prospectiva também não
mostrou diminuição das complicações da UP
com os anti-H2.
A comparação do misoprostol, 800 g repartidos por 4 tomas diárias, com ranitidina, 150
mg duas vezes/dia, em estudo randomizado
com a duração de 8 semanas, em doentes com
consumo contínuo de AINEs, mostrou eficácia
156
Rute Cerqueira
dina e ao misoprostol na terapêutica e prevenção secundária das UP associadas aos AINEs.
Uma crítica deste estudo foi a utilização
de dose sub-terapêutica do misoprostol (200 g
bi-diária).
Para ultrapassar este factor de insucesso
relativo do misoprostol, foi efectuado um estudo
fármaco-placebo em doentes com antecedentes
de UG e sem infecção por H Pylori que comparou lansoprazol na dose de 15 e 30 mg com
misoprostol 200 g 4 vezes/dia. O misoprostol e o
lansoprazol foram significativamente mais eficazes na prevenção da recidiva de UP comparando com o placebo e não se observaram diferenças entre o misoprostol e o lansoprazol. No
entanto, os autores concluíram que o misoprostol tinha desvantagens práticas sobre o misoprostol que condicionavam a adesão à terapêutica: 4 tomas diárias versus 1 toma diária.
Um estudo randomizado em doentes reumatológicos com factores de risco, sem UP na
endoscopia basal, comparou omeprazol 20 mg
com pantoprazol 20mg e pantoprazol 40 mg
diários na prevenção de UP. Aos 6 meses, a
maioria dos doentes (mais de 90%) estava
livre de lesões gastroduodenais (90% e 93%,
respectivamente nos grupos do pantoprazole
20 mg e 40 mg e 89% no grupo do omeprazol
20 mg) tendo os 3 tipos de fármacos similar
eficácia e perfil de segurança.
A comparação do esomeprazol com placebo na prevenção primária, UP «de novo»,
associada ao uso de AINEs clássicos e COXIBs
em doentes de risco, mostrou eficácia significativamente superior para o esomeprazol:
– no sub-grupo de doentes a usar AINEs
clássicos, a incidência de UP foi 17% na
associação AINEs-placebo versus 6,8%
na associação AINEs-esomeprazol 20mg
e 4,8% na associação AINEs-esomeprazol 40 mg
– no sub-grupo de doentes a usar COXIBs,
16,5% dos doentes a tomar COXIBs-placebo desenvolveram UP versus 0,9%
dos doentes a tomar COXIBs-esomeprazol 20mg e 4,1% dos doentes a tomar
COXIBs-esomeprazol 40 mg.
De forma análoga aos estudos com omeprazol e pantoprazol com 2 doses diferentes, a
dose superior de esomeprazol não conferiu
vantagem na prevenção da UP. Este estudo
tem a particularidade de ser o único que avalia um IBP na prevenção primária, uma vez
que os restantes estudos que avaliaram a eficácia dos IBPs na profilaxia da UP associada a
AINEs foram efectuados em doentes randomizados após cicatrização de UP (prevenção
secundária). A incidência de UP foi menor no
grupo COXIB-IBPs (3%) do que no grupo
AINEs-IBP (6%), diferença não estatisticamente significativa. Esta tendência para um
ganho de segurança GI, ainda que modesto,
com a associação COXIB-IBPs apoia a recomendação defendida por alguns peritos da
prescrição da co-terapia COXIB-IBPs em
doentes com alto risco de toxicidade GI ou
com necessidade de doses supra-terapêuticas
de AINEs clássicos.
A reforçar a defesa da associação COXIBs-IBPs em alternativa à substituição dos AINEs
clássicos por COXIB isolado, um estudo randomizado recente mostrou que a recidiva de
hemorragia digestiva por UP aos 13 meses era
significativamente mais elevada no grupo que
usava celecoxibe 200 mg, duas tomas diárias,
que no grupo que usava celecoxibe, em dose
similar, associado a esomeprazol 20 mg 2
vezes/dia (8,9% versus 0%, p=0,0004). Os
autores sugeriram que as actuais recomendações, estrictas, (associação AINEs clássicosIBPs) deviam ser substituídas pela recomendação lata da profilaxia com IBPs em doentes de
alto risco GI, em terapêutica prolongada com
AINEs clássicos ou COXIBs.
Em estudo multicêntrico, caso-controlo,
que englobou mais de 2000 doentes com
hemorragia digestiva associada a AINEs, antiagregantes plaquetários e hipocoagulantes, a
co-terapia com IBPs diminuiu o risco de
hemorragia digestiva em 77% e a co-terapia
com anti-H2 diminuiu o risco de hemorragia
digestiva em 35%. Analisando por sub-grupos:
– o risco de hemorragia digestiva foi diminuído 82% pelo IBP e 61% pelos anti157
PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR ANTI-INFLAMATÓRIOS
H2 nos doentes que usavam AINEs ou
aspirina, independentemente da dose da
aspirina;
– no grupo sob terapêutica isolada com
aspirina observaram-se reduções significativas do risco com IBPs (menos 70%)
e com os anti-H2 (menos 60%) mas, nos
consumidores de doses superiores a
50 mg, o efeito preventivo de hemorragia digestiva manteve-se apenas para os
IBPs (menos 81%);
– de forma similar, apenas os IBPs foram eficazes na prevenção de hemorragia digestiva associada ao uso de clopidogrel e ticlopidina – diminuição aproximada de 80%;
– não se verificou efeito gastroprotector
dos IBPs nem dos antagonistas H2 nos
doentes que tomavam isoladamente
hipocoagulantes.
O facto da hemorragia digestiva associada
ao uso de hipocoagulantes não depender da
existência de lesões prévias do tracto GI pode
explicar a ausência de eficácia dos anti-ulcerosos neste grupo de doentes.
Em doentes com complicação de UP associada a aspirina em baixas doses e com infecção por H Pylori, após erradicação da bactéria, randomizaram-se 2 grupos para avaliar a
recorrência de complicações de UP aos 12
meses: placebo versus lansoprazol 30mg. A
recidiva de complicações GI foi significativamente inferior no grupo do lansoprazol por
comparação com o placebo (1,6% versus
14,8%) sugerindo que o efeito ulcerogénico
da aspirina não é totalmente abolido pela
erradicação do H Pylori, sendo necessária a
protecção com IBP.
Em doentes com hemorragia digestiva
associada a AINEs, um estudo randomizado
(omeprazol EV em alta dose versus omeprazol
EV em alta dose associado a misoprostol)
(durante 6 semanas) que avaliou a recidiva e
mortalidade da hemorragia digestiva, concluiu que a associação do misoprostol ao IBP
não melhorava o prognóstico.
Um estudo recente mostrou uma propriedade farmacológica única do rabeprazol: o
NÃO ESTERÓIDES
aumento da produção do muco gástrico e da
mucina. A antagonização de factores de agressão GI dos AINEs (quadro 2) – aumento da
barreira mucosa e melhor mecanismo de tamponamento gástrico – além do aumento do pH
gástrico, denominador comum a todos os IBPs,
pode conferir alguma vantagem a este IBP.
Em conclusão:
– os IBPs conferem protecção GI aos
doentes que usam AINEs e/ou anti-agregantes plaquetários de forma mais eficaz
que o misoprostol e a ranitidina, com
perfil de segurança semelhante ao da
ranitidina e superior ao do misoprostol
(quadro 4).
– a co-terapia AINEs-IBPs é superior à
erradicação do H Pylori na diminuição
do risco GI em doentes que usam
AINESs
– não há evidência de vantagem da associação IBP-misoprostol na prevenção da
recidiva precoce de hemorragia digestiva
por UP
– nos doentes que desenvolvem complicações GI com aspirina em baixa dose a
co-terapia aspirina – esomeprazol é mais
eficaz na prevenção secundária do que a
substituição da aspirina pelo clopidogrel.
– a aspirina anula o efeito gastroprotector
dos COXIBs por comparação aos AINEs
clássicos e o ibuprofeno limita o efeito
cardioprotector da aspirina.
As recomendações actuais são:
– rever as indicações da terapêutica com
AINEs e os factores de risco GI e cardiovasculares do doente individual
– prescrever os AINEs de menor risco
para o doente (quadro 3)
– ter atenção às combinações de fármacos
– nos doentes de alto risco, erradicar o H
Pylori e associar IBPs aos AINEs, na prevenção primária e secundária de UP
(quadro 5)
158
Rute Cerqueira
Devem ser tomadas iniciativas para sensibilizar os clínicos do risco GI dos AINEs e
consequente necessidade da sua prevenção, e
os doentes da necessidade de adesão à terapêutica gastroprotectora para optimizar a
redução das complicações GI.
QUADRO 5 – PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR AINES
(CONT.)
Rastreio inf H Pylori
> 60 anos
história prévia UP/HDA
Altas doses de AINE
co-terapia com anti-agregantes
plaquetários
co-terapia com corticóides
co-terapia com anti-coagulantes
co-terapia com ISRC?
CONSIDERAÇÕES FINAIS
As complicações GI dos AINEs continuam a ser responsáveis por uma fracção
importante da morbilidade e mortalidade
associada ao uso de AINEs, apesar das iniciativas para delinear e implementar estratégias
para a sua redução.
Certos grupos de doentes têm risco acrescido de toxicidade GI, nomeadamente os
indivíduos com mais de 65 anos, antecedentes
de UP, altas doses de AINEs e co-terapia com
antiagregantes plaquetários, hipocoagulantes
e corticóides.
O aumento da população geriártrica, o
maior grupo consumidor de AINEs e concomitantemente o maior grupo de risco, devido
não só à idade mas também à maior prevalência de associações de AINEs com fármacos
que potenciam o risco GI, impõem aos médicos uma avaliação cuidadosa dos benefícios e
riscos dos AINEs. Particular atenção deve ser
dada à evidência recente da associação
AINEs – ISRS.
O segundo desafio dos clínicos é a sensibilização do doente individual para a adesão à
terapêutica de prevenção GI.
Erradicar H Pylori
IBP
Apesar das recomendações da prevenção
do risco GI nos doentes que consomem
AINEs estarem divulgadas em «guidelines» e
publicadas em revistas de grande impacto,
existe evidência de que uma fracção considerável destes doentes com factores de risco não
fazem co-terapia com fármacos gastroprotectores ou são sujeitos a terapêuticas preventivas de menor eficácia, tal como os anti-H2.
Num grupo de risco (mais de 65 anos,
antecedentes de UP, altas doses de AINEs e
co-terapia com corticóides ou hipocoagulantes) apenas 27,2% dos doentes tomavam um
fármaco gastroprotector. Os doentes com
antecedentes de UP eram o sub-grupo com
maior taxa de prevenção GI: 58%.
Num estudo populacional que avaliou o
impacto da terapêutica gastroprotectora nas
complicações de UP, verificou-se que a falta
de adesão à terapêutica (menos de 80% das
tomas previstas do fármaco) aumentava 2,5
vezes o risco de UP sintomática ou complicações de UP.
Estes dados sugerem que os doentes estão
expostos a um risco GI desnecessário que provavelmente foi ampliado devido à diminuição
da prescrição dos COXIBs (resultante da retirada do mercado do rofecoxibe por risco cardiovascular) e ao aumento compensatório da
prescrição dos AINEs clássicos.
As estratégias validadas para profilaxia GI
são, em todos os doentes, a prescrição de
AINEs de baixo risco GI e, nos doentes de
risco, a erradicação do H Pylori e a associação
AINEs-IBPs.
159
PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTERÓIDES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Fitzgerald GA, Patrono C. The COXIBS, selective inhibitors of ciclooxigenase-2. N Engl J Med
2001; 345 (6): 433-442.
Catella – Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Ciclooxygenase inhibitors and the antiplatelets
effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345:1809-1817.
Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, et al. Meta-analysis of dyspepsia and nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 2003;49:508-518.
Ramosekh D, Van Leerdam ME, Rauws EAJ, et al. Outcome of peptic ulcer bleeding, nonsteroidal anti-inflammatory drug use and Helicobacter Pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol
2005;3:859-864.
Garcia- Rodriguez LA, Tolosa LB. Risk of upper gastrointestinal complications among users of
traditional NSAIDs and COXIBs in the general population Gastroenterology 2007; 132:498506.
Lanas A, Garcia- Rodriguez LA, Arroyo MT, et al. Effect of anti-secretory drugs and nitrates in
the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, anti-platelets
agents and anticoagulants. Am J Gastroentrol 2007;102:507-515.
Hawkey CJ, Langman MJS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut
2003;52:600-608.
Lanas A, Baron JA, Sandler RS, et al. Peptic ulcer and bleeding events associated with rofecoxib
in a 3-year Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. Gastroenterology 2007;132: 490-497.
Bombardier C, LAINEs L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis (VIGOR study). N Engl J Med 2000;
343:1520-1528.
Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a
randomised controlled trial. Jama 2000; 284: 1247-1255.
Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET),
reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:665-674.
Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx
(Approve) Trials Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxibe in a colorectal
adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005,352.1092-1102.
Thomsen RW, Riis A, Munk EM, et al. 30-day mortality after petic ulcer perforation among
users of newer selective Cox-2 inhibitors and traditional NSAIDs: a population based study. Am
J Gastroenterol 2006;101:2704-2710.
Golstein JL, Lowry SC, Lanza FL, et al. The impact of low-dose aspirin on endoscopic gastric
and duodenal rates in users of a non selective non-steroidal anti-inflammatory drug or a cicloxygenase –2 selective inhibitor.Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:1489-1498.
Hallas J, Dall M, Andries A, et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk
of serious upper GI bleeding: population based case-control study.Br Med J 2006; 333:726.
William NG, Wong WM, Chen WH, et al. Incidence and predictors of upper gastrointestinal
bleeding in patients receiving low-dose aspirin for secondary prevention of cardiovascular
events in patients with coronary artery disease. World J Gastroenterol 2006;12 (18): 2923-2927.
Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylatic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding.
Br Med J 1995;310:827-830.
160
Rute Cerqueira
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrage with long-term use of ASA: meta-anlysis.
Br Med J 2000;321:1183-1187.
Vallurupalli NG, Goldhaber SZ. Gastrointestinal complications of dual antiplatelet therapy. Circulation 2006; 113:655-658.
Lai K-C, Chu K-M, Hui W-M, et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidrogel for prevention
of recurrent gastrointestinal ulcer complications. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:860-865.
Chan FKL, Ching JYL, Hung LCT, et al. Clopidrogel versus aspirin and esomeprazole to prevent
recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352:238-244.
Papatheodoridis GV, Sougioultzis S, Archimandritis AJ. Effects of Helicobacter Pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs on peptic ulcer disease: a systematic review. Clin Gastroenterol
Hepatol 2006;4:130-142.
Mort JR, Aparasu RR, Baer RK. Interaction between selective serotonin reuptake inhibitors and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs: review of the literature. Pharmacotherapy 2006;13071313.
Wilcox CM, Allison J, Benzuly K, et al. Consensus Development Conference on the use of
nonsteroidal anti-inflammatory agents, including ciclooxygenase-2 enzyme inhibitors and aspirin.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1082-1089
Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Prevention of NSAID induced gastric ulcer with misoprostol:multicentre, double-blind placebo controlled trial. Lancet 1988;ii:1277-1280.
Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
A randomised, double blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 1995;123:241-249.
Ehsannulah RSB, Page MC, Tildesley G, et al. Prevention of gastroduodenal damage induced by
nonsteroidal antiinflammatory drugs:controlled trial of ranitidine. Br Med J 1988;297:10171021.
Robinson MG, Griffin JW Jr, Bowers J, et al. Effect of ranitidine on gastroduodenal mucosal
damage induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Dig Dis Sci 1989;34:424-428.
Hawkey CJ, Karrach JA, Szczepanski, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers
associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs (OMNIUM study). N Engl J Med
1998;338:727-734.
Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz l. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ASTRONAUT study). N Engl J Med:
1988;338:19-726.
Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR, et al.Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti.inflammatory drugs. Arch Intern Med 2002;162:169-175.
Lai KC, Lam SK, Chu KM, et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complication from long-term low dose aspirin users. ). N Engl J Med 2002;346: 2033-2038.
Regula J, Butruk E, Dekkers CPM. Prevention of NSAID- associated gastrointestinal lesions: a
comparison study pantoprazole versus omeprazole. Am J Gastroenterol 2006;101:1747-1755.
Scheiman JM, Yeomans ND, Talley MJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk
patients using non selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006;101: 701710.
Chan FKL, Wong VWS, Suen BY, et al. Combination of a cyclo-oxygenase–2 inhibitor and a
proton pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a
double blind randomised trial. Lancet 2007;369:1621-1626.
Skoczylas T, Sarosiek I, Sostarich S, et al. Significant enhancement of gastric mucin content
after rabeprazole administration. Dig Dis Sci;48:322-328.
161
PREVENÇÃO DAS LESÕES GASTRODUODENAIS PROVOCADAS POR ANTI-INFLAMATÓRIOS
37.
38.
39.
NÃO ESTERÓIDES
Hooper L, Brown TJ, Elliot R, et al. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review. Br
Med J 2004;329:948.
Abraham NS, El-Serag HB, Johnson ML, et al. National adherence to evidence based guidelines for the prescription of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology
2005;129:1171-1178.
Goldstein JL, Howard KB, Walton SM, et al. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal related gastroduodenal ulcers complications. Clin Gastroenterol
Hepatol 2006;4:1337-1345.
162
PREVENÇÃO DA ÚLCERA
DE STRESS
TERESA BELO
I – CONCEITO E DADOS EPIDEMIOLÓGICOS
focal em múltiplas áreas do tracto gastrointestinal superior (7,8).
Cerca de 2-6% dos doentes internados em
UCIs apresentam hemorragia digestiva clínicamente significativa – com repercurssão
hemodinâmica e necessidade transfusional – o
que tem repercurssões na taxa de mortalidade
(9,10,13)
. Num estudo, os doentes com evidência
endoscópica de úlcera, hemorragia ou ambas,
nas primeiras 18 horas após a admissão numa
UCI médica, apresentaram uma mortalidade
de 57% enquanto nos doentes com mucosa
gástrica normal, erosões sem hemorragia ou
petéquias, a mortalidade foi de 24% (4).
Segundo vários autores, a mortalidade dos
doentes críticos com hemorragia digestiva alta
varia de 50 a 77%, sendo a causa de morte a
doença de base ou falência multiorgânica
(4,11,12)
. A elevada mortalidade reforça a
importância da terapêutica de prevenção. Nos
últimos vinte anos, a adopção generalizada de
medidas preventivas levou a uma diminuição
significativa da incidência da hemorragia por
úlcera de stress que, no entanto, continua a
ser um problema potencial dos doentes em
estado crítico.
Os doentes críticos admitidos em UCIs são
susceptíveis a várias complicações, umas relacionadas com a doença de base, outras com a
medicação ou com a instabilidade hemodinâmica e consequente hipóxia tecidual.
Desde as descrições iniciais nos anos 30,
do século passado, por Curling e Cushing, de
ulcerações gástricas no contexto de queimaduras graves e de traumatismo do SNC, tem
sido reconhecido que o stress fisiológico da
doença grave se pode associar a lesões da
mucosa gástrica (1).
De facto, estas lesões são frequentes nos
doentes em estado grave e múltiplos estudos
mostram que nas primeiras 24 horas após a
admissão em UCIs, 75-100% dos doentes críticos têm evidência endoscópica de lesões do
tracto gastrointestinal superior(2-6).
Numerosos termos têm sido utilizados
para descrever estas lesões : gastrite hemorrágica, ulcerações de stress , erosões de stress ,
doença da mucosa relacionada com o stress ,
para citar alguns – todos implicam um stress
fisiológico que causa uma anomalia morfológica da mucosa gástrica (1).
Morfológicamente as lesões podem ser de
dois tipos: difusas e superficiais (erosões) e
focais e mais profundas, que penetram a submucosa (úlceras) e atingem com maior frequência o fundo e corpo gástricos (7).
Habitualmente são precedidas por congestão da mucosa, o que pode levar a hemorragia
II – ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Tanto a etiologia como a fisiopatologia das
lesões da mucosa gástrica relacionadas com o
stress parecem ser multifactoriais e não estão
completamente esclarecidas (1).
A mucosa gástrica saudável é um sistema
dinâmico que pressupõe, a cada momento,
163
PREVENÇÃO DA ÚLCERA DE STRESS
um equilíbrio entre factores agressivos e
mecanismos de protecção, surgindo lesão
quando este equilíbrio é perturbado.
São factores de defesa da mucosa:
– As prostaglandinas, que a protegem estimulando o fluxo sanguíneo, a produção
de muco e bicarbonato bem como o
crescimento celular e a reparação do
epitélio (14).
– A barreira de muco que não só constitui
um obstáculo físico à passagem de ácido
e pepsina, como também, por reter
bicarbonato, contribui para o equilíbrio
ácido-base intramucoso, importante na
preservação da integridade celular (15).
Normalmente esta barreira consegue
manter um pH neutro na mucosa, apesar do pH no lume gástrico ser com frequência 1,5-2 (15).
– Os processos de regeneração e restituição do epitélio, que determinam a
migração celular para áreas de ruptura,
promovendo a rápida restauração da
integridade epitelial (15).
– O fluxo sanguíneo da mucosa que promove a sua defesa, não só pelo fornecimento de oxigénio e nutrientes às células epiteliais mas também pelo aporte de
bicarbonato e remoção de H+, radicais
de oxigénio e outros tóxicos (2).
– As membranas celulares e tight junctions
que funcionam como barreira física contra a retrodifusão de iões H+(1).
Nos doentes críticos, a estabilidade hemodinâmica e a perfusão satisfatória das áreas
nobres é muitas vezes mantida à custa de
vasoconstrição mesentérica, o que pode levar
a hipoperfusão local. De notar que os níveis
de saturação periférica de oxigénio não são
um indicador da perfusão da mucosa gástrica;
num estudo efectuado com doentes em estado crítico, com sépsis e necessidade de ventilação mecânica, o fluxo sanguíneo gastrointestinal superior era cerca de 50% menor do
que no grupo controlo, constituído por doentes referenciados para endoscopia alta electiva; no entanto, tanto os doentes críticos
como os controlos tinham níveis normais de
saturação periférica de oxigénio (16).
De facto, a perfusão da mucosa gástrica
diminui precocemente nos doentes em situação
crítica e é um dos factores mais importantes na
patogenia da úlcera de stress , já que causa lesão
da mucosa por vários mecanismos (1,17).
A hipoperfusão e isquémia gástricas causam:
– Um defícit energético, por diminuição
do fornecimento de oxigénio e nutrientes às células da mucosa, tornando-as
mais susceptíveis à lesão (1,2);
– Uma perturbação do equilíbrio ácidobase intramucoso, por diminuição da
capacidade de remover os H+ e de fornecer o bicarbonato necessário à sua
neutralização (1), surgindo acidose local
que aumenta a agressão celular e que
pode ainda ser potenciada pela acidose
sistémica, comum nos doentes em situação crítica (1,18).
– Maior formação de radicais livres de oxigénio e diminuição da capacidade de os
eliminar, o que causa inflamação, morte
celular e libertação de citoquinas lesivas(2).
– Lesão por reperfusão pelo aumento da
libertação de óxido nítrico, que leva a
vasodilatação e congestão da microcirculação, morte celular, aumento da resposta inflamatória e também diminuição
da motilidade gastrointestinal; o consequente atraso do esvaziamento gástrico,
prolonga a exposição da mucosa já fragilizada aos factores agressivos, aumentando o risco de ulceração (1,2,19).
– Dimuição da síntese de prostaglandinas
e consequentemente menor secreção de
muco e bicarbonato, o que torna a barreira mucosa menos eficaz (20).
– Diminuição dos mecanismos de reparação do epitélio (21).
Assim, a hipoperfusão gástrica e a lesão
por reperfusão têm um papel central na patogenia da úlcera de stress , já que causando
lesão celular por diversos mecanismos, vão
diminuir as defesas da mucosa e permitir a
164
Teresa Belo
curaram determinar quais os factores de risco
para o desenvolvimento de úlcera de stress e
hemorragia digestiva alta, que justifiquem o
uso de terapêutica profiláctica nestes doentes.
Num estudo prospectivo e multicêntrico
(9)
, Cook et al avaliaram os potenciais factores
de risco para úlcera de stress e a incidência de
hemorragia clinicamente significativa em
doentes internados em UCIs e identificaram a
insuficiência respiratória, com necessidade de
ventilação mecânica por mais de 48h e a coagulopatia (plaquetas < 50 000/mm3, INR>1,5
ou PTT>2 vezes o valor de controlo) como
sendo os principais. Nos doentes que não
apresentavam nem insuficiência respiratória
nem coagulopatia, a incidência de hemorragia
clínicamente importante foi de 0,1%, enquanto que nos doentes com um ou os dois factores
referidos foi de 3,7%.
Assim, doentes críticos admitidos em
UCIs que necessitem de ventilação mecânica
por mais de 48h ou que apresentem coagulopatia, beneficiarão da administração de terapêutica profiláctica da úlcera de stress (9).
Outros autores (25-27) sugerem que a idade
avançada, queimaduras graves (30% da superfície corporal), reparação de aneurisma da
aorta abdominal, falência multiorgânica, traumatismos do SNC, sépsis ou necessidade de
terapêutica com corticosteróides em doses
elevadas (>40mg/d, oral ou endovenosa)
também poderão ser factores de risco para
hemorragia por úlcera de stress e justificar
terapêutica preventiva.
A acumulação de vários destes factores
aumenta o risco de hemorragia (1).
acção dos factores agressivos: ácido, pepsina,
sais biliares e algumas drogas.
Embora a maioria dos doentes não tenha
hipersecreção ácida e possa mesmo ter hipossecreção, basta uma pequena quantidade de
ácido para lesar a mucosa em indivíduos susceptíveis, como são os doentes críticos; adicionalmente, o ácido pode impedir a formação de coágulos superficiais e diminuir a
agregação plaquetária, promovendo a hemorragia a partir das lesões estabelecidas (22).
Numerosos estudos mostram que manter o
pH gástrico acima de 4 é um método eficaz de
prevenção da úlcera de stress (22).
Outro dos factores agressivos é a pepsina,
capaz de produzir directamente lesão da
mucosa, agravar uma lesão já existente e promover a hemorragia a partir das lesões, pois
facilita a lise dos coágulos. A activação da
pepsina depende do pH e diminui quando o
pH é >4,5 (20).
A presença de sais biliares no estômago,
dado o aumento do refluxo biliar por atraso do
esvaziamento gástrico, contribui para a diminuição do fluxo sanguíneo da mucosa, diminuição da secreção de bicarbonato e aumento
da permeabilidade da barreira gástrica (2, 19).
Algumas drogas como os AINEs e o AAS,
por interferência com a síntese de prostaglandinas, diminuem as defesas da mucosa tornando-a mais susceptível à lesão (23). Os corticosteróides, por si só, não parecem associados
a maior risco de lesões gástricas, mas associados aos AINEs, aumentam o risco de modo
sinérgico (24).
Estabelecida a lesão, o ácido e a pepsina,
por interferirem ao nível dos mecanismos da
coagulação, promovem também a hemorragia
por úlcera de stress (20,22).
IV – CLÍNICA
Apesar dos avanços no tratamento dos
doentes críticos, da maior atenção ao equilíbrio hemodinâmico e do uso de terapêutica
profiláctica da úlcera de stress , ainda ocorrem
hemorragias clínicamente significativas em
cerca de 1 a 4% dos doentes (9,10,20).
As manifestações clínicas são variáveis,
desde hemorragias ocultas – sangue oculto
III – FACTORES DE RISCO
Os doentes admitidos nas UCIs são um
grupo heterogéneo no que respeita à doença
de base e à morbilidade e a profilaxia da úlcera
de stress implica custos e potenciais efeitos
colaterais, pelo que muitos investigadores pro165
PREVENÇÃO DA ÚLCERA DE STRESS
positivo nas fezes ou no aspirado gástrico – a
hemorragias manifestas mas sem repercurssão
hemodinâmica significativa, até hemorragias
clínicamente importantes - com compromisso
hemodinâmico, necessidade transfusional ou
de terapêutica endoscópica ou cirúrgica. É
também necessário estar atento a manifestações indirectas como hipotensão ou descida
>2g/dl dos valores de hemoglobina, que
deverão conduzir a avaliação endoscópica do
tracto gastrointestinal superior, para um diagnóstico preciso.
Uma vez que a gravidade da hemorragia é
muito variável, é também diferente o agravamento do prognóstico que acarreta.
Como já foi referido anteriormente, a
hemorragia clinicamente importante por úlcera de stress está associada a um aumento dos
dias de internamento em UCI (de 4 a 8 dias)
e da mortalidade pelo que, apesar da prevalência relativamente baixa, é importante optimizar a terapêutica profiláctica (1, 28,29).
O objectivo das terapêuticas neutralizadoras do ácido é manter o pH>4, já que se sabe
que há uma relação inversa entre o pH gástrico e a probabilidade de hemorragia maciça
por úlcera de stress (31).
Para este efeito, têm sido usados os antiácidos, os antagonistas H2 e os inibidores da
bomba de protões.
Antiácidos
Muitos estudos randomizados e controlados demonstram a eficácia dos antiácidos na
prevenção da hemorragia clínicamente significativa por lesões relacionadas com o stress (15).
Além da neutralização directa do ácido no
lume gástrico, também fixam a pepsina e os
sais biliares diminuindo a sua capacidade
agressiva e podem melhorar as defesas da
mucosa ao estimular a produção local de prostaglandinas (3, 32).
Contudo, os antiácidos não são desprovidos de efeitos secundários, sobretudo quando
usados em doses elevadas: podem interferir
com a absorção de medicamentos administrados por via oral; os que contêm alumínio
podem causar hipofosfatémia e níveis séricos
tóxicos de alumínio em doentes com insuficiência renal e os que contêm magnésio
podem provocar diarreia e hipermagnesiémia .
Para serem eficazes devem ser administrados de hora a hora ou de 2/2 horas e, em rigor,
deveriam ser feitas titulações seriadas, o que
constitui a sua principal desvantagem e levou
ao seu abandono por medicamentos mais
potentes e de administração mais simples.
V– PREVENÇÃO
A terapêutica preventiva tem-se baseado
em três tipos de intervenções: combater a
hipoperfusão e a isquémia gástrica, que têm
um papel central na patogenia das lesões
induzidas pelo stress , neutralizar o ácido,
importante na indução e perpetuação das
lesões, e aumentar a capacidade defensiva da
mucosa reforçando os seus mecanismos de
protecção.
Para evitar a hipoperfusão e a isquémia
gástrica é fundamental assegurar a estabilidade hemodinâmica do doente, que deve ser
monitorizado com avaliação frequente dos
parâmetros clínicos, fisiológicos e laboratoriais, para que possam ser feitas eficazmente
as correcções necessárias.
Na optimização dos parâmetros hemodinâmicos, deve restringir-se tanto quanto possível o uso de vasopressores, já que aumentam
a tensão arterial à custa da perfusão mesentérica e, assim, podem agravar a isquémia gastrointestinal (30).
Antagonistas H2
Ao ligarem-se ao receptor H2 da membrana basal da célula parietal, os antagonistas H2
(ant.H2) diminuem a secreção ácida gástrica,
por inibição competitiva reversível da secreção estimulada pela histamina; contudo,
como a gastrina e a acetilcolina são vias alternativas para a estimulação da secreção, a
supressão do ácido é incompleta.
166
Teresa Belo
Podem usar-se por via oral, mas uma vez
que o atraso do esvaziamento gástrico é frequente nos doentes críticos e pode diminuir a
biodisponibilidade do fármaco, é mais adequada a via parentérica; podem administrar-se em
bólus, sendo necessárias 3-4 doses /dia pois têm
curta duração de acção, mas são mais eficazes
quando administrados em infusão contínua (33).
Os ant.H2 levam ao desenvolvimento de
tolerância em 72h, o que os torna menos adequados em situações em que os níveis de pH
gástrico devem ser mantidos elevados por longos períodos, como acontece quando o objectivo é a profilaxia da úlcera de stress (34).
Podem ocorrer interacções com outras
drogas, o que acontece sobretudo com a
cimetidina e a ranitidina; a famotidina e a
nizatidina não têm estes efeitos.
Podem ainda surgir quadros de confusão e
alucinações, particularmente em idosos e em
doentes com insuficiência hepática ou renal (35).
O receio de que, pela inibição do ácido, os
ant. H2 permitam o crescimento de bactérias
gram negativas no estômago, levando a
microaspiração e aumentando a incidência de
pneumonia nosocomial, tem sido motivo de
controvérsia (36,37).
Há numerosos estudos neste sentido, com
resultados díspares, e numa tentativa de responder definitivamente à questão, foi realizado um estudo multicêntrico e randomizado
que envolveu 1200 doentes, comparando o
sucralfato e a ranitidina em doentes sob ventilação mecânica (38); neste estudo, houve
menor incidência de hemorragia digestiva no
grupo da ranitidina do que no grupo do
sucralfato e não houve diferença na incidência de pneumonia nosocomial.
Várias meta-análises mostraram que os
ant.H2 são eficazes na prevenção da úlcera de
stress e da hemorragia digestiva clínicamente
significativa (22,32,39); são mais eficazes que o
sucralfato (38) e, durante muito tempo, foram
as drogas de escolha neste contexto.
Não há no entanto evidência de que o uso
profiláctico de ant.H2 se associe a diminuição
da mortalidade nos doentes críticos (22).
Inibidores da bomba de protões
Os inibidores da bomba de protões (IBP),
actuam ligando-se irreversívelmente à ATPase H+/K+, enzima responsável pela secreção
de ácido para o lume gástrico. Ao actuarem
na etapa final comum da secreção, são supressores de ácido mais potentes que os ant.H2.
Muitos dos estudos com IBPs foram feitos
com formulações orais, mas uma vez que a biodisponibilidade das drogas pode ser limitada
pelo atraso do esvaziamento gástrico, comum
nos doentes críticos, será mais vantajosa a sua
administração por via endovenosa. Posteriormente, quando o doente já tolera a via oral, os
IBPs podem passar a ser administrados por esta
via, já que as formulações para administração
endovenosa de pantoprazol e lansoprazol são
equipotentes às formulações orais.
A sua maior duração de acção permite
que sejam administrados apenas uma vez por
dia, o que constitui uma vantagem em relação aos outros fármacos utilizados na prevenção da úlcera de stress ; qualquer um dos IBPs
disponíveis aumenta substancialmente o pH
gástrico durante pelo menos 24h após uma
única dose (40).
Múltiplos trabalhos apontam também
como vantagens relativamente aos ant.H2, o
mais rápido início de acção e o facto de não
induzirem tolerância, (34,41,42); têm ainda, a seu
favor, apresentarem poucas interacções com
outras drogas e não terem eliminação renal,
pelo que as complicações associadas ao seu
uso em doentes com disfunção renal são mínimas (43,44).
Quanto à incidência de pneumonia nosocomial, ela não parece diferir significativamente entre os doentes que fazem IBPs ,
ant.H2 ou sucralfato, embora a taxa de colonização gástrica tenha sido maior nos doentes
com aumento do pH gástrico(37).
Na prevenção da úlcera de stress parece
ser suficiente um pH intragástrico >4, mas
para manter os mecanismos de coagulação em
doentes em risco de recidiva hemorrágica por
úlcera péptica é necessário um pH >6. Traba167
PREVENÇÃO DA ÚLCERA DE STRESS
contra as lesões gástricas relacionadas com o
stress é multifactorial: forma uma barreira física protectora na superfície epitelial, aumenta
a secreção e a qualidade do muco, estimula a
secreção de bicarbonato e a renovação do
epitélio e melhora o fluxo sanguíneo da
mucosa aumentando a libertação de prostaglandinas (15).
É administrado por sonda nasogástrica em
doses de 1g de 4/4 ou 6/6h e é geralmente
bem tolerado, podendo no entanto causar
obstipação e toxicidade pelo alumínio em
doentes com insuficiência renal. Diminui
também a absorção de vários medicamentos
administrados concomitantemente por via
oral (6,40).
É eficaz na profilaxia da hemorragia por
úlcera de stress quando comparado com o placebo; contudo, parece sê-lo menos que os
ant.H2 (6).
Quando alguns investigadores (36,37)
encontraram uma associação entre o aumento
do pH intra-gástrico e o risco de pneumonia
nosocomial, o sucralfato, que não inibe a
secreção nem neutraliza o ácido gástrico, foi
considerado uma opção atraente na profilaxia
da úlcera de stress .
No entanto, num estudo de referência, (38)
não foi encontrada diferença significativa nas
taxas de pneumonia associada ao ventilador,
na duração da estada na UCI nem nas taxas de
mortalidade, entre doentes críticos a fazer ranitidina ou sucralfato, pelo que é preferível administrar um ant.H2 ou um IBP que são mais eficazes na prevenção da úlcera de stress (53).
lhos que comparam a capacidade dos ant.H2
e dos IBPs por via endovenosa, para elevar e
manter o pH intragástrico, sugerem que,
embora ambos os fármacos possam aumentar
o pH acima de 4, os IBPs têm maior capacidade para o manter e que, ao contrário dos
ant.H2, os IBPs podem elevar e manter o pH
intragástrico acima de 6, o que é relevante
para os doentes nas UCIs em risco de recidiva
hemorrágica por úlcera de stress (20).
Estudos recentes com doentes de alto risco
– coagulopatia ou insuficiência respiratória –
mostram que os IBPs são eficazes na prevenção tanto da úlcera de stress (10,38,41,45) como da
hemorragia (46,47,48) e alguns sugerem que são
superiores aos ant.H2 (49,50). Num ensaio comparativo entre o omeprazol e a ranitidina em
doentes internados numa UCI, 6% dos doentes que fizeram omeprazol apresentaram
hemorragia, enquanto que a taxa de hemorragia no grupo que fez ranitidina foi de 31% (41).
Portanto, os dados disponíveis actualmente sugerem a superioridade dos IBPs sobre os
ant.H2 na prevenção da úlcera de stress e da
hemorragia, mas há ainda poucos dados comparativos com as formulações para administração endovenosa. Pelos resultados dos estudos efectuados no tratamento de úlceras
gástrica e duodenal de alto risco, em que os
IBPs foram eficazes em diminuir as taxas de
hemorragia (51) – o que nunca foi demonstrado com os ant.H2 – é de esperar que o mesmo
se venha a comprovar para as formulações
endovenosas de IBPs, na prevenção da
hemorragia por lesões de stress . Actualmente,
nas UCIs de vários países europeus os IBPs ev
são já usados, por regra, na prevenção da
úlcera de stress e suas complicações (52).
Análogos das prostaglandinas
Os análogos das prostaglandinas como são
importantes agentes citoprotectores, poderiam
ter um papel na prevenção da úlcera de stress .
O análogo sintético da Pg E1, misoprostol,
existe como droga de administração oral e
demonstrou eficácia na prevenção de lesões
gástricas e suas complicações induzidas por
AINEs; doses elevadas de misoprostol podem
ainda fazer supressão do ácido.
Para reforçar os mecanismos de protecção
da mucosa pode recorrer-se ao sucralfato ou
aos análogos das prostanglandinas.
Sucralfato
O sucralfato é um sal de alumínio não
absorvível e o seu mecanismo de protecção
168
Teresa Belo
sobreutilizada e que, com frequência, os doentes mantêm medicação desnecessária após a
alta, com custos elevados; propõem medidas
de sensibilização que assegurem o uso adequado da terapêutica profiláctica da úlcera de
stress como um meio de diminuir custos, sem
impacto negativo na qualidade dos cuidados
prestados ao doente.
Num estudo prospectivo comparando
antiácidos e misoprostol, a eficácia dos dois
foi sobreponível, mas no grupo de doentes
que fizeram misoprostol houve 25% de incidência de diarreia (54).
Há poucos estudos sobre misoprostol no
contexto da prevenção de lesões gástricas
relacionadas com o stress, provavelmente pelo
seu custo e efeitos secundários.
Actualmente não há lugar para o uso profiláctico de análogos da prostaglandinas na
prevenção da úlcera de stress (35).
CONCLUSÃO
A úlcera de stress é uma complicação
comum nos doentes em estado crítico, com
fisiopatologia multifactorial, em que a isquémia e o ácido gástricos têm um papel central.
A hemorragia digestiva clínicamente significativa por úlcera de stress é uma complicação grave, associada a aumento da morbilidade e da mortalidade mas é um acontecimento
raro, pelo que a terapêutica profiláctica só se
justifica em doentes seleccionados.
A base da terapêutica é a prevenção com
drogas que diminuem a acidez gástrica ou
com agentes citoprotectores.
Vários medicamentos são eficazes, mas
durante muito tempo os antagonistas H2 por
via endovenosa, foram os escolhidos. São drogas com eficácia comprovada em múltiplos
estudos e de administração cómoda; no
entanto estão associados ao desenvolvimento
de tolerância, possíveis interacções com
outras drogas e manifestações neurológicas.
Actualmente, e apesar de não haver ainda
muitos dados concretos que comprovem a sua
superioridade em relação aos antagonistas
H2, os IBPs, pela mais completa supressão do
ácido, maior duração de acção, por não levarem ao desenvolvimento de tolerância e
terem menos efeitos colaterais, são as drogas
escolhidas em muitas UCIs para a prevenção
da úlcera de stress.
Profilaxia da úlcera de stress fora das
UCIs
De modo geral a terapêutica profiláctica
da úlcera de stress é mantida até os doentes
iniciarem alimentação oral ou serem transferidos da UCI (35, 55,56).
Contudo, numa revisão, 39% das instituições relata que cerca de metade dos doentes
que recebiam terapêutica profiláctica da úlcera de stress , enquanto internados em UCIs, a
mantinham após serem transferidos para unidades menos diferenciadas (55).
A maioria dos autores considera que o
risco de hemorragia significativa fora da UCI
é demasiado baixo para justificar a manutenção desta terapêutica e que deverá ser uma
rotina suspendê-la quando o doente é transferido (55); neste aspecto, cada doente deve ser
avaliado individualmente sobre os factores de
risco que possam justificar a manutenção da
terapêutica preventiva (2).
Por outro lado, também muitos doentes
hospitalizados mas que não apresentam factores de risco para úlcera de stress , recebem
terapêutica profiláctica, sem evidência que
suporte nem a sua necessidade nem a sua eficácia e com consideráveis custos (57,58). Num
estudo recente (59), que incluiu 1769 doentes,
22% receberam terapêutica profiláctica da
úlcera de stress e 54% mantiveram-na após a
alta hospitalar; nenhum deles apresentava critérios que o justificassem. Os autores concluem que a profilaxia da úlcera de stress é
169
PREVENÇÃO DA ÚLCERA DE STRESS
REFERÊNCIAS
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Duerksen DR. Stress related mucosal disease in critically ill patients. Best Pract Res Clin Gastroenterol.2003 Jun;17(3):327-44.
Spirt MJ, Stanley S. Update on stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Crit Care Nurse.
2006 Feb;26(1):18-28.
Czaja AS, McAlhamy JC, Pruitt BA Jr. Acute gastroduodenal disease after thermal injury: an
endoscopic evaluation of incidence and natural history. N Engl J Med 1974; 291:925-29.
Peura DA, Johnson LF. Cimetidine for prevention and treatment of gastroduodenal mucosal
lesions in patients in an Intensive Care Unit. Ann Intern Med.1985;103:173-7.
Munakata A, Aisawa T, Yoshida Y, Tanaka S. Prospective study of acute gastric mucosal lesion
in patients receiving open heart surgery under extra-corporeal circulation (abstract).Gastrointest Endosc. 1987;33:151. Abstract 35.
Spirt MJ.Acute Care of the Abdomen. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1998
Lev R, Molot MD, McNamara J, Stremple JF. ”Stress ” ulcers following war wounds in Vietnam:
a morphologic and histochemical study. Lab Invest.1971;25:491-502.
ASHP Comission on Therapeutics. ASHP Therapeutic guidelines on stress ulcer prophylaxis
approved by the ASHP Board of Directors on November 14, 1998. Am J Health Syst Pharm.
1999;56:347-379.
Cook DJ, Fuller HD,Guyatt GH et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill
patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med. 1994;330:377-81.
Ben-Menachem T, Fogel R, Patel RV, et al. Prophylaxis for stress related gastric hemorrhage in
the medical intensive care unit: a randomized, controlled, single-blind study. Ann Intern Med.
1994, 121:568-75.
Schuster DP, Rowley H, Feinstein S, McGue MK, Zuckerman GR. Prospective evaluation of the
risk of upper gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit. Am
J Med.1984;76:623-30.
Zuckerman GR, Shuman R. Therapeutic goals and treatment options for prevention of stress
ulcer syndrome. Am J Med.1987;83:29-35.
Tryba M. Role of acid suppressants in intensive care medicine. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Jun;15(3):447-61.
Hawkey CJ, Rampton DS. Prostaglandins and the gastrointestinal mucosa: are they important in
its function, disease or treatment? Gastroenterology 1985;89:1162-88.
Beejay U, Wolfe MM. Acute gastrointestinal bleeding in the intensive care unit. The gastroenterologist’s perspective. Gastroenterol Clin North Am 2000;29:309-36.
Spirt MJ, Guth PH, Randall G, Leung FW. Gastroduodenal perfusion and mortalityin mechanical ventilation-dependent patients and inflammatory response syndrome. Dig Dis Sci.
2004;49:906-13.
Bailey RW, Bulkley GB Hamilton SR et al. The fundamental hemodynamic mechanism underlying gastric “stress ulceration” in cardiogenic shock. Ann Surg 1987; 205: 597-612.
Durham RM & Shapiro MJ. Stress gastritis revisited. Surg Clin North Am 1991; 71: 791-810.
Dive A, Moulart M, Jonard P, Jamart J, Mathieu P. Gastroduodenal motility in mechanical ventilated critically ill patients: a manometric study. Crit Care Med. 1994;22: 441-502.
Fennerty MB. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the crticaly ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002;30:5351-55.
Jung R, MacLaren R. Proton-pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients.
Ann Pharmacother. 2002;36:1929-37.
170
Teresa Belo
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving
discordant meta-analyses. JAMA. 1996;275:308-14.
Soll AH, Weinstein WM, Kurata J & McCarthy D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
peptic ulcer disease. Ann Intern Med 1991; 114:307-19.
Hawkey CJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology 2000;119: 52135.
Antalaci R, Ozerden OR, Dalay C, et al. A retrospective analysis of 1083 Turkish patients with
serious burns, II: burn care, survival and mortality. Burns 2002;28:239-43.
Pimentel M, Roberts DE, Bernstein CN, Hoppensack M, Duerksen DR. Clinically significant
gastrointestinal bleeding in critically ill patients in an era of prophylaxis. Am J Gastroenterol
2000;95:2801-6.
Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn´s disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol 2004;99:878-83.
Cook DJ, Griffith LE, Walter SD et al. The attributable mortality and length of intensive care
unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care
2001;5:368-375.
Stollman N, Metz DC. Pathophysiology and prophylaxis of stress ulcer in intensive care unit
patients. J Crit Care 2005;20(1):35-45.
Marik PE, Mohedin M. The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic
and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA 1994;272:1354-57.
Fiddian-Green RG, McGough E, Pittenger G, Rothman E. Predictive value of intramural pH
and other risk factors for massive bleeding from stress ulceration. Gastroenterology
1983;85:613-20.
Tryba M, Cook D. Current guidelines on stress ulcer prophylaxis. Drugs 1997;54:581-96.
Heiselman DE, Hulisz DT, Fricker R et al. Randomized comparison of gastric pH control with
intermittent and continuous intravenous infusion of famotidine in ICU patients. Am J Gastroenterol 1995;90:277-9.
Merki HS, Wilder-Smith CH. Do continuous infusions of omeprazole and ranitidine retain their
effect with prolonged dosing? Gastroenterology 1994;106:60-4.
Lam NP, Le PD, Crawford SY, Patel S. National survey of stress ulcer prophylaxis. Crit Care
Med 1999;27:98-103.
Darlong V, Jayalakhsmi TS, Kaul HL, Tandor R. Stress ulcer prophylaxis in patients on ventilator. Trop Gastroenterol 2003;24:124-8.
Kantorova I, Svoboda P, Scheer P et al Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a randomized controlled trial. Hepatogastroenterology 2004;51:757-61.
Cook DJ, Guyatt G, Marshall J te al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian
Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1998;338:791-7.
Shuman RB, Schuster DP, Zuckerman GR. Prophylactic therapy for stress ulcer bleeding: a reappraisal. Ann Intern Med 1987;106:562-7.
Spirt MJ. Stress -related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy. Clin Ther
2004;26(2):197-213.
Levy MJ, Seelig CB, Robinson NJ, Ranney JE. Comparison of omeprazole and ranitidine for
stress ulcer prophylaxis. Dig Dis Sci 1997;42:1255-59.
Netzer P, Gaia C, Sandoz M et al. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours.Am J Gastroenterol 1999;94:351-57.
171
PREVENÇÃO DA ÚLCERA DE STRESS
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, Rohss K. Drug interaction studieswith esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001;40:523-37.
Humphries TJ, Merritt GJ. Review article: drug interactions with agents used to treat acid-relates diseases. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(suppl 3):18-26.
Azevedo JR, Soares MG, Silva G, Palácio G. Prevention of stress ulcer bleeding in high risk
patients: comparison of three drugs (abstract). Crit Care Med 1999;27:A41.
Lasky MR, Metzler MH, Phillips JO. A prospective study of omeprazole
Suspension to prevent clinically significant gastrointestinal bleeding from stress ulcers in mechanically ventilated trauma patients. J Trauma 1998;44:527-33.
Phillips JO, Metzler MH, Palmieri TL, Huckfeldt RE, Dahl NG. A prospective study of simplified omeprazole suspension for the prophylaxis of stress -related mucosal damage. Crit Care
Med 1996;24:1793-1800
Aris R, Karlstadt R Paoletti V, Blatcher D, McDevitt J. Intermittent intravenous pantoprazole
achieves a similar onset time to pH>4 in ICU patients as continuous infusion H2-receptor
antagonist, without tolerance. Paper presented at : 66th Annual Scientific Meeting of the American College of Gastroenterology; October 2001;Las Vegas, Nev.
Metz DC. Preventing the gastrointestinal consequences of stress -related mucosal disease. Curr
Med Res Opin 2005;21(1):11-8.
Jensen DM, Pace SC, Soffer E, Comer GM;315 Study Group. Continuous infusion of pantoprazole versus ranitidine for prevention of ulcer rebleeding: a U.S. multicenter randomized, double.blind study. Am J Gastroenterol 2006;101(9):1991-9;quiz 2170.
Morgan D. Intravenous proton pump inhibitors in the critical care setting. Crit Care Med
2002;30:S369-S372.
Champagne Danielou A, Rohr S. J Chir (Paris) 2006;143(4):226-9.
Kallet RH, Quinn TE. The gastrointestinal tract and ventilator-associated pneumonia. Resp
Care 2006;51(1):72-5.
Zinner MJ, Rypins EB, Martin LR et al. Misoprostol versus antacid titration for preventing stress
ulcers in postoperative surgical ICU patients. Ann Surg 1989;210:590-95.
Barletta JF, Erstad BL, Fortune JB. Stress ulcer prophylaxis in trauma patients.Crit Care
2002;6:526-30.
Erstad BL, Barletta JF, Jacobi J, Killian AD, Kramer KM, Martin SJ. Survey of stress ulcer prophylaxis. Crit Care 1999;3:145-49.
Liberman JD, Whelan CT. Brief report: reducing inappropriate use of stress ulcer prophylaxis
among internal medicine residents. A practice-based educational intervention. J Gen Intern
Med 2006;21(5):498-500.
Gardner TB, Robertson DJ. Stress ulcer prophylaxis in non-critically ill patients: less may be
more. Am J Gastroenterol 2006;101(10):2206-8.
Heidelbaugh JS, Inadomi JM. Magnitude and economic impact of inappropriate use of stress
ulcer prophylaxis in non-ICU hospitalized patients. Am J Gastroenterol 2006; 101(10):2206-8.
172
PREVENÇÃO DAS HEPATITES
VIRAIS
FÁTIMA AUGUSTO
HEPATITE A
INTRODUÇÃO
As hepatites virais constituem um problema major de saúde pública com grande
impacto nos Serviços de Saúde. Segundo a
Organização Mundial de Saúde (OMS) estima-se que em todo o Mundo existam 400
milhões de indivíduos infectados com o vírus
da hepatite B (VHB) e 170 milhões com o
vírus da hepatite C (VHC) 1.
Medidas higieno-sanitárias
A hepatite A é uma doença de transmissão predominantemente fecal-oral. O vírus
da hepatite A (VHA), presente nas fezes das
pessoas infectadas nas fases pré-sintomática e
precoce da doença, propaga-se por ingestão
de água ou alimentos contaminados. A maioria das transmissões ocorre em moradores na
mesma casa, turistas ou trabalhadores em
áreas endémicas, crianças em creches e funcionários e residentes de instituições para
deficientes mentais. Outros grupos de risco
para a infecção pelo VHA são os homossexuais masculinos e os consumidores de drogas endovenosas (apesar do curto período de
virémia).
A forma mais eficaz de reduzir o número
de mortes por hepatite viral é a prevenção.
A prevenção é importante não só para a
redução do número de casos de hepatite
aguda, mas também para diminuir os casos
de doença hepática crónica e carcinoma
hepatocelular (CHC). Nas últimas décadas
têm sido grandes os avanços nesta área. A
identificação e caracterização dos vírus das
hepatites, o conhecimento das suas formas
de transmissão e, mais recentemente, a criação das vacinas das hepatites B e A, traduziram-se em benefícios efectivos para a sociedade dos quais a redução da incidência da
hepatite B, em todo o mundo, é um dos
exemplos mais significativos.
Nas últimas décadas, a melhoria das condições higieno-sanitárias das populações de
vários países, incluindo Portugal, conduziu a
uma alteração do padrão epidemiológico da
hepatite A: redução da sua incidência e prevalência e aumento da idade média de infecção 2-5. O facto de a infecção ter deixado de
ocorrer nos primeiros anos de vida4,5 leva a
que um número significativo de jovens esteja
em risco de adquirir esta hepatite, com
aumento do número de casos clínicos graves,
maior número de complicações e mortes e,
ainda, possibilidade de ocorrência por surtos
epidémicos 6.
A prevenção das hepatites virais inclui um
conjunto de medidas sanitárias que permitam
evitar a transmissão dos vírus das hepatites e
a administração de anticorpos neutralizantes
contra estes vírus, como sejam a administração de gamaglobulinas e vacinas.
173
PREVENÇÃO DAS HEPATITES VIRAIS
de 0,02 ml/kg, confere protecção por três
meses, enquanto que na dose de 0,06 ml/kg
confere protecção por quatro a seis meses8.
Após a sua administração, por via intramuscular, assiste-se ao rápido aparecimento de anticorpos protectores (pouco mais de 24 horas),
com uma eficácia superior a 85% quando
administrada nas duas primeiras semanas após
exposição ao vírus e com um excelente perfil
de segurança. As principais indicações para a
administração de gamaglobulina, na actualidade, incluem as seguintes situações de profilaxia pós-exposição: membros do agregado familiar ou contacto sexual de um caso índex,
crianças, trabalhadores de uma creche ou instituição para crianças em contacto com um
doente com hepatite A e indivíduos internados em instituições onde tenham surgido casos
de hepatite A.
A prevenção da transmissão da hepatite A
passa pela melhoria das condições higienosanitárias gerais e individuais, administração
da gamaglobulina e da vacina. Como doença
de transmissão fecal-oral, as medidas mais
importantes são a garantia da potabilidade da
água de consumo e a existência de uma boa
rede de esgotos. São também indispensáveis
uma adequada lavagem e desinfecção das
mãos (particularmente, após manuseio de fraldas e de outro material com fezes e após ida à
casa de banho), lavagem e manuseio dos alimentos (frutos, vegetais, bivalves), desinfecção da água das piscinas e superfícies potencialmente infectadas. Os viajantes para áreas
endémicas devem ser aconselhados a não
beber água ou bebidas com gelo de origem
desconhecida, ingerir alimentos crus ou fruta
não descascada. Como estes cuidados podem
não ser suficientes para garantir a prevenção
da hepatite A em viajantes, a imunização deve
ser recomendada a todas as pessoas que viajam
de regiões de baixa endemicidade para regiões
de alta endemicidade.
Vacina da hepatite A
A única vacina contra a hepatite A que se
encontra comercializada em Portugal
(HAVRIX®, SmithKline & Beecham) contem vírus inactivados em formol, desenvolvidos em culturas celulares in vitro e absorvidos
em hidróxido de alumínio para aumentar a
imunogenicidade.
Gamaglobulina
A administração de gamaglobulina foi
durante muitos anos a medida mais frequente
de prevenção da hepatite A, tanto em situações de pré-exposição (antes de uma viagem
de risco) como em situações de pós-exposição
(contactos domésticos, trabalhadores na
mesma instituição) ou para conter um surto
epidémico. Na actualidade, a sua utilização é
cada vez menor. A vacina substituiu claramente a gamaglobulina, sobretudo na profilaxia
pré-exposição, por ser mais eficaz e conferir
uma protecção mais duradoira 7. Outra das
razões para a sua menor utilização é a diminuição da taxa da anticorpos neutralizantes (antiVHA) que contém, já que a prevalência destes anticorpos na população de dadores de
plasma tem vindo a diminuir em todos os países ocidentais, em paralelo com a redução da
incidência da hepatite A. A gamaglobulina,
administrada por via intramuscular numa dose
A vacina tem elevada imunogenicidade,
desenvolvendo-se anticorpos em mais de 95%
dos adultos, no primeiro mês após a sua administração e em cerca de 80%, nos primeiros
15 dias. Os títulos de anticorpos anti-VHA
são mais baixos nos idosos, nos homens com
mais de 86 Kg, nos imunodeprimidos (doentes
infectados com o vírus da imunodeficiência
humana (VIH) ou doentes com doença hepática crónica) e naqueles que já têm anticorpos
anti-VHA (pessoas em que se administra
simultaneamente a gamaglobulina anti-VHA
ou recém-nascidos de mães imunizadas para o
VHA) 9. A protecção induzida pela vacina é
muito prolongada, provavelmente de carácter
permanente, considerando-se, por isso, não
serem necessárias doses de reforço. O esque-
174
Fátima Augusto
ma de vacinação recomendado consiste na
administração de duas doses, por via intramuscular, na região deltoideia, a segunda
administrada 6 a 12 meses após a dose inicial.
A vacina está contra-indicada em crianças
com menos de dois anos de idade e em grávidas no primeiro trimestre; a dose de adulto
deve ser administrada em indivíduos a partir
dos 18 anos. A vacina é bem tolerada, sendo
raras as reacções adversas. Dada a sua elevada
eficácia, com uma taxa de seroconversão
superior a 98% um mês após a segunda dose,
não está indicada a determinação do antiVHA após a vacinação.
hepatite crónica C têm indicação para serem
vacinados para a hepatite A pelo maior risco
de apresentarem um curso fulminante, quando
infectados com este vírus12,13. Nos indivíduos
que tiveram contactos estreitos com um doente com hepatite aguda A, a vacina, embora
particularmente indicada em situações de préexposição, tem eficácia na prevenção de casos
secundários, além de induzir protecção duradoura contra posteriores contactos com o
vírus14.
HEPATITE B
Medidas gerais
A vacinação está indicada em crianças e
adultos com risco aumentado de adquirir a
infecção pelo VHA (os designados grupos de
risco), nos surtos epidémicos e naqueles que
desejem adquirir protecção contra este vírus.
A vacinação universal não está indicada. Os
grupos de risco incluem indivíduos com risco
ocupacional, viajantes ou trabalhadores que se
deslocam para regiões de endemicidade elevada ou intermédia, homossexuais masculinos,
consumidores de drogas endovenosas, doentes
politransfundidos e doentes com cirrose hepática (nestes casos a hepatite A tem um curso
clínico mais grave). Constituem risco ocupacional as actividades desenvolvidas pelos trabalhadores de redes de recolha e processamento do lixo, esgotos, manipulação de alimentos,
pelo pessoal que trabalha em creches, unidades de gastrenterologia, doenças infecciosas e
pediatria e instituições para doentes mentais e,
ainda, pelos que trabalham com primatas, animais que podem ter infecção A. Incluem-se
nos viajantes, os elementos do corpo diplomático, as tropas expedicionárias e os indivíduos
que viajam para países de elevada endemicidade com o objectivo de adoptarem uma
criança10. Os viajantes devem vacinar-se pelo
menos um mês antes da partida. Se o intervalo
for mais curto, pode usar-se um esquema de
vacinação mais acelerado, com 2 semanas de
intervalo entre duas doses de vacina e uma
dose de reforço aos 6 meses11. Os doentes com
A hepatite B transmite-se através do sangue e de outros fluidos corporais infectados,
como o sémen e secreções vaginais. A via de
contaminação pode ser parentérica, sexual,
vertical e horizontal. No mundo ocidental, a
toxicodependência endovenosa e o contacto
sexual desprotegido na adolescência são as
principais vias de contágio, enquanto que em
regiões de elevada endemicidade, como o
Sudoeste asiático, bacia do Amazonas e África sub-sariana, a transmissão faz-se na altura
do nascimento, de mãe para filho, ou nos primeiros anos de vida, de criança para criança.
A minimização dos riscos de transmissão
deste vírus passa pela adopção de medidas de
prevenção universal: evitar a utilização de
materiais cortantes ou perfurantes potencialmente contaminados, tais como, material
médico não esterilizado, seringas, agulhas e
outro material usado na preparação e administração de drogas endovenosas e, ainda,
material usado em tatuagens, acupunctura,
podologia, manicura, barbearia e colocação de
piercings, e evitar relações sexuais de risco,
promovendo a utilização do preservativo, nestas circunstâncias ou em caso de múltiplos
parceiros sexuais. É importante, também, promover a utilização individual ou não reutilizável (disposable) de material cortante ou perfurante. A pesquisa sistemática do AgHbs e
175
PREVENÇÃO DAS HEPATITES VIRAIS
do anti-HBc em todas as dádivas de sangue
reduziu drasticamente o risco de hepatite B
pós-transfusional.
Nos doentes que vão iniciar hemodiálise
deve fazer-se a pesquisa sistemática do AgHbs
antes de entrarem no programa de diálise
para que os portadores do VHB sejam dializados em unidades separadas, exclusiva para
doentes com infecção B, e atendidos por pessoal imune ao vírus. Os não infectados e que
são anti-HBs negativos devem ser vacinados.
Os cirurgiões infectados com o VHB em
replicação activa não devem ser autorizados a
realizar procedimentos cirúrgicos com risco de
transmissão do vírus aos doentes, como nas
cirurgias cardiotoráxica, abdominal, ginecológica ou ortopédica, até que deixem de estar
em fase replicativa7. De modo a impedir a
transmissão do VHB entre pacientes e profissionais de saúde devem ser incentivadas
medidas de segurança, que incluem o uso de
luvas, máscaras e protectores oculares, contentores de agulhas, práticas de desinfecção e
esterilização adequadas e vacinação de todos
os profissionais de saúde que lidem com o
sangue e outros fluidos corporais. A generalização da vacinação contra a hepatite B dos
profissionais de saúde permitiu reduzir drasticamente o número de casos de hepatite B
entre os médicos e enfermeiros. A prevenção
da transmissão da infecção B entre doentes
passa pela detecção de todos os indivíduos
potencialmente AgHbs positivos e pela adopção de medidas de prevenção universal (sempre que possível usar material disposable).
Imunoglobulina hiperimune
É um preparado de imunoglobulina rica
em anti-Hbs (HBIG – Hepatitis B Immune
Globulin), obtida a partir do plasma de dadores com taxas elevadas de anticorpos anti-Hbs
após exclusão de AgHbs, anticorpos antiVHC e anti-VIH. Usa-se quase exclusivamente na prevenção da hepatite B neonatal, em
crianças nascidas de mães infectadas com o
VHB, após contacto sexual com portador do
VHB ou por picada acidental com material
contaminado com este vírus. A sua administração deve ser feita o mais precocemente
possível (de preferência nas primeiras 24
horas após a exposição acidental e até duas
semanas após a última exposição sexual de
risco). Na prevenção da hepatite B pós-exposição, associa-se a vacinação à imunização
passiva. A imunização activa-passiva, para
além de não interferir na eficácia de cada uma
das imunizações, confere maior grau de protecção do que a vacinação isolada (95% na
associação versus 70 a 75% na vacinação isolada) 15,16.
Os recém-nascidos de mulheres infectadas
com o VHB correm o risco de se infectarem
no momento do parto, sendo o risco superior
a 90% quando a mãe está em replicação activa. Os recém-nascidos têm um elevado risco
de se converterem em portadores crónicos do
vírus ou, mesmo, nos infectados com o
mutante do pré-core do VHB (casos antiHBe positivos), de desenvolverem uma hepatite fulminante. A prevenção da transmissão
perinatal passa pela pesquisa sistemática do
AgHBs em todas as grávidas, no terceiro trimestre da gravidez e pela aplicação de medidas de imunização passiva-activa (imunoglobulina hiperimune e vacina) em todos os
recém-nascidos de mulheres infectadas nas
primeiras 12 horas após o parto, de preferência na primeira hora.
A administração da imunoglobulina deve
ser feita por via intramuscular, na região deltoideia; é bem tolerada, sendo raras as reacções adversas e tem uma eficácia protectora
de 75 a 80% pós – exposição, que se mantém
por 5 a 6 meses.
Vacina da hepatite B
As primeiras vacinas contra o VHB foram
comercializadas em 1982 e eram obtidas a partir do plasma de portadores do AgHBs (vacina
176
Fátima Augusto
plasmática). Estas vacinas foram substituídas,
nos países ocidentais, por vacinas recombinantes obtidas por recombinação genética a partir
de uma levedura, a Sacchoromyces cerevisiae,
na qual é introduzido um plasmídeo, o gene S
do VHB, levando a que estas células expressem o AgHBs. A única vacina contra a hepatite B que se encontra comercializada em Portugal (ENGERIX B®, SmithKline & Beecham)
contém 20µg/ml de AgHbs, para além de proteínas derivadas da levedura, hidróxido de alumínio como adjuvante e tiomerosal, como
conservante. A dose pediátrica contém metade do AgHBs. A vacina deve ser administrada
na região deltoideia, por via intramuscular
profunda, nos adultos, e na face anterolateral
da coxa, nos recém-nascidos. Pode ser administrada durante a gravidez.
15 anos a dose a administrar é metade da dos
adultos (10µg), enquanto que nos indivíduos
imunodeficientes, como os doentes hemodializados, recomenda-se, nos adultos, uma dose
dupla (40µg). Nestes, apesar das doses mais
elevadas, a taxa de resposta à vacina não
ultrapassa os 60%19. Nos recém-nascidos
recomenda-se a primeira administração ainda
na maternidade, a segunda aos dois meses e a
terceira aos seis meses. Em situações em que
se pretende uma protecção rápida, por exemplo, nos viajantes sem tempo suficiente para
fazerem o esquema convencional, pode-se
recorrer ao esquema quádruplo com administrações aos zero, um, dois e doze meses,
podendo-se, se necessário, encurtar o intervalo entre as duas primeiras doses para 15 dias.
Um outro esquema rápido consiste na administração de 3 doses iniciais (aos 0,7, 21 dias),
seguida de uma quarta dose aos 6 a 12 meses,
após a primeira. Também na vacinação de
adolescentes, poder-se-á administrar apenas
duas doses de adulto separadas por 4 a 6
meses, com uma taxa de eficácia semelhante
ao esquema convencional. O aumento moderado do intervalo entre as doses pouco
influencia o resultado final. De uma forma
geral, recomenda-se a administração das
doses em falta antes de iniciar novo esquema
de vacinação7.
Existe uma apresentação da vacina para a
hepatite B que contém, também, o antigénio da
hepatite A (Twinrix® SmithKline & Beecham)
e que se administra em situações em que se pretende conferir protecção contra os dois vírus17.
Foi desenvolvida recentemente uma vacina
pentavalente, ainda não comercializada em
Portugal, que engloba 5 antigénios (difteria,
tétano, haemophilus, hepatite B e poliomielite),
designada Pediarix®, a ser administrada em 3
doses (aos dois, quatro e 6 meses de idade) com
o objectivo de reduzir o número de injecções e
de idas aos postos de vacinação18.
O efeito protector da vacina relaciona-se
com a formação de anticorpos anti-Hbs. O
valor mínimo de anti-HBs que confere protecção é superior a 10 UI/ml. Se os títulos se
situarem entre as 10 UI/ml e inferiores a 100
UI/ml, a resposta é considerada fraca e deve
repetir-se uma dose de reforço. Após a terceira dose, 90 a 95% dos adultos vacinados e 98
a 100% das crianças têm títulos de anti-HBs
protectores. As pessoas com mais de 40 anos,
obesas, do sexo masculino, fumadoras, com
algum tipo de imunodeficiência, com HLA
B8, B44, DR3, DQ2 ou aquelas em que se
administrou a vacina por via subcutânea
apresentam taxas de protecção mais baixas20.
Os indivíduos que após 3 doses de vacina não
Antes da vacinação não é necessário fazer
o rastreio prévio da população em geral relativamente à sua situação serológica relativamente ao VHB. Apenas nos grupos de risco,
como por exemplo, profissionais de saúde,
toxicodependentes, indivíduos com comportamentos sexuais de risco, é feito o estudo
serológico com a determinação do AgHBs,
anti-Hbc e anti-HBs18.
O esquema de vacinação convencional
inclui 2 doses separadas por um mês de intervalo e uma dose de reforço 6 a 12 meses após
a primeira. Em crianças e adolescentes até aos
177
PREVENÇÃO DAS HEPATITES VIRAIS
desenvolvem títulos de anticorpos protectores, fazem-no, em 30 a 50% dos casos, após
um segundo esquema de vacinação21. Existem, ainda, outros esquemas de vacinação
alternativos para não respondedores, tais
como, o esquema quádruplo, a utilização de
doses duplas, bem como o recurso a vacinas
que contêm os segmentos pré-S1 e pré-S22.
Uma certa percentagem de indivíduos não
respondedores à vacinação são anti-Hbc positivos (possuem anticorpos para o antigénio do
core do VHB), considerando-se que têm uma
infecção B oculta, razão pela qual não desenvolvem anticorpos quando vacinados.
indivíduos desenvolveram uma infecção B
assintomática, apesar de estarem vacinadas.
Não obstante, nestes casos, não se registou
nenhum episódio de hepatite clínica, nem
evolução para hepatite crónica.
As vacinas contra a hepatite B são seguras,
com raras reacções adversas. O temor de que
poderiam induzir doenças desmielinizantes26-28,
como a esclerose múltipla ou a síndrome de
Guillan-Barré ou outras doenças autoimunes,
como a diabetes, a síndrome de fadiga crónica
e a neurite óptica7, não foi confirmada em
estudos realizados com o maior rigor29,30, continuando a ser considerada pela OMS uma
vacina segura e de aplicação universal.
A avaliação da eficácia da vacina pela
determinação do anti-HBs, ao 7.° mês após a
primeira dose de vacina, só está indicada em
situações bem determinadas, como sejam o
parceiro sexual de um portador crónico ou
profissionais de saúde. A grande maioria dos
respondedores à vacinação manter-se-ão protegidos ao longo dos anos23, mesmo que os
títulos de anti-Hbs se tornem indetectáveis.
Isto explica-se pela existência de uma memória imunológica, que lhes permite uma resposta anamnéstica de anti-HBs após uma eventual exposição ao VHB, que actuaria como
um booster7. O mesmo se verifica em não respondedores24. Por esta razão não se recomendam, actualmente, doses de reforço anos após
a vacinação inicial, excepto nas pessoas que
pela sua imunodeficiência necessitem desta
memória imunológica e que corram o risco de
se infectarem, como acontece com os hemodializados. Nestes casos, convém efectuar
anualmente uma determinação do anti-Hbs e
administrar uma dose de reforço de vacina, se
o título de anti-Hbs for inferior a 10UI/ml25.
A estratégia de vacinação contra a hepatite B tem sofrido alterações porque a vacinação dos grupos de risco teve um êxito muito
limitado, nalguns grupos pela dificuldade em
aceder aos mesmos, noutros, como os profissionais de saúde, que deveriam aceitar melhor
a vacinação, por a adesão ter sido insuficiente. Os grupos de risco para a infecção para o
VHB são: indivíduos com comportamento
sexual de risco, toxicodependentes por via
endovenosa, profissionais de saúde, hemodializados, politransfundidos, hemofílicos, profissionais de segurança que possam ter contacto
com o sangue (polícias, bombeiros), pessoal e
residentes em instituições prisionais, doentes
com SIDA, Hepatite C, candidatos a transplante hepático, agregado familiar e parceiros
sexuais de portador crónico, autóctones de
países asiáticos e africanos, crianças com deficiência mental internadas em instituições e
profissionais que aí trabalham e filhos de mães
AgHBe positivo31,32.
A vacinação universal contra a hepatite B
é a forma mais eficaz de prevenir a doença e
as suas complicações. Dez anos depois de se
iniciar a vacinação universal na Malásia,
China, Singapura e Taiwan conseguiu-se
reduzir drasticamente o número de portadores
crónicos do VHB (de 10 para 1,2%), a taxa
Até hoje, nenhum estudo documentou
que algum respondedor à vacinação tenha
desenvolvido uma hepatite aguda ictérica,
mas em 1 a 9% dos vacinados pertencentes
aos grupos de risco para a hepatite B detectase positividade para o anti-HBc, que é um
marcador de infecção. Isto sugere que estes
178
Fátima Augusto
de hepatite fulminante nas crianças com mais
de um ano de idade e a taxa de carcinoma
hepatocelular infantil33-35.
vacinação associado à administração de
HBIG (0,06ml/Kg); se o contaminado for
vacinado e não respondedor, deve proceder-se
como se não estivesse vacinado (HBIG e
vacinação); se o contaminado tiver respondido à vacinação, mas com uma resposta fraca
(entre 10 e100 UI/ml), deve efectuar-se uma
dose de reforço; se o contaminado estiver
vacinado e com uma boa resposta, não é
necessário fazer nada. Caso a fonte seja
AgHBs negativa e o contaminado não seja
vacinado, deve iniciar-se o esquema de vacinação. Se for desconhecido o estado serológico da fonte, se o contaminado for um não
vacinado, deve iniciar a vacinação; se for um
não respondedor, deve fazer uma dose de
reforço. Numa situação de contaminação
sexual de um não vacinado com um parceiro
com hepatite aguda B, deve administrar-se a
HBIG, no período de 14 dias após a exposição, e iniciar a vacinação. No caso do parceiro sexual ser portador crónico do AgHBs,
deve iniciar-se a vacinação e recomendar o
uso do preservativo até ser comprovada a eficácia da vacina.
A estratégia dirigida à vacinação exclusiva
dos recém-nascidos também não surtiu efeito.
Nas regiões onde a maioria de novas infecções
ocorrem em adolescentes e adultos jovens
recomenda-se a vacinação universal dos préadolescentes, com o objectivo de encurtar o
tempo de impacto da vacinação sobre a incidência da doença36. Assim, a estratégia com
melhores resultados a curto, médio e longo
prazo é aquela que inclui a vacinação dos
recém-nascidos, adolescentes e grupos de
risco37. Em Portugal, país de endemicidade
intermédia, a vacina está incluída no Programa Nacional de Vacinação desde 1993, para
adolescentes dos 10 aos 13 anos e, desde
2000, para todos os recém-nascidos, para
além da recomendação de vacinar os grupos
de risco.
Em situações em que existe contaminação
acidental com sangue infectado com o VHB,
quer por picada, quer por exposição ocular ou
das mucosas, a profilaxia pós-exposição a
adoptar depende do AgHBs da fonte de contaminação e do estado de imunização do contaminado (vacinado ou não). De entre as 3
infecções implicadas (hepatites B e C e VIH),
o risco mais elevado de contaminação é o da
hepatite B que, dependendo do estado replicativo do doente, é de 15 a 60% (quando o
contaminado não está imune) e de 0% (quando o contaminado tem títulos de anti-HBs
superiores a 100UI/ml.
HEPATITE DELTA
O vírus da hepatite delta (VHD) é um
vírus incompleto necessitando do antigénio de
superfície do VHB para replicar e sobreviver. É
altamente patogénico e causa uma forma de
doença hepática grave e rapidamente progressiva. Esta infecção é endémica em áreas do
globo como a Amazónia, Japão, China, Índia e
Albânia. Na Europa e Estados Unidos tem-se
assistido a uma redução progressiva da sua
prevalência, atribuída ao declínio da prevalência de portadores do AgHBs como resultado
das campanhas de vacinação contra o VHB.
O seu modo de transmissão é similar ao do
VHB. Nos países de baixa prevalência, como
Portugal, a infecção está sobretudo confinada
aos toxicodependentes de drogas endovenosas. Pelo facto de ser um vírus defectivo,
necessitando do vírus do VHB para transmitir
o seu genoma de célula a célula, a prevenção
O acidentado, para além de reportar por
escrito o acidente à entidade patronal, deve
guardar sangue/soro para eventuais determinações e avaliar, nessa data, o seu estado serológico relativamente aos VHB, VHC e VIH e
transaminases. No caso de contaminação percutânea, as recomendações são as seguintes:
se a fonte for AgHbs positivo e o acidentado
não vacinado, deve iniciar-se o esquema de
179
PREVENÇÃO DAS HEPATITES VIRAIS
tante inferior ao da hepatite B, aumentando
com a virémia da mãe e com a presença de
coinfecção pelo VIH18,40.
da coinfecção delta é conseguida pela vacinação para o VHB. Como até ao momento não
existe uma vacina específica para o VHD, a
única capaz de evitar o risco de superinfecção
delta nos portadores crónicos do AgHBs, a
prevenção passa pela educação, de forma a
reduzir comportamentos de risco em portadores crónicos do VHB38.
O facto de não existir uma vacina contra
o VHC, de não dispormos de uma imunoglobulina com anticorpos neutralizantes que
confiram protecção em caso de exposição acidental, e dos tratamentos existentes serem
apenas eficazes em 50 a 70% dos casos realça
o importante papel da profilaxia. A prevenção
da hepatite C assenta em medidas que reduzam o risco de contrair a infecção (prevenção
primária), e medidas que visem reduzir o risco
de doença crónica associada à infecção C
(prevenção secundária) 18,40-42.
HEPATITE C
A hepatite C é uma doença que se transmite principalmente através do contacto com
sangue e derivados, conquanto a transmissão
sexual e vertical possa desempenhar algum
papel na disseminação da infecção. A introdução, na década de 90, da pesquisa sistemática do anticorpo anti-VHC em todas as dádivas de sangue reduziu drasticamente o risco
de hepatite C pós-transfusional. Nos Estados
Unidos o risco é de 1 em cada 103.000 unidades transfundidas, podendo ocorrer se a dádiva acontecer entre a aquisição da infecção e o
aparecimento de anticorpos detectáveis39,40.
Prevenção primária
Com o objectivo de reduzir o risco de
transmissão de infecção recomenda-se:
– A recusa de sangue e derivados, sémen
ou órgãos de indivíduos com elevado
risco de infecção pelo VHC ou que apresentem serologias positivas.
A administração de concentrados de factores sanguíneos constitui outro importante
factor de risco para aquisição da infecção, mas
a sua inactivação pelo calor e solventes, bem
como o uso de produtos obtidos por recombinação genética e a pesquisa sistemática do
anti-VHC veio reduzir significativamente o
risco. As elevadas prevalências observadas em
hemofílicos e hemodializados reportam-se a
infecções contraídas antes da adopção destas
medidas preventivas. Com o quase desaparecimento da transmissão da infecção C pela
administração de sangue e derivados, o principal factor de risco de transmissão desta
infecção é a toxicodependência de drogas
endovenosas, com uma prevalência do VHC
de 70 a 85%18,40. A actividade sexual promíscua é responsável por 15 a 18% dos casos de
infecção a VHC, sendo a probabilidade de
transmissão por esta via bastante inferior à da
hepatite B e à do VIH. Do mesmo modo, o
risco de transmissão vertical, de 2 a 5%, é bas-
– A inactivação do vírus no plasma e derivados, e a pesquisa do ARN-VHC em
todos os produtos em que não seja possível inactivar o vírus.
– O aconselhamento dos grupos de alto
risco, como os consumidores de drogas
endovenosas, consumidores de cocaína
inalada e os indivíduos com comportamentos sexuais de risco (múltiplos parceiros, homossexuais masculinos e portadores de outras doenças sexualmente
transmissíveis).
Os toxicodependentes endovenosos não
devem partilhar agulhas, seringas e todo o restante material usado na preparação da droga.
Deve-se promover, neste grupo e na sociedade
em geral, o programa de troca de seringas que
se tem revelado ser uma das medidas mais eficazes de redução de riscos para consumidores
180
Fátima Augusto
– Nos doentes em hemodiálise é importante reforçar as medidas de controlo de
infecção. Preconiza-se o uso de luvas
sempre que se toque no equipamento de
hemodiálise, a desinfecção de todo o
material após cada utilização, não partilhar nenhum material ou medicação e
separar as áreas limpas das de material
contaminado.
e para a própria sociedade. Em Portugal este
programa foi lançado em 1993.
Usar sempre o preservativo quando se tem
múltiplos parceiros sexuais ou relações sexuais
de risco. Promover, nestes grupos, a vacinação
contra o VHA, pelo risco de hepatite fulminante e contra o VHB pelo risco de acelerar a
doença hepática crónica preexistente.
– Promover a desinfecção e esterilização
adequadas de todo o material usado na
realização de tatuagens e colocação de
piercings, sempre que não se possa utilizar material “disposable”. Os profissionais
que exercem estas actividades devem
lavar cuidadosamente as mãos e utilizar
luvas de látex para a sua realização.
– Promover a educação dos profissionais
de saúde e recomendar o cumprimento
rigoroso das regras de segurança universalmente estabelecidas, de modo a evitar
a contaminação dos doentes e dos profissionais de saúde. Os doentes podem
infectar-se nos hospitais por contaminação cruzada com outros doentes. Têm
sido responsabilizadas as endoscopias
digestivas com biopsia, por insuficiente
desinfecção do canal de biopsia, mas é
possível a transmissão do VHC através
da utilização de qualquer instrumento
inadequadamente esterilizado ou por
violação das regras de precaução universal, como seja não mudar de luvas após
o atendimento de um doente e passar a
atender outro. Os cirurgiões infectados
com o VHC devem abandonar as práticas cirúrgicas que aumentam o risco de
transmissão da infecção, como a cirurgia
abdominal, ginecológica, ortopédica e
traumatológica e cardiotoráxica. Esta
restrição à prática cirúrgica deve manter-se enquanto se mantiver a positividade para o ARN-VHC.
A seroprevalência do anti-VHC em profissionais de saúde oscila entre 0,3 a
4,8%, quase sempre superior à dos dadores de sangue. Apesar deste risco ser
baixo, poder-se-ia reduzir ainda mais se
houvesse o cumprimento escrupuloso das
medidas de precaução universais e, destas, sobretudo, evitar o encapsulamento
das agulhas depois de usadas, a principal
causa de inoculações acidentais nos profissionais de saúde.
– Não se recomenda a cesariana em detrimento do parto por via vaginal. A amamentação não está contra-indicada. Não
existe indicação para administração de
imunoglobulina após o parto. No entanto,
é de evitar a rotura precoce da bolsa, o
traumatismo do escalpe para monitorização fetal e a execução de amniocentese.
– Os familiares de doentes infectados
devem cumprir as regras de segurança
recomendadas para a população em
geral, tendo particular atenção em não
partilhar objectos potencialmente contaminados, como escovas de dentes, lâminas de barbear, corta-unhas. Numa relação monogâmica, o uso de preservativo
está indicado se o casal tem relações
sexuais durante o período menstrual (no
caso de ser a mulher a infectada), se
existem lacerações genitais com eventual
contágio sanguíneo, se da actividade
sexual resultar trauma, ou se existe serologia positiva para a sífilis ou toxicofilia.
Por outro lado, não existe evidência que
contactos físicos como beijos e carícias, o
espirro ou a partilha de talheres ou de
outros utensílios de cozinha possam ser
veículo de transmissão da doença.
181
PREVENÇÃO DAS HEPATITES VIRAIS
– Efectuar uma educação continuada da
população em geral, doentes, familiares,
pessoal de saúde e grupos de risco, clarificando os modos de transmissão e as
formas de transmissão da doença.
– Indivíduos com história de tatuagens,
piercings, acupunctura, manicura, podologista, mesoterapia, tratamentos de estética e tratamentos dentários em países de
risco ou locais de higiene duvidosa.
– Parceiro sexual de doente infectado.
Prevenção secundária
– Imigrantes de países de elevada prevalência da infecção C.
A prevenção secundária passa pela identificação dos indivíduos em risco e pela pesquisa da infecção pelo VHC. Devem ser rastreados para o VHC40-42:
Não é necessário o rastreio nos profissionais de saúde, nos familiares de pessoas infectadas (exceptuando o parceiro sexual) e a
população em geral.
– Todas as pessoas que tenham algumas
vez injectado drogas ilícitas, mesmo que
apenas uma vez ou há vários anos.
No caso de picada acidental (risco de contaminação de 2%) ou outro tipo de exposição
percutânea a sangue anti-VHC não dispomos
de nenhuma medida específica. Não se
demonstrou que a gamaglobulina fosse eficaz.
Deve fazer-se a declaração do acidente. Recomenda-se o despiste da infecção na fonte,
juntamente com a pesquisa do VHB e VIH e
a pesquisa serológica do acidentado. Se a
fonte for anti-VHC positiva deve determinarse o ARN-VHC para assegurar da sua infecciosidade no caso de ser positivo ou excluí-la
no caso de ser negativa. Se a fonte não aceitar
fazer o exame serológico, considera-se como
positivo.
– Todas as pessoas que efectuaram transfusão de sangue ou derivados, ou transplante de órgãos antes de 1992.
– Todas as pessoas que tenham utilizado
seringas de vidro reutilizáveis.
– Hemodializados crónicos, transplantados renais e hemofílicos.
– Todos os indivíduos que apresentem
alterações persistente das transaminases.
– Doentes VIH positivos.
– Indivíduos com actividade sexual promíscua, que não utilizem protecção ou
com doenças sexualmente transmissíveis.
Se a pesquisa for positiva, o indivíduo
exposto deve efectuar um doseamento basal da
ALT e a pesquisa do anti-VHC. O seguimento
pode ser efectuado pela reavaliação do antiVHC e da ALT aos 4 a 6 meses. Se os resultados continuarem negativos pode considerar-se
que não houve transmissão. Se no seguimento
o anti-VHC for positivo, deve determinar-se o
ARN-VHC. Se este for negativo, deve interpretar-se como uma infecção C autolimitada,
já resolvida no momento do exame. Se for
positivo, considera-se que existe uma infecção
C. O seguimento serológico deve prolongar-se
até aos 12 meses, no caso da fonte estar infectada com o VHC e o VIH, já que a coinfecção
dos dois vírus atrasa a aparecimento da serolo-
– Filhos de mães anti-VHC positivas – o
rastreio pode ser efectuado pela pesquisa
do ARN-VHC aos 1-2 meses ou do antiVHC aos 12 meses.
– Profissionais de saúde após exposição
acidental a produtos potencialmente
contaminados com sangue anti-VHC
positivo.
– Todas as pessoas que queiram efectuar o
rastreio.
O rastreio deve ainda realizar-se em:
– Utilizadores de drogas ilícitas, como a
cocaína inalada.
182
Fátima Augusto
mentos específicos que consistem na administração de anticorpos neutralizantes contra
estes vírus, como sejam a administração de
imunoglobulinas específicas e vacinas.
gia C. O seguimento mediante a determinação
do ARN-VHC, proposto com o objectivo de
determinar mais precocemente a infecção pelo
VHC, antes do desenvolvimento de anticorpos
não tem vantagens, já que pode detectar infecções leves e transitórias, sem nenhuma repercussão clínica7,43. Se durante o seguimento
houver manifestação de uma hepatite aguda
com expressão clínica, confirmada pela positividade do ARN-VHC, deve tomar-se a decisão
de iniciar ou não terapêutica7,43.
As medidas com maior impacto na prevenção da hepatite A são a garantia da potabilidade da água de consumo e a existência de
uma boa rede de esgotos. A gamaglobulina
sérica apesar de eficaz e segura, tem sido substituída pela vacina, não só porque se reduziram as suas indicações, sobretudo na profilaxia pré-exposição em que foi substituída pela
vacina, mais eficaz, como também pela diminuição da taxa de anticorpos neutralizantes
(anti-VHA) que contém e pela escassa duração do seu efeito protector. A gamaglobulina
continua a ter indicação na profilaxia pósexposição. A vacinação não tem indicação
para aplicação universal, estando indicada a
sua administração nos grupos de risco.
HEPATITE E
A hepatite E é transmitida principalmente
por via fecal-oral. É endémica em muitos países em vias de desenvolvimento da Ásia, África, Médio Oriente e América Central, ocorrendo, por vezes, em surtos epidémicos.
Caracteriza-se, à semelhança da hepatite A,
por ser geralmente uma infecção autolimitada, com uma taxa de mortalidade na população em geral de 1 a 3%, atingindo os 15 a
25% nas gestantes no terceiro trimestre.
A incidência da hepatite B diminuiu em
todo o mundo à custa da implementação de
programas de vacinação universal que
incluem os recém-nascidos e os pré-adolescentes, mantendo-se a indicação para vacinar
os grupos de risco.
A prevenção passa pela melhoria das condições higieno-sanitárias: água potável e boas
condições de saneamento básico são factores
chave para a diminuição e erradicação desta
infecção. Em zonas endémicas deve-se
fomentar o uso de água fervida para beber,
cozinhar e tomar banho44. Não se justifica o
isolamento das pessoas infectadas, visto que a
transmissão interpessoal é rara.
A prevenção da coinfecção delta é assegurada pela vacinação contra a hepatite B e a
prevenção da superinfecção pela adopção de
medidas educacionais, esperando-se que no
futuro se consiga um controlo quase completo
desta infecção à custa da vacinação em massa
contra a hepatite B.
Os viajantes para zonas endémicas não
devem consumir água ou gelo de origem duvidosa, moluscos bivalves, vegetais e frutos
crus. Não existe imunoglobulina específica na
prevenção da hepatite E e a vacina que existe
ainda se encontra em fase experimental45.
A prevenção da transmissão da hepatite C
passa pela implementação de medidas de prevenção da toxicodependência, generalização
das normas de precaução universal e das
medidas de controlo da infecção e promoção
das práticas de “sexo seguro”.
CONCLUSÕES
A prevenção da hepatite E consegue-se
através da melhoria das condições higienosanitárias nas zonas endémicas.
A prevenção das hepatites virais inclui um
conjunto de medidas gerais que evitam a
transmissão dos vírus das hepatites e procedi183
PREVENÇÃO DAS HEPATITES VIRAIS
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
World Health Organization Weekly Epidemiological Record 1997;72:341-48.
Shapiro C, Margolis H. Worldwide epidemiology of hepatitis A virus infection. J Hepatol
1993;18(S2):11-4.
Lecour H, Ribeiro T, Amaral I et al. Prevalência do anticorpo da hepatite A na população portuguesa. O Médico 1981;98:225-33.
Marinho R, Valente A, Ramalho et al. The changing epidemiological pattern of hepatitis A in
Lisbon, Portugal. Eur JGastroenterol Hepatol 1997;9:795-8.
Barros H, Oliveira F, Miranda H. A survey on hepatitis a in portugueses children and adolescents. J Viral Hepat 1999;6:249-53.
Gilkson M, Galun E, Oren R et al. Relapsing hepatitis A: a review of 14 cases and literature survey. Medicine 1992;71:14-23.
Bruguera M. Prevención de las hepatites virales. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(10):
649-56.
Stapleton J. Passive immunization against hepatitis A. Vaccine 1992;10 (S1):S45-S47.
Craig AS, Schaeffner W. Prevention of hepatitis A with the hepatitis A vaccine. N Engl J Med.
2004;350:476-81.
Wilson ME, Kimble J. Post travel hepatitis A: probable acquisition from asymptomatic adopted
child. Clin Infect Dis. 2001;33:1083-5.
Bayas JM, González A, Vilella A et al. Costanalysis of two strategies for preventing hepatitis A
virus infection in Spanish travellers to developing countries. Epidemiol Infec. 2001;127:347-51.
Keeffe EB. Acute hepatitis A and B in patients with chronic liver disease: prevention through
vaccination. Am J Med. 2005;118: Suppl 10A:21-7
Vento, Garofano T, Renzini C et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998, 338:286-290.
Sagliocca L, Amoroso P, Stroffolini T et al. Efficacy of hepatitis B vaccine in prevention of
secondary hepatitis A infection: a randomized trial. Lancet. 1999; 353:1136-9.
Beasley RP, Hwang LY, Lee GC et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B infections
with hepatitis B virus infections with immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet,
1983;2(8359):1099-102.
Chung WK, Yoo JY, Sun HS et al. Prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus: a
comparison between the efficacy of passive and active-passive immunization in Korea. J Infect
Dis 1985;151:280-6.
Navas E, Salleras L, Gisbert R et al. Efficiency of the incorporation of the hepatitis A vaccine as
a combined A+B vaccine to the hepatitis B vaccination programme of preadolescents in
schools. Vaccine. 2005;23:2185-9.
Marinho RT, Prevenção das doenças hepáticas. En: Jorge Areias, editor. Tratado de Hepatologia
2006; 669-701.
Poland GA, Jacobson RM. Prevention of hepatitis B with the hepatitis B vaccine. N Engl J Med.
2004;351:2832-8.
Fisman DN, Agrawal D, Leder K et al. The effect of age on immunologic response to recombinant hepatitis B vaccine: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2002;35:1368-75.
Yen YH, Chen CH, Wang JH et al. Study of hepatitis B (HB) vaccine non-responsiveness
among health care workers fro man endemic area (Taiwan). Liver Int. 2005;25:1162-8.
Yong MD, Schneider DL, Zuckerman AJ et al. Adult hepatitis B vaccination using a novel triple
antigen recombinant vaccine. Hepatology 2001;34:372-6.
Floreani A, Baldo V, Cristofoletti M et al. Long-term persistence of anti-Hbs after vaccination
against HBV: an 18 year experience in health care workers. Vaccine 2004; 22:607-10.
184
Fátima Augusto1
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Wang Rx, Boland GJ, van Hattum J et al. Long-term persistence of T cell memory to HBsAg
after hepatitis B vaccination. World J Gastroenterol 2004;10:260-3.
European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Are booster immunisations needed for
lifelong hepatitis B immunity? Lancet 2000;355:561-5.
De Stefano F, Verstraeten T, Jackson LA, et al. Vaccination and risk of central nervous system
desmyelinating diseases in adults. Arch Neurol. 2003;60:504-9.
Confavreux C, Suissa S, Saddler P, et al. Vaccination and the risk of relapse in multiple sclerosis.
N Engl J Med. 2001;344:319-26.
Ascherio A, Zhang SM, Hernan MD, et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple
sclerosis. N Engl J Med. 2001;344:327-32.
Sadovnick AD, Scheifele DW. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent
multiple sclerosis. Lancet 2000:355:599-50.
Ascherio A, Zhang Sm Herman MA et al. Hepatitis B vaccination programme and the risk of
multiple sclerosis. N Engl J Med. 2001;344:327-32..
Carneiro de Moura M. Hepatites víricas. Bases científicas e prática clínica. Lisboa: Permanyer
Portugal, 1997.
Areias J. Hepatites víricas. Porto:Jorge Areias, 1996.
Salleras L, Bruguera M, Vidal J, et al. Prevalence of hepatitis B serologic markers in the population of Catalonia (Spain). Rational for universel vaccination of adolescents. Eur J Epidemiol.
1992;8:640-4.
Salleras L, Bruguera M, Taberner JL et al. Efectividad del programa masivo de vacunación antihepatitis B de los preadolescentes en las escuelas de Cataluña. Med Clin (Barc).
2003;121Supl1:79-82.
Salleras L, Domínguez A, Bruguera M et al. Dramatic decline in acute hepatitis B infection and
disease incidence rates among adolescents and young people after twelve years of a mass hepatitis B vaccination programme of preadolescents in the schools of Cataluña Vaccine.
2005;23:2181-4.
Mast EE, Williams IT, Alter MJ et al. Hepatitis B vaccination of adolescents and adults high risk
groups in the United States. Vaccine 2.1998;16Suppl:27-9
Van Damme P, Kane M, Meheus A. Integration of hepatitis B vaccination into national immunisation programmes. Viral hepatitis Prevention Board. BMJ 1997;314-6.
Fiedler M, Lu M, Siegel F, Whipple J et al. Immunization of woodchucks (Marmota monax)
with delta virus DNA vaccine. Vaccine 2001; 19:4618-26.
Centres for Disease Control and Prevention 1993. Hepatitis E among U.S. traveller 1989-1992.
MMWR 1993;42:1-4.
Tsarev SA, Tsarev TS, Emerson SU et al. Recombinant vaccine against hepatitis E dose response and protection against heterologous challenge. Vaccine 1997;15:1834-8.
Lauer G, Walker B. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52.
Augusto F, Lobato C. Hepatite C. En: José Cotter, editor. Hepatites víricas. Portugal: NGHD, 2004.
Hepatitis C prevention and Control recommendations. Rationale. http://www.cdc.gov/nciodod/diseases/hepatites/c-trainin/edu/6/prevention-rational.htm
National hepatitis C prevention strategy. Prevention and control.
http://www.cdc.gov/nciodod/diseases/hepatites/cplan/Prev-Control.htm
Torres M, Bruguera M. Pinchazo accidental y hepatitis C. Profilaxis y pauta de seguimiento. En:
Buti M, Moreno R, editores. Hepatitis C. Consideraciones clínicas y terapéuticas. Barcelona:
Publicaciones Permanyer; 2004
185
PREVENÇÃO EM ENDOSCOPIA
PREVENÇÃO DAS COMPLICAÇÕES
EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
ROGÉRIO GODINHO, RUI LOUREIRO
INTRODUÇÃO
copia, diagnóstica ou terapêutica, só se justifica se da sua execução resultar um benefício
previsível para o doente e não apenas um
diagnóstico ou um gesto técnico realizado
somente porque é possível. Essa responsabilidade estende-se à necessidade de informação
dos riscos e discussão de alternativas com
quem é o principal interessado na questão – o
indivíduo submetido à endoscopia [2].
A melhor abordagem das complicações é a
sua prevenção. A fim de minimizar os efeitos
nefastos para os doentes, é importante que os
endoscopistas conheçam as complicações possíveis, as reconheçam e estejam preparados
para o seu tratamento precoce, respeitem
princípios gerais de segurança comuns e adoptem actuações específicas para cada técnica,
associadas a bom senso – Quadro I [3].
Neste trabalho, privilegiou-se a informação disponível em guidelines internacionais.
As guidelines são desenvolvidas a pensar na
ajuda à prática clínica, com as respostas mais
adequadas a circunstâncias específicas, com
base em informação relevante de acordo com
a prática médica comum e na medicina baseada na evidência, revista e discutida por profissionais experientes e assumidas e adoptadas
por entidades científicas de crédito. Por outro
lado, se bem que não constituam força de lei
directa, têm uma significância indirecta crescente em litígios por negligência médica, uma
vez que são consideradas em tribunal como
representativas do estado-da-arte [4].
A endoscopia gastrointestinal tem vindo a
crescer de importância, na prática médica de
rotina, desde o desenvolvimento da endoscopia flexível no início da década de 70, não
apenas como método de diagnóstico mas também com uma progressiva expansão a áreas
terapêuticas. Apesar de utilizar portas de
entrada naturais, não deixa de ser um método
invasivo com inevitáveis riscos e complicações, não necessariamente resultantes de
erros, negligência ou incompetência técnica.
A maior parte dos riscos são inerentes aos
procedimentos endoscópicos e à população
instável em que muitas vezes são efectuados,
sendo, frequentemente, a única ou a mais
segura capacidade de intervenção terapêutica
invasiva. Por outro lado, as verdadeiras complicações endoscópicas são apenas um subgrupo dos resultados negativos possíveis. O insucesso, como no caso de uma papila não
canulada num doente em colangite, pode ser
mais deletério para o doente que uma hemorragia pós-esfincterotomia e o refluxo, que
aparece na sequência de uma acalásia eficazmente dilatada, não é uma complicação mas
antes um efeito secundário previsível [1].
A responsabilidade moral e profissional
dos endoscopistas prende-se com a prevenção
dos riscos preveníveis e a redução ao mínimo
das consequências das complicações não preveníveis, não esquecendo nunca que a endos-
187
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
QUADRO 1 – PRINCÍPIOS GERAIS PARA A PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
(adaptado de [3])
Selecção cuidadosa dos doentes
• Eliminação de indicações dúbias para a realização da técnica
• Ter em atenção as contra-indicações das técnicas
• Considerar abordagens alternativas
Adequada estratificação do risco do procedimento
Assegurar a existência de um consentimento efectivamente informado
Seguimento das recomendações estabelecidas quanto a:
• Abordagem de doentes anticoagulados/antiagregados
• Antibioterapia profilática
• Limpeza e desinfecção dos aparelhos
• Sedação e monitorização durante o exame
Os procedimentos devem ser realizados por endoscopistas experientes*
Realização do procedimento em contexto apropriado
• Assistentes experientes e em número adequado
• Utilização de equipamento adequado e em boas condições
• Com fácil acesso a outro tipo de cuidados (ressuscitação, cirurgia, cuidados intensivos)
Trabalho em equipa com adopção de uma cultura de segurança
Avaliação das complicações verificadas com intuito de identificar eventuais erros e sua prevenção
Realização de controlo de qualidade em endoscopia
*Ou por endoscopistas em formação sob supervisão adequada
vez mais numerosas. As complicações não
devem ser escamoteadas, pelo contrário, é de
toda a importância que floresça uma filosofia
de levantamento, registo e auditoria científica
das ocorrências, não com intuitos persecutórios mas de análise e de partilha de conhecimentos. Para isso, é indispensável a informatização clínica dos blocos de endoscopia.
A preocupação inicial do endoscopista na
prevenção de complicações relacionadas com
um procedimento endoscópico é assegurar-se
do benefício clínico da sua realização. Um
estudo americano considerou como duvidosa a
indicação para o exame em cerca de 10% das
endoscopias [5]. Parece-nos que, em Portugal, o
cenário será certamente ainda mais expressivo.
A preparação do doente para a endoscopia inclui uma adequada informação dos riscos, benefícios e alternativas. A obtenção de
Consentimento Informado é um requerimento legal.
Como preparação para a endoscopia
digestiva alta (EDA) recomenda-se, em geral,
um jejum de 6-8 horas, permitindo-se pequenos golos de água, nomeadamente para a
toma de terapêutica. Em doentes com problemas conhecidos de esvaziamento gástrico
pode ser necessário um período maior.
CONDIÇÕES FÍSICAS,
INDICAÇÕES E PREPARAÇÃO
DO DOENTE
Como princípios gerais na prevenção de
complicações ligadas à endoscopia digestiva é
importante que esta seja praticada num espaço físico adequado, utilizando equipamento
de alta qualidade e com fácil acesso a recursos
de emergência, como a reanimação, cirurgia e
cuidados intensivos. A funcionalidade de uma
unidade de endoscopia assemelha-se, cada
vez mais, à exigida a um bloco operatório. É
indispensável uma cultura de trabalho de
equipa, com endoscopistas e assistentes correctamente formados e competentes e uma
adequada supervisão dos elementos em formação. Não é exagerado insistir na exigência
de blocos de endoscopia com áreas de trabalho generosas, funcional e ergonomicamente
ajustadas a uma actividade que é progressivamente mais delicada e arriscada, mais demorada e com necessidade de sedação mais frequente, prolongada e profunda, praticada em
doentes mais instáveis e vulneráveis, com
maior necessidade de recobro, vigilância e
capacidade de reanimação, dependente de
uma eficiente colaboração de equipas cada
188
R. Godinho, R. Loureiro
Na preparação para EDA, o jejum mínimo
para líquidos é de 2 horas. Para leite e sólidos,
deverá ser de 4 horas para crianças com menos
de 5 meses, 6 horas até aos 3 anos e 8 horas
depois dos 3 anos. Pelo risco de hipoglicémia,
justifica-se a manutenção de um soro dextrosado. A extracção prévia de dentes de leite instáveis pode justificar-se pelo risco de inalação.
Na preparação para colonoscopia em crianças
pequenas com dejecções frequentes ou normais, dieta líquida durante 24 horas e um
enema salino (5cc/kg) é habitualmente suficiente; em crianças maiores, a preparação com
soluções de polietinelo-glycol (40cc/kg/hora) é
adequada, por vezes com necessidade de administração nasogástrica, em meio hospitalar. O
desconforto da preparação cólica pode comprometer a aceitação de uma nova endoscopia
digestiva baixa (EDB).
Em crianças com> 25Kg é, em geral,
segura a utilização de gastroscópios de adultos
com calibre <= 9,7mm de diâmetro. Em
crianças menores, deverão ser utilizados gastroscópios de 5-8mm. Colonoscópios de adulto são aceitáveis no exame de adolescentes
mas para crianças mais pequenas são preferíveis colonoscópios pediátricos (<=11,7 mm);
lactentes e recém-nascidos devem ser colonoscopados com gastroscópios, standard ou
pediátricos.
A anestesia geral é frequentemente necessária mas a sedação consciente com midazolam +/- petidina/fentanilo é viável, com
necessidade de ajustar a dose à resposta, respeitando um intervalo de tempo entre as
administrações das doses suficiente para avaliar o resultado. As crianças entre os 3 e 9
anos são as que requerem habitualmente mais
sedação. Diferenças fisiológicas entre a criança e o adulto aumentam o risco de potenciais
complicações graves na sedação. As crianças
toleram pior os episódios de hipoxémia e são
mais susceptíveis a episódios de oclusão aérea
estática ou dinâmica, com ou sem sedação,
agravados pelo decúbito e contenção mecânica, e maiores riscos de hipotermia em exames
prolongados. Está indicada a utilização, por
A preparação para colonoscopia envolve
uma limpeza adequada do cólon. Vários métodos de preparação são aceites [6]. As preparações
à base de fosfato de sódio foram implicadas na
indução de lesões aftóides da mucosa que
podem imitar a aparência endoscópica da Doença de Crohn. Podem, também, ser responsáveis
por perturbações hidroelectrolíticas com absorção de água e perturbações iónicas, com repercussão clínica potencial, particularmente em
doentes com insuficiência cardíaca congestiva e
insuficiência renal. Pela mesma razão, as soluções electrolíticas de lavagem à base de polietileno-glycol não devem ser misturadas com líquidos contendo carbohidratos, pela modificação
da sua tonicidade, que facilita a absorção de
sódio e correspondente mobilização de água e
pelo risco de conversão em gases explosivos dos
carbohidratos fermentáveis [7]. É de realçar que
na utilização de electrocirurgia e Argon, mesmo
no cólon distal e recto, é mais seguro que a preparação seja efectuada com lavagem intestinal
habitual para colonoscopia [2].
A American Society for Gastrointestinal
Endoscopy (ASGE) recomenda a não realização de exames de rotina na ausência de patologia conhecida ou suspeita, em endoscopia
electiva de ambulatório, incluindo análises de
coagulação em exames em que se preveja procedimentos de alto risco hemorrágico como a
esfincterotomia endoscópica (ETE) e a polipectomia [8]; no entanto, a posição da British
Society of Gastroenterology (BSG) é diferente, pelo menos para a colonoscopia terapêutica e CPRE (Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica), recomendando que todos os
doentes programados para CPRE tenham
uma avaliação de plaquetas e INR (International Normalised Ratio) nas 24 horas prévias, no sentido de confirmar valores de plaquetas> 50.000 e INR <1,2 [9,10].
Endoscopia em idade pediátrica [11,12]
A Endoscopia em idade pediátrica requer
atenção para particularidades fisiológicas e
emocionais, na criança e nos pais.
189
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
rotina, de oximetria de pulso, monitorização
hemodinâmica e suplementação de oxigénio.
Um assistente com treino em monitorização
pediátrica e, pelo menos, suporte básico de
vida pediátrico deve estar presente durante a
endoscopia e o recobro.
Durante a execução dos exames há que ter
particular prudência nos gestos e insuflação,
pela maior fragilidade da mucosa, risco de
hematomas na biopsia e distensão gástrica
aguda. Nalgumas indicações, é preferível fazer
uma endoscopia incompleta, pela angulação
marcada do duodeno. A bacia estreita pode
dificultar a ultrapassagem da sigmoide, podendo ser útil a ajuda da palpação abdominal em
posição dorsal.
Endoscopia na grávida e lactente [13]
Os procedimentos invasivos na grávida e
lactente justificam-se quando é claro que, se
não forem efectuados, se está a pôr em risco
a mãe ou o feto. Em situações onde uma
intervenção terapêutica é indispensável, a
endoscopia possibilita uma alternativa mais
segura que a cirurgia ou a radiologia de
intervenção. O feto é particularmente sensível à hipóxia e hipotensão materna, quer
devido à sedação excessiva quer a posicionamentos que comprometam a irrigação uterina devido à compressão da veia cava inferior
pelo útero gravídico.
Os princípios gerais a seguir na endoscopia na grávida são descritos no Quadro 2.
A endoscopia alta é realizada da maneira
habitual. Na colonoscopia, a grávida não deverá permanecer em decúbito dorsal e, se for
necessária pressão externa esta deverá ser efectuada com grande cuidado e afastada do útero;
preparação com clisteres de água e soluções de
polietilenoglicol são de baixo risco mas as preparações à base de fosfato de sódio devem ser
evitadas. A CPRE apenas deverá ser efectuada
com intenção terapêutica e por endoscopistas
com experiência. Há necessidade de proteger o
útero das radiações ionizantes, com aventais de
chumbo colocados sob a pélvis e abdómen
inferior; evitar a aquisição de películas e tentar
que a radioscopia seja o mais breve possível; a
corrente bipolar é mais segura que a monopolar. Apesar da electrocoagulação ser relativamente segura para a execução de esfincterotomias e hemostase, as polipectomias deverão ser
deferidas para depois da gravidez. Colocar o
eléctrodo neutro de maneira a minimizar a passagem de corrente pelo líquido amniótico, afastando o útero da passagem da corrente entre a
entrada (ao nível do catéter activo) e a saída
(eléctrodo de retorno no doente). Para a maior
parte dos exames o nível de sedação deverá ser
a ansiólise ou sedação moderada. Na necessidade de sedação profunda, esta deverá estar a
cargo de anestesista, sendo recomendável
apoio obstétrico e prudente a monitorização
QUADRO 2 – PRINCÍPIOS GERAIS DA ENDOSCOPIA NA GRÁVIDA (adaptado de [13])
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Contra-indicada na presença de complicações obstétricas como placenta prévia, parto eminente, ruptura de membranas ou eclampsia.
Indicação forte, particularmente na gravidez de alto risco
a. Hemorragia GI significativa ou continuada
b. Náuseas, vómitos ou dor abdominal severas ou refractárias
c. Disfagia ou odinofagia
d. Forte suspeita de um tumor cólico
e. Diarreia severa com restante avaliação negativa
f. Pancreatite biliar, colangite ou coledocolitiase
g. Lesão do canal biliar ou pancreático
Deferir a endoscopia para o 2.° trimestre, sempre que possível
Usar a dose mais baixa eficaz de sedação. Não existem medicamentos adequados para sedação classificados como
categoria A pela FDA; usar preferencialmente os de categoria B (ver quadro 3)
Minimizar a duração do procedimento.
Posicionar a grávida em decúbito lateral esquerdo.
Confirmar batimentos cardíacos fetais antes da sedação e após a endoscopia.
Suporte obstétrico se suspeita de riscos para a gravidez.
190
R. Godinho, R. Loureiro
fetal. A petidina parece ser de baixo risco nas
doses usuais em endoscopia; se forem necessárias benzodiazepinas, utilizar preferencialmente
pequenas doses de midazolam. O fentanilo
também poderá ser utilizado em pequenas
doses. O propofol não foi estudado durante o
1.° e 2.° trimestre e, portanto, deve ser evitado.
A naloxona e o flumazenil só devem ser utilizados se for clinicamente importante uma rápida
reversão da sedação materna. O glucagon e a
simeticona são drogas de baixo risco mas, na
maioria dos casos, não são indispensáveis para
uma endoscopia eficaz. A profilaxia antibiótica
com ampicilina é de baixo risco mas a gentamicina deve ser reservada apenas para doentes
com sepsis biliar.
No lactente, as preocupações prendem-se
essencialmente com a utilização de medicamentos excretados no leite materno. A ama-
mentação pode ser continuada após sedação
com fentanilo, que é preferível à petidina, e 4
horas após a utilização de midazolam. Não é
recomendável a amamentação após a sedação
com propofol, mas o período de proibição
ainda não está definido. Antibióticos seguros
durante a amamentação são as penicilinas,
cefalosporinas, eritromicina, tetraciclina e
nitrofurantoina (excepto em lactentes com
deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase); antibióticos a evitar: sulfamidas, quinolonas e metronidazole. Quadros 3 e 4.
Endoscopia no idoso [14,15,16]
A idade avançada não é uma contra-indicação para a realização de endoscopia mas
esta apenas deverá ser efectuada se os resultados influenciarem as decisões clínicas e o
QUADRO 3 – SEGURANÇA DOS MEDICAMENTOS NA GRAVIDEZ E LACTAÇÃO (ADAPTADO DE [13])
Medicamento
Petidina
É preferível à Morfina e Fentanilo (categoria C)
Naloxona
Está contraindicado em mães dependentes de opiácios
Benzodiazepinas
O diazepam não deve ser utilizado e o midazolam apenas quando a sedação com
petidina é inadequada e a evitar no 1.° trimestre.
Flumazenil
Propofol
Deve ser administrado por anestesiologista, pelo estreito índice terapêutico.
Glucagon
Lidocaina tópica
É preferível pedir para não engolir.
Adrenalina
Causa uma diminuição do fluxo sanguíneo do útero; a sua segurança na hemostase
endoscópica não foi estudada.
Preparação para colonoscopia
Polietileno-glycol
Fosfato de sódio
Antibióticos na gravidez
Penicilinas, Cefalosporinas, Eritromicina (excepto estolato), Clindamicina
Quinolonas; Estreptomicina; Tetraciclina
Metronidazole
Sulfonamidas; Nitrofurantoina
Antibióticos na lactação
Penicilinas, Cefalosporinas, Eritromicina, Tetraciclina, Nitrofurantoina
Sulfonamidas, Quinolonas; Metronidazole
191
Categoria FDA
Categoria B
Categoria B
Categoria D
Categoria C
Categoria B
Categoria B
Categoria B
Categoria C
Categoria C
Categoria C
Seguros
Evitar
Evitar no 1º Trimestre
Evitar no 3º Trimestre
Seguros
Evitar
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
QUADRO 4 – FDA: CATEGORIAS DE SEGURANÇA PARA AS DROGAS USADAS NA GRAVIDEZ
Categoria
A
B
C
D
X
Descrição
Estudos em grávidas, adequados e bem controlados, não mostraram risco de alterações fetais
Sem evidência de risco em estudos animais; Ausência de estudos adequados em grávidas.
Ou
Estudos animais demonstraram efeitos adversos, não confirmados em estudos em grávidas.
Estudos animais demonstraram efeitos adversos e não há estudos adequados em grávidas.
Ou
Ausência de estudos animais e Ausência de estudos em grávidas.
Estudos adequados em grávidas demonstraram risco para o feto; contudo, o benefício da terapêutica
pode compensar o potencial risco.
Estudos adequados, em animais ou grávidas, demonstraram evidência positiva de alterações fetais; o
uso do produto é contra-indicado em grávidas.
prognóstico, particularmente em doentes com
esperança de vida limitada. Os exames de rastreio e vigilância para o cancro colorrectal em
idades avançadas têm de ser ponderados em
função do estado geral de saúde e comorbilidade existente; muitas autoridades recomendam como idades limite os 80 anos para rastreio e 85 para vigilância.
A preparação para endoscopia na idade
geriátrica pouco difere em relação aos adultos
mais jovens. As preparações cólicas à base de
fosfato de sódio deverão ser utilizadas com
mais precaução pela maior frequência de
Insuficiência Cardíaca e Renal.
A electrocoagulação da corrente monopolar das ansas de polipectomia pode causar
interferências electromagnéticas com a possibilidade de causarem inibição de pacemakers ou
determinarem a detecção de falsas arritmias
ventriculares. Desfibrilhadores intracardíacos
devem ser desactivados antes da utilização de
electrocoagulação. Métodos alternativos de
remoção ou destruição tecidular e de hemostase devem ser considerados. O mesmo risco teórico existe com as emissões digitais de radiofrequência da cápsula endoscópica pelo que, até
existirem dados de segurança, a endoscopia por
cápsula deverá ser efectuada em internamento
com monitorização cardíaca em doentes com
defibrilhadores intracardíacos.
A sedação no idoso requer atenção à sua
susceptibilidade aos sedativos. A oxigenação
arterial deteriora-se com a idade, a estimula-
ção cardiorrespiratória em resposta à hipóxia
e hipercapnia é lenta e defeituosa, os depressores do sistema nervoso central (SNC) causam depressão respiratória e apneia transitória
mais frequentes, o reflexo glótico está diminuído. São preferíveis fármacos com rápido
início de acção e curta semi-vida (midazolam
preferível ao diazepam; fentanilo preferível à
petidina), com doses iniciais menores e ajuste
mais gradual da dose eficaz. A suplementação
de oxigénio deve ser muito liberal e o recobro
mais prolongado.
SEDAÇÃO E COMPLICAÇÕES
CARDIOPULMONARES
As complicações cardiopulmonares representam cerca de 50% da morbilidade e mortalidade associadas com a Endoscopia Digestiva
[17]
. As situações potencialmente mais sérias
incluem a sedação excessiva, com risco de
depressão respiratória com hipóxia e retenção
de CO2, a excitação paradoxal, a pneumonia
de aspiração, as arritmias cardíacas, a hipertensão, a hipotensão e reacção vasovagal, o
angor ou enfarte do miocárdio, os acidentes
vasculares cerebrais e as reacções adversas farmacológicas.
Na prevenção destas complicações, antes
de mais, é importante conhecer a história
relevante médico-cirúrgica e farmacológica
do doente. Na endoscopia de urgência, o
doente deve ser compensado o melhor possí192
R. Godinho, R. Loureiro
vel antes de se efectuar a endoscopia. Na
sedação efectuada pelo gastrenterologista, o
que se pretende é a sedação consciente –
sedação/analgesia ligeira a moderada, obtendo
uma ansiólise e amnésia anterógrada, mas em
que o indivíduo responde adequadamente a
ordens verbais, não sendo necessárias intervenções para manter a respiração e ventilação
espontâneas. Deverá, à partida, ser considerada a sedação profunda ou anestesia geral para
doentes onde este tipo de sedação se preveja
insuficiente e/ou pouco segura: doentes não
colaborantes ou com severas limitações cognitivas, alguns alcoólicos e toxicodependentes,
doentes com doença cardiopulmonar grave ou
com depressão da consciência, nomeadamente encefalopatia, e em doentes com risco
aumentado de obstrução aérea por razões
anatómicas ou obesidade mórbida, síndrome
de apneia do sono ou doença pulmonar obstrutiva [18]. Deverá também ser considerada,
pela importância da protecção da via aérea,
na hemorragia alta maciça, particularmente
na suspeita de varizes esofágicas [17].
te na endoscopia terapêutica prolongada. Apesar de raramente, foi associado a arritmias cardíacas com prolongamento do intervalo QT,
pelo que a sua utilização deverá ser reservada
para procedimentos prolongados e com monitorização cardíaca contínua. A dose inicial não
deverá exceder os 2,5 mg, com incrementos de
1,25mg até ao máximo de 5mg [18].
O propofol é um agente anestésico aprovado para a indução e manutenção anestésica
e para sedação em doentes ventilados [18]. Pela
sua rapidez na indução e recuperação anestésica, tem vindo a crescer de interesse na sedação profunda de ambulatório [19]. No entanto,
dada a sua pequena janela terapêutica, levanta preocupações de segurança na sua administração e controvérsia na qualificação de quem
o administra. A BSG [16] recomenda que a
sedação com Propofol não deva ser efectuada
na ausência de um anestesiologista; no entanto esta posição não é consensual, desde que
seja administrado por um profissional qualificado, apenas com responsabilidade na sedação e monitorização do doente e esteja presente na sala alguém com treino em suporte
avançado de vida [18,20].
Todos os doentes sedados, e alguns doentes não sedados seleccionados, deverão ter,
durante o exame e o período de recobro, um
acesso venoso com cânula flexível e não apenas uma “butterfly”, oxigénio e monitorização
com oximetria de pulso; a monitorização electrocardiográfica e da tensão arterial deverá
estar rapidamente acessível para doentes de
risco. A oximetria de pulso é um útil indicador da oxigenação mas não da ventilação! Na
presença de oxigénio suplementar, a descida
da saturação está retardada 30-90 segundos
duma depressão respiratória/apneia grave,
razão pelo que a capnografia contínua é recomendada na sedação com propofol, por ser o
indicador mais precoce de depressão respiratória [16,17,18].
A vigilância clínica é indispensável, e deverá ser continuada na sala de recobro, mantendo contacto verbal frequente e regular com o
doente sedado, se necessário utilizando estimu-
Os fármacos mais recomendados para a
sedação consciente são as benzodiazepinas –
midazolam e diazepam – e os analgésicos
opióides – petidina e fentanilo. O midazolam
e o fentanilo têm um início de acção mais
rápido e tempos de semivida menores, pelo
que são preferíveis [19]. O efeito sedativo destes fármacos é sinérgico, pelo que há necessidade de atenção redobrada quando são usados em conjunto. A dose utilizada deverá ser
a mínima eficaz e, no caso de utilização conjunta, os opióides deverão ser administrados
primeiro. Na maioria dos exames endoscópicos, as doses máximas recomendadas são 5mg
de midazolam, 50mg de petidina e 100 mcg de
fentanilo. Nos idosos, a administração deverá
ser efectuada com incrementos de pequenas
quantidades, com pausas para avaliar o efeito,
e redução da dose total em cerca de 50% [16].
O droperidol é um agente neuroléptico
com efeitos sedativos, com eficácia demonstrada em doentes difíceis de sedar, nomeadamen-
193
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
lações tácteis ligeiras e incentivando-o a respirar fundo. Se o doente não responde satisfatoriamente, deverão ser administrados os antagonistas das drogas utilizadas – flumazenil e/ou
naloxona. É recomendado reverter as benzodiazepinas antes dos opióides. Enquanto se
espera pelo efeito dos antagonistas poderá
haver necessidade de proteger a via aérea, com
elevação do queixo, tubo de Guedel, Ambu ou,
eventualmente, entubação traqueal.
alto [27]. A Gastrostomia Percutânea Endoscópica (PEG) e a CPRE em doentes com obstrução biliar ou pseudoquistos pancreáticos têm
risco infeccioso local que pode evoluir para
sepsis grave.
As recomendações actuais na prevenção
da endocardite bacteriana assentam nas recomendações da American Heart Association de
1997 [28] aceites e adaptadas para incluir as
situações de risco aumentado de bacteriémia
sintomática pelas sociedades de gastrenterologia internacionais [26,27,29,30] e pela Sociedade
Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED)
[31]
. Apesar de, na sua essência, serem equiparáveis, existem diferenças de pormenor entre
as recomendações das várias sociedades de
endoscopia, susceptíveis de criarem confusão e
impeditivas de uma uniformização das práticas
de actuação nesta área. As principais diferenças evidenciam-se nas recomendações para os
casos de fronteira – exames de baixo risco em
doentes de alto risco e exames de risco em
doentes de risco cardíaco moderado. A ASGE
[29]
e a European Society of Gastrointestinal
Endoscopy (ESGE) [27] reflectem uma posição
baseada na evidência publicada de que só
raramente uma endocardite se desenvolve na
sequência de um procedimento endoscópico,
sendo que, na maioria dos casos, não se identifica nenhum procedimento invasivo e que a
profilaxia antibiótica nem sempre é eficaz [27] –
não há evidências que suportem a profilaxia
antibiótica nestes casos, pelo que a sua utilização é opcional e determinada caso a caso. No
entanto, a Société Française D’Endoscopie
Digestive (SFED) [30] e a British Society of
Gastroenterology (BSG) [26,32] parecem valorizar o receio que, frequentemente nos é transmitido pelos colegas de cardiologia na prática
clínica de todos os dias – as consequências de
uma endocardite são tão catastróficas que é
preferível prevenir em excesso. Esta última,
em documento publicado on-line em Março de
2006 [32], resultante de uma reunião de consenso com grupos de trabalho de cardiologia e
microbiologia, afirmou a necessidade de clarificação das recomendações nesses casos e
PROFILAXIA DA INFECÇÃO EM
ENDOSCOPIA DIGESTIVA
As complicações infecciosas são consequências raras da endoscopia digestiva e
podem ser divididas em três grupos: infecção
a partir da própria flora do doente em que a
endoscopia promove bacteriémia; transmissão
de infecção de doente a doente através do
endoscópio; contaminação do pessoal de
saúde pelo doente e vice-versa [21,22]. Esta última situação está dependente de precauções
universais nos serviços de saúde, não sendo
específica da endoscopia, pelo que não será
abordada neste trabalho, sugerindo-se como
documentos de estudo as guidelines do Center for Disease Control (CDC) [23,24] e da
ASGE [25].
Infecção endógena
A maioria dos procedimentos endoscópicos
não necessita de profilaxia antibiótica, mesmo
em doentes com patologia cardíaca e vascular.
A bacteriémia na sequência de exames endoscópicos é frequente mas transitória, não mais
significativa do que em algumas actividades
diárias como a escovagem de dentes [21, 26], com
pouca probabilidade de causar danos, a não ser
que exista uma susceptibilidade aumentada e
apenas para alguns procedimentos endoscópicos em que a taxa de bacteriémia é elevada e
com bactérias habitualmente associadas a
endocardite – dilatação de estenoses esofágicas, escleroterapia de varizes esofágicas, terapêutica fototérmica no tracto gastrointestinal
194
R. Godinho, R. Loureiro
transformou, para “cima”, as situações opcionais nas outras sociedades – recomendação de
profilaxia antibiótica em TODOS os exames
endoscópicos nos doentes de alto risco e nos
exames de alto risco em doentes de risco cardíaco moderado. Os regimes de antibioterapia
propostos nas diversas recomendações também variam em pormenores, essencialmente
na dose. Na recomendação da BSG, a mais
actual de todas elas, foi abandonada a necessidade da clássica dose 6 horas pós-exame e
substituída a vancomicina pela teicoplanina
nos doentes alérgicos à penicilina.
A PEG e a CPRE, nas situações referidas,
são de profilaxia em todos os doentes. A
ESGE recomenda também profilaxia em todas
as CPRE terapêuticas. Nestes doentes, quando
co-existem lesões cardíacas de risco, deverá
ser adicionada a profilaxia da endocardite bacteriana. A necessidade de profilaxia na ascite e
imunocomprometidos ainda não está esclarecida, devendo ser considerada caso a caso,
sendo recomendada pela SPED, nos exames
de alto risco [31]. Contudo, a hemorragia digestiva é considerada um risco independente de
infecção no cirrótico, pelo que é recomendada
profilaxia com quinolonas [29,38,39].
Parece-nos importante realçar que estas
recomendações deverão ser adaptadas às
características microbiológicas do hospital/
/comunidade. Em Portugal, existe uma elevada taxa de resistência às quinolonas, motivo
pelo qual, no Hospital Garcia de Orta, EPE –
Almada – a Comissão de Infecção não aceitou a ciprofloxacina para profilaxia em CPRE.
Nos quadros 5 e 6 procurou-se agrupar as
recomendações relevantes na profilaxia da
infecção endógena em endoscopia digestiva.
problema que se reveste de grande preocupação pública e tem merecido a atenção da
comunidade médica, o que levou à adopção de
normas de consenso de várias sociedades [37].
Os endoscópios flexíveis são considerados
instrumentos semi-críticos – contactam com
membranas mucosas ou pele não intacta – e
necessitam de desinfecção de alto nível,
enquanto que os acessórios que invadem tecido estéril ou o espaço vascular, como as agulhas de esclerose, as pinças de biópsia e os
esfincterótomos são considerados instrumentos de uso crítico, exigindo a esterilização [21].
Esta pode ser conseguida por autoclave ou
óxido de etileno ou pela utilização de materiais de uso único, que são os recomendados
para biopsias do íleon na suspeita de encefalopatia espongiforme [38]. A esterilização dos
endoscópios pode estar indicada, quando funcionam como instrumento de nível crítico, a
serem utilizados através de enterotomia cirúrgica, com possibilidade de contaminar o
campo operatório. Não sendo compatíveis
com a esterilização por autoclave, esta pode
ser conseguida pelo óxido de etileno ou pela
exposição prolongada aos desinfectantes químicos [21].
Não é nossa intenção detalhar os protocolos de desinfecção reconhecidos para os
endoscópios, mas recordam-se os passos fundamentais: 1) lavagem manual das superfícies
externas e internas; 2) utilização de um germicida químico líquido eficaz, na duração e
temperatura recomendada e monitorizando a
concentração mínima efectiva; 3) enxaguamento com água microbiologicamente pura;
4) secagem com álcool a 70º e ar comprimido
e arrumação em área bem ventilada e não
húmida [39].
Cada vez está mais generalizada, pelo
menos a nível hospitalar, a desinfecção automática. No entanto, é indispensável não confundir que se trata de máquinas de desinfecção e não máquinas de lavagem. Alguns
pontos críticos da desinfecção de endoscópios
flexíveis continuam a depender de tarefas
manuais: uma completa lavagem como pri-
Infecção exógena
A transmissão de infecções através da
endoscopia é real mas extremamente rara,
tendo em conta o número de procedimentos
endoscópicos que se efectuam [35] e, nos casos
reportados, documentaram-se quebras nos protocolos de desinfecção [36]. É, no entanto, um
195
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
meiro passo da desinfecção, sem a qual esta é
ineficaz, particularmente fulcral no elevador
dos duodenoscópios [36], a secagem e um adequado armazenamento para impedir o desen-
volvimento de Pseudomonas aeroginosa, que é
um dos principais agentes infecciosos envolvidos nos casos de infecção atribuída à endoscopia [40].
QUADRO 5 – PROFILAXIA ANTIBIÓTICA EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
Condições associadas a alto risco de endocardite bacteriana ou bacteriémia sintomática
RISCO ELEVADO
• Válvula cardíaca prostésica
• Endocardite prévia
• Shunt cirúrgico sistémico pulmonar
• Enxerto vascular sintético com
menos de 1 ano
• Neutropénia severa (neutrófilos <
100 x 109/L)
RISCO MODERADO,
LIGEIRO OU TEÓRICO
• Prolapso da válvula mitral COM
insuficiência
• Valvulopatia reumática ou cardiopatia congénita
• Cardiomiopatia Hipertrófica
• Shunt ventrículo-peritoneal
• Transplante cardíaco
• Neutropénia moderada (neutrófilos
100-500 x 109/L)
SEM RISCO AUMENTADO
• Prolapso da válvula mitral SEM
insuficiência
• Pacemaker cardíaco
• Bypass coronário
• Próteses ortopédicas
• Ascite
• Imunocomprometidos, excepto
neutropénia
Risco infeccioso dos procedimentos endoscópicos
ALTO RISCO
A – Risco Aumentado para
Endocardite e Bacteriémia
• Dilatação esofágica
• Esclerose de varizes
• LASER em EDA
BAIXO RISCO
B – Risco Aumentado para
Infecção Local
• CPRE na obstrução biliar e pseudo- • Todas as outras situações
quistos pancreáticos1
• EUS-FNA em quistos pancreáticos
• PEG
Recomendações de profilaxia antibiótica nos procedimentos endoscópicos
DOENTE
PROCEDIMENTO
Profilaxia da Endocardite Bacteriana e Bacteriémia sintomática
Risco Elevado
Exame de Alto Risco
Exames de Baixo Risco
Risco Moderado/Ligeiro
Exame de Alto Risco
Exames de Baixo Risco
Sem Risco Aumentado
Todos os Exames
Profilaxia da Infecção Local
Obstrução Biliar
Quistos Pancreáticos
Todos os doentes
Profilaxia na Neutropénia Severa
CPRE
CPRE, EUS – FNA
PEG
Adicionar o Regime D aos regimes apropriados
HDA na Cirrose Hepática
Cirrose, ascite e
imunocomprometidos
1
2
3
Todos os exames
Exames de Alto Risco
PROFILAXIA
Regime A ou A1
Opcional2
Opcional2
Não Recomendado
Não Recomendado
Regime B
Regime B
Regime C
Regime D + A/A1 ou B ou C
Regime E
Opcional3 (escolha de antibiótico de
acordo com risco previsto)
A ESGE considera de Risco Aumentado todas as CPRE terapêuticas, recomendando Profilaxia
A BSG e a SFED recomendam profilaxia nestas circunstâncias
A SPED recomenda profilaxia nestes doentes na CPRE, dilatação esofágica e esclerose de varizes
196
R. Godinho, R. Loureiro
QUADRO 6 – REGIMES ANTIBIÓTICOS RECOMENDADOS (adaptado de [27])
A. Regime Geral para doentes não Alérgicos a Penicilina 1
Adultos:
Ampicilina/Amoxicilina 1-2 g EV/IM + Gentamicina 1,5 mg/kg EV/IM administrados 0-30 minutos antes do exame,
seguido de Amoxicilina 1,5g oral (ou Ampicilina 1g EV) 6 horas depois.
Crianças <10 anos:
Amoxicilina 500mg EV/IM + Gentamicina 2 mg/kg EV/IM administrados 0-30 minutos antes do exame, seguido de
Amoxicilina 250mg (5-9 anos) ou 125mg (0-4 anos) oral (ou Ampicilina 25mg/kg, EV) 6 horas depois.
A1. Regime Geral para doentes Alérgicos a Penicilina 2
Adultos:
Vancomicina 1g EV lento (1-2 horas) + Gentamicina 1,5 mg/kg EV, 0-15 minutos antes do exame
Crianças <10 anos:
Vancomicina 20mg/kg EV lento (1-2 horas) + Gentamicina 2 mg/kg EV, 0-15 minutos antes do exame
(Vancomicina pode ser substituída por Teicoplanina 400mg no adulto e 6mg/kg na criança, administrado 0-15 minutos
antes do exame)
B. Profilaxia em procedimentos biliopancreáticos
750 mg Ciprofloxacina oral 60-90 minutos antes do procedimento
Ou 120 mg Gentamicina, EV, 0-15 minutos antes do procedimento
Alternativas: quinolona, cefalosporina ou ureidopenicilina, EV, 0-15 minutos antes do procedimento
C. Profilaxia na Gastrostomia Percutânea Endoscópica
2 g Cefotaxime (ou equivalente), EV, 30 minutos antes do procedimento
Alternativas: 1,2 g Amoxiciclina/ácido clavulânico, EV Ou 4,5 g Piperacilina/Tazobactam, EV
D. Doentes com Neutropénia Severa
Adultos e Crianças: Adicionar Metronidazol 7,5 mg/kg, EV, aos restantes regimes
E. Profilaxia na Hemorragia Digestiva no Cirrótico
Ciprofloxacina 500mg, 2xdia, durante 7-10 dias, pela SNG ou EV seguido de Oral
1
A BSG abandonou a dose 6 horas após o procedimento
2
A BSG recomenda a Teicoplatina em vez da Vancomicina
para o doente, tendo em conta três factores: o
risco hemorrágico do procedimento endoscópico, a medicação antitrombótica utilizada e o
risco tromboembólico da sua suspensão.
ANTICOAGULAÇÃO E
ANTIAGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
A endoscopia em doentes sob terapêutica
antiagregante ou anticoagulante é uma situação frequente em endoscopia digestiva e constitui um factor de risco para o doente em dois
cenários principais: a hemorragia digestiva
num contexto de antiagregação e/ou anticoagulação, terapêutica ou supra-terapêutica, e a
execução de procedimentos endoscópicos com
risco hemorrágico em doentes anticoagulados.
Se o risco de hemorragia é uma preocupação legítima do gastrenterologista, o risco
potencial de suspender o tratamento antitrombótico não deve ser subestimado. A suspensão
brusca da varfarina pode levar a um agravamento súbito do risco tromboembólico [41].
Casos de morte súbita e de oclusão de stent
estão descritos nos 7 dias seguintes à paragem
dos anticoagulantes [42]. A decisão de suspender a terapêutica deve pesar o risco/benefício
Risco hemorrágico dos procedimentos
endoscópicos
Quando o risco hemorrágico de um procedimento é pequeno, a terapêutica antitrombótica tem pouco impacto, principalmente em
situações com possibilidade de hemostase
endoscópica. A sua importância torna-se relevante em procedimentos com um risco hemorrágico espontâneo elevado e em procedimentos em que, apesar do risco de hemorragia não
ser particularmente elevado, a acontecer, não
é acessível a hemostase endoscópica ou compromete a terapêutica cirúrgica – quadro 7.
São assim definidos procedimentos de
baixo e de alto risco hemorrágico.
197
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
QUADRO 7 – RISCO HEMORRÁGICO DE PROCEDIMENTOS ENDOSCÓPICOS (ADAPTADO DE [42])
Procedimentos de ALTO RISCO
Risco elevado de hemorragia (>1%)
• Ressecção tecidular, fora da biópsia standard:
– Polipectomia cólica (1% - 2,5%)
– Polipectomia gástrica ou macrobópsia com ansa diatérmica (4%)
– Mucosectomia endoscópica (até 22%)
– Ampulectomia (8%)
• Esfincterotomia endoscópica (2,5% – 5%)
• Fotodestruição e fotocoagulação LASER (até 6%)
• Tratamento endoscópico de varizes (até 6%)
• Hemostase de lesões vasculares (até 5%)
Pequeno risco de hemorragia (<1%), sem possibilidade de controlo endoscópico
• EUS-FNA
• Gastrostomia Endoscópica Percutânea
• Dilatação de estenoses digestivas (pneumática ou com
dilatadores rígidos) ou colocação de próteses metálicas
sem dilatação
• Endoscopia Alta por via nasal, pelo risco de epistaxis
Procedimentos de BAIXO RISCO (< 1% )
• Exames diagnósticos
• EDA ± biópsia
• EDB ± biópsia
• CPRE sem ETE
• Colocação de Prótese bilio-pancreática, sem ETE
• EUS sem FNA
• Enteroscopia
outros factores de risco, nomeadamente doença valvular (INR terapêutico de 2-3). Todas
as outras indicações são de médio ou baixo
risco tromboembólico. Nas condições de risco
tromboembólico major, é indispensável considerar a sobreposição com Heparina clássica
ou Heparina de Baixo Peso Molecular
(HBPM) durante a suspensão dos anticoagulantes orais. A reinstituição dos anticoagulates orais deve ocorrer no mesmo dia do procedimento e com uma sobreposição com
Risco tromboembólico do doente
(quadro 8)
As indicações major para anticoagulação,
em que os doentes têm um maior risco tromboembólico, são a presença de prótese mitral
mecânica, prótese metálica aórtica da 1ª geração ou qualquer prótese metálica em doentes
que já tenham tido um episódio tromboembólico prévio (INR terapêutico de 3-4,5) e,
ainda, a fibrilhação auricular associada a
QUADRO 8 – RISCO TROMBOEMBÓLICO E INDICAÇÕES PARA ANTIAGREGAÇÃO
Indicações para Anticoagulação [43]
Risco Tromboembólico Alto
Risco Tromboembólico Baixo
• Prótese mecânica mitral
• Trombose Venosa Profunda (prevenção ou tratamento)
• Prótese mecânica aórtica com antecedente tromboem- • FA não complicada
bólico prévio
• Prótese mecânica aórtica
• FA associada a valvulopatia
• Prótese valvular biológica
Indicações para Antiagregação [42]
Indicações major
• Síndromes coronários agudos <1 mês
• Endoprotese coronária passiva <1 mês
• Endoprotese coronária activa <2 meses (prótese de sirolimus) ou <6 meses (prótese de paclitaxel)
• Endoprotese coronária coberta com<1 ano
• Radioterapia endocoronária com<1 ano
Indicações médias e minor
• Síndromes coronários agudos >1 mês e angina estável
• Prevenção secundária de EAM ou arterite
• Prevenção secundária de AVC em doente sem cardiopatia emboligénia
• FA < 65 anos, sem outros factores de risco tromboembólicos
• Prevenção primária de EAM em doentes com > 50 anos
e >= 1 factor de risco
AVC – Acidente Vascular Cerebral; EAM – Enfarto Agudo do Miocárdio; FA – Fibrilhação Auricular
198
R. Godinho, R. Loureiro
A anticoagulação pretendida varia segundo o risco tromboembólico da doença predisponente, pelo que o objectivo terapêutico
pode variar desde 2 até 4,5 de INR; valores
abaixo de 2 não têm benefício terapêutico e
acima de 4,5 representam um risco aumentado de hemorragia. Em Portugal estão disponíveis a varfarina (Varfine®) e o acenocumarol
(Sintrom®).
heparina que se prolongue até ter sido atingido um INR terapêutico em duas terminações
consecutivas com dois dias de intervalo. Na
ETE, o risco hemorrágico grave no caso da
anticoagulação ser instituída nos primeiros 3
dias pós CPRE sobe para 10-15%. Nestes
casos, a reinstituição precoce da anticoagulação só se justifica em doentes em que o risco
de complicação tromboembólica exceda significativamente o risco de hemorragia [43].
Na antiagregação plaquetária, as indicações major são: síndromes coronários agudos
com menos de 1 mês, endoprótese coronária
passiva com menos de um mês, endoprótese
coronária activa com menos de 2 meses (prótese de sirolimus) ou 6 meses (prótese de
paclitaxel), endoprótese coronária coberta
com menos de um ano e radioterapia endocoronária com menos de um ano. Nestes casos,
durante a suspensão da antiagregação é indispensável uma sobreposição com heparinas,
clássica ou HBPM [42]. Nas restantes indicações com risco médio ou minor é, habitualmente, justificável a suspensão simples da
antiagregação.
Heparinas
A Heparina Não Fracionada (HNF) ou
clássica actua por activação da antitrombina
III que inibe a actividade dos factores de coagulação, nomeadamente a trombina e o factor
Xa. Interfere também com a actividade plaquetária, inibindo a formação do coágulo
estável de fibrina. Pode provocar trombocitopénia. Em doses profilácticas tem uma acção
selectiva na inibição do factor Xa. É administrada por via intravenosa, preferencialmente
em perfusão contínua, e por via subcutânea.
A sua acção modifica o Tempo Parcial de
Tromboplastina (PTT) que é útil na sua
monitorização. Na perfusão contínua em
doses de 400-600 U/Kg/24 horas, a semivida é
de 45-90 minutos, esperando-se uma coagulação normal 4-6 horas após a suspensão da
perfusão. A mesma dose em 2-3 administrações subcutâneas necessita de um período de
espera de 8-12 horas, dado o maior tempo de
semivida.
Ao contrário das HNF, as Heparinas de
Baixo Peso Molecular (HBPM) – dalteparina, enoxaparina, nadroparina, reviparina e
tinzaparina – não interferem com a acção plaquetária e apresentam uma maior selectividade para o factor Xa e pouca afinidade para a
antitrombina. Todas apresentam uma absorção mais uniforme e melhor biodisponibilidade que a heparina clássica, um tempo médio
de semivida mais prolongado e uma eliminação dose-independente, o que permite atingir
facilmente níveis previsíveis de heparina com
injecções subcutâneas de doses altas e o uso
de doses fixas baseadas no peso. O PTT não é
Risco hemorrágico dos tratamentos
antitrombóticos [41,42,44].
Anticoagulantes Orais
Os anticoagulantes orais disponíveis são
todos antagonistas da Vitamina K. A anticoagulação obtida depende da dose e da susceptibilidade individual (para além de eventuais
interacções medicamentosas), pelo que se
torna necessário a vigilância do Tempo de
Protrombina. O risco hemorrágico está directamente dependente do INR. A sua acção só
se torna aparente após a depleção plasmática
dos factores da coagulação dependentes da
Vitamina K, o que acontece 2-3 dias após o
início da terapêutica e o retorno à coagulação
normal só é obtido, teoricamente, 2-4 dias pós
a sua suspensão, dependendo da molécula,
sendo a varfarina a que tem um maior tempo
de semivida.
199
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
dimentos endoscópicos de risco hemorrágico
como a polipectomia cólica e a esfincterotomia, assim como para a cirurgia digestiva [43].
O dipiridamol é um inibidor da recaptação
da adenosina e inibidor da fosfodiesterase,
com uma acção antiplaquetária ligeira e vasodilatadora, utilizado na prevenção secundária
da isquémia cerebral [41]. É essencialmente
utilizado em combinação com a aspirina e não
parece aumentar o risco hemorrágico, mesmo
em combinação com esta [45].
alterado significativamente, pelo que não
serve para monitorização. As fracções de diferentes pesos moleculares têm propriedades
funcionais distintas e não existe equivalência
entre os vários preparados no que respeita à
dosagem. Em profilaxia são utilizadas habitualmente com dose standard 1xdia, sendo o
risco hemorrágico negligenciável 12 horas
após a administração. Com intenção terapêutica a administração é efectuada 1-2 vezes dia
e com doses ajustadas ao peso; na administração 1xdia, a coagulação normal só é atingida
24 horas após a última dose e cerca de 12-18
horas na administração 2xdia.
As tienopiridinas – ticlopidina e clopidogrel – provocam um bloqueio plaquetário
irreversível e impedem a retracção do coágulo, persistindo o efeito vários dias após a sua
suspensão [44].
Alguns estudos referem não haver diferenças de risco hemorrágico entre estes antiagregantes e a aspirina mas, na cirurgia, o risco
hemorrágico perioperatório parece ser importante, com recomendação de suspensão da
terapêutica antes de cirurgia electiva 10-14
dias para a ticlopidina e 5-7 dias para o clopidogrel [41]. A ASGE considera não existirem
ainda dados suficientes para fazer uma recomendação de suspensão em procedimentos
endoscópicos de risco, devendo essa decisão
ser individualizada mas desejável [43]. No
entanto, o grupo de trabalho francês onde
participou a SFED considera que não existem
ainda dados suficientes para extrapolar as
recomendações existentes para a aspirina, justificando-se a suspensão das tienopiridinas,
mesmo que, nos doentes com indicação major
de antiagregação, seja necessário uma sobreposição com heparinas [42].
Novos Anti-Trombóticos
O fondaparinux (Arixtra®) é um medicamento com actividade anti factor Xa pura,
utilizado na prevenção da trombose venosa
profunda na cirurgia ortopédica. O risco
hemorrágico é sobreponível ao das HBPM.
Não há nenhum antídoto no caso de acidente
hemorrágico, pelo que, na necessidade de
endoscopia electiva é preferível esperar a eliminação do produto – 4 a 5 vezes o tempo de
semivida, que é de cerca de 15 horas.
Antiagregantes Plaquetários
A aspirina e os anti-inflamatórios não
esteróides (AINEs) limitam a agregação plaquetária por inibição da ciclogenase. A aspirina provoca uma inibição irreversível, pelo que
a reversão completa da sua acção depende da
renovação total das plaquetas – cerca de 7-10
dias, ao ritmo de cerca de 10% por dia. Considera-se que 50000 plaquetas funcionantes são
suficientes para uma hemostase normal, o
que, dependendo do valor de base, reduz o
intervalo de segurança para cerca de 3-5 dias.
Os AINEs provocam uma inibição reversível,
pelo que a duração do efeito antiagregante
está dependente do tempo de semivida da
molécula. Diversos resultados publicados
sugerem que a aspirina e os AINEs não acrescem risco hemorrágico significativo em proce-
O passo final da agregação plaquetária é a
glicoproteina GP IIB/IIIB, que liga o fibrinogénio e outras proteínas adesivas que agregam
plaquetas adjacentes.
Os antagonistas do receptor da GP
IIb/IIIa – abciximab, eptifibatide e tirofiban –
interferem com esse passo final da agregação
plaquetária e são usados na angina instável e
como adjuvantes da reperfusão em procedi-
200
R. Godinho, R. Loureiro
com heparina em perfusão, fondaparinux e
antagonistas do receptor da GP IIb/IIIa.
mentos de revascularização. O primeiro é um
anticorpo monoclonal e os outros dois pequenos inibidores competitivos. São administrados em perfusão contínua, com um tempo
estimado de acção após a suspensão da infusão de 24-48 horas para o abciximad e 4 horas
para o eptifitabide e tirofiban. A hemorragia é
o efeito adverso mais frequente e não devem
ser administrados a doentes com risco hemorrágico [41,45]. Pelas suas indicações, na prática
gastrenterológica não são medicamentos que
coloquem problemas nos exames electivos
mas podem ser responsáveis por hemorragia
digestiva aguda.
Anticoagulação Oral
Recomendações [31,42,43]:
• Procedimentos de baixo risco: sem
necessidade de suspender anticoagulação; devem ser adiados enquanto o INR
for supra-terapêutico.
• Procedimentos de alto risco em doentes
de alto risco: suspender a anticoagulação, fazendo-se “ponte terapêutica” com
heparina.
• Procedimentos de alto risco em doentes
de baixo risco: suspender a anticoagulação; ponderar caso a caso a necessidade
de “ponte terapêutica” com heparina;
considerar avaliação prévia do INR.
Recomendações de actuação na
endoscopia electiva em doentes
anticoagulados, antiagregados
e com defeitos de coagulação.
Normas práticas de actuação na suspensão
da anticoagulação [42]:
1. Parar varfine 5 dias antes e acenocumarol 3 dias antes do procedimento;
2. No dia seguinte iniciar heparina (HNF
ou HBPM 1) em dose terapêutica.
3. Controlo de INR na véspera do procedimento
4. Descontinuação da Heparina
a. HNF: parar heparina em perfusão
contínua 4-6 horas antes do procedimento ou última injecção subcutânea
de heparina cálcica 8 horas antes
(3 administrações/dia) ou 12 horas
antes (2 administrações/dia).
b. HBPM: última dose 24 horas (1 administração/dia) ou 12 horas (2 administrações/dia) antes do procedimento.
5. Retomar a heparina 4-8 horas após o
procedimento.
6. Retomar o anticoagulante oral no mesmo
dia à noite 2
7. Suspender heparina quando 2 INR terapêuticos em 2 dias consecutivos.
A decisão de suspender uma anticoagulação deve ser sempre tomada considerando o
risco hemorrágico e o risco tromboembólico.
Os procedimentos de baixo risco não envolvem um risco hemorrágico importante pelo
que os exames diagnósticos deverão ser efectuados sem modificação da anticoagulação
e/ou antiagregação. Quando há necessidade
de instituição de terapêutica endoscópica, é
importante questionar o risco/benefício de ser
ou não efectuada (e.g.: polipectomia de pólipo
pequeno em doente idoso ou com esperança
de vida reduzida), substituir intervenções de
elevado risco hemorrágico por alternativas de
menor risco (colocação de prótese biliar em
vez de ETE com extracção de cálculos), a utilização preventiva de técnicas de segurança
(laço hemostático em polipectomias de pólipos
pediculados) e considerar alternativas cirúrgicas. Em doentes com risco tromboembólico
major temporário, a melhor atitude nos procedimentos electivos é adiá-los. Esta postura é,
evidentemente, a única acertada para exames
electivos necessários em doentes medicados
1
2
Não recomendada no caso de mulheres grávidas com próteses valvulares mecânicas [45]
Excepto pós-ETE [43]
201
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
Recomendações de actuação na
hemorragia digestiva aguda no doente
anticoagulado/antiagregado.
Anticoagulação com Heparinas de Baixo
Peso Molecular
Recomendações [42, 45]:
• Procedimentos de baixo risco: sem necessidade de ajuste terapêutico, independentemente da condição de base.
• Procedimentos de alto risco em doentes
de baixo risco: suspender a HBPM 8-24
horas antes do procedimento, em função
da semivida da molécula. A reinstituição
da terapêutica deve ser individualizada.
O tracto gastrointestinal é o local mais
comum de manifestação da discrasia hemorrágica dos doentes anticoagulados ou antiagregados, aumentando esse risco hemorrágico
quando a anticoagulação está supra-terapêutica ou existe uma antiagregação associada. A
investigação endoscópica justifica-se pois tem
uma elevada taxa de identificação de lesões
significativas [22].
A decisão de reverter a anticoagulação
deve ser tomada pesando o risco de complicações tromboembólicas contra o risco de hemorragia, tendo em conta a severidade da hemorragia, o valor do INR e o grau de risco
tromboembólico [41].
Aspirina, outros AINEs e Dipiridamol
Recomendações [31,42,43,45]:
• Na ausência de condição hemorrágica
pré-existente, podem-se efectuar procedimentos endoscópicos em doentes
medicados com doses terapêuticas de
aspirina ou outro AINE e dipiridamol;
no entanto, a segurança deste último
em exames de alto risco hemorrágico é
desconhecida.
Anticoagulação Oral
Um INR entre 1,5-2,5 permite a realização de endoscopia diagnóstica e terapêutica
com taxas de sucesso sobreponíveis às obtidas
em doentes não anticoagulados. Após terapêutica endoscópica eficaz é, em geral, seguro
a reinstituição da anticoagulação oral em
poucos dias, podendo-se justificar em alguns
doentes a utilização de heparina para um mais
rápida protecção tromboembólica [43]. Um
INR supraterapêutico pode ser corrigido com
plasma fresco congelado ou Concentrado de
Complexo Protrombínico (CCP), mais rápidos do que a simples suspensão dos anticoagulantes e administração de vitamina K [41,47]
– quadro 9.
Antiagregação com Tienopiridinas –
Ticlopidina e Clopidogrel
Recomendações [42,45]:
• Procedimentos de baixo risco: sem
necessidade de interrupção terapêutica.
• Procedimentos de alto risco:
– A ASGE considera que a decisão deve
ser individualizada mas desejável. A
SFED recomenda a suspensão das tienopiridinas 7-10 dias antes do procedimento.
– Nos doentes com indicação major de
antiagregação, considerar a necessidade de sobreposição com heparinas.
– Nos doentes em agregação dupla com
aspirina, deverá ser considerada a
reversão para um único fármaco, preferencialmente a aspirina.
– Devido ao lento início de acção, é
apropriado reiniciar a terapêutica no
dia seguinte ao procedimento.
Heparinas clássica e de Baixo Peso
Molecular
Hemorragias ligeiras devido a sobredosagem de heparina podem ser resolvidas apenas
com a suspensão do fármaco. É de esperar um
retorno à coagulação normal cerca de 4-6
horas após a suspensão da heparina em perfusão contínua e 12-24 horas após a última dose
202
R. Godinho, R. Loureiro
QUADRO 9 – UTILIZAÇÃO DO CONCENTRADO DE COMPLEXO PROTROMBÍNICO (ADAPTADO DE [47])
Informações Gerais:
• Derivado do plasma humano – justificação obrigatória no Modelo nº 1804 da ICNM
• Factores II, VII, IX e X, Proteína C e S e Heparina
• Frascos de 500 UI de factor IX – pó solvente para solução injectável (20 ml)
• Administração IV lenta: iniciar a 1ml/min, podendo ir até 2-3 ml/min
Precauções na utilização:
• Profilaxia com antihistamínicos e corticosteroides em doentes atópicos
• Após administração, vigiar para sinais de CID ou trombose
• Administrar com cuidado em doentes com história de doença coronária ou enfarte do miocárdio, doença hepática,
pós-operatório e recém-nascidos
Contra-indicações:
• Alergia conhecida aos constituintes
• História de trombocitopénia por alergia de tipo II à heparina
• EAM recente, angor pectoris e risco elevado de trombose
• Risco elevado de CID
Indicações Terapêuticas:
• Deficiências congénitas de factores II, VII, IX e X, isoladas ou combinadas
Só usar na hemofilia B e na deficiência de VII quando os respectivos concentrados não estão disponíveis
• Deficiência adquirida dos factores do complexo protrombínico
Deficiência significativa dos factores do complexo protrombínico por insuf. hepática e em caso de:
• Manobra invasiva – CPRE, biópsia hepática, grande cirurgia
Administrar 1-2 fórmulas de CCP + PFC com objectivo terapêutico de INR 1-1,5
Doses adicionais de acordo com a situação clínica e resultados analíticos (PT e INR seriados)
• Hemorragias – rotura de varizes, gastro-intestinais e SNC
Administrar 1-2 fórmulas de CCP + PFC
Doses adicionais de acordo com a situação clínica e resultados analíticos (PT e INR seriados)
• Episódios hemorrágicos e sobredosagem com anticoagulantes orais
• Hemorragia major e/ou manobra invasiva/cirurgia emergente
– Parar Anticoagulantes Orais
– Vitamina K: 5-10 mg, IV (a correr em 30 min, em SF)
– CCP: 15 UI/Kg se INR £ 5; 30 UI/Kg se INR> 5
– PFC: 15 ml/Kg se CCP não disponível; eventualmente após CCP
– Avaliação INR após terapêutica
CCP – Concentrado de Complexo Protrombínico; CID – Coagulação Intravascular Dessiminada; EAM – Enfarto
Agudo do Miocárdio; INR – International Normalized Ratio; PFC – Plasma Fresco Congelado; PT – Tempo de Protrombina; SNC – Sistema Nervoso Central
penso. Ao contrário da heparina, não há
nenhum antídoto específico e a eliminação do
produto demora cerca de 75 horas [41]. No
entanto, num estudo em indivíduos saudáveis, o factor recombinante VIIa – eptacog
alfa – administrado 2 horas após uma injecção
de fondaparinux, normalizou a coagulação
por um período de 6 horas, sugerindo que
pode ser útil no tratamento de complicações
hemorrágicas [48].
subcutânea para as HBPM. A hemorragia
grave pode ser controlada com a administração endovenosa, lenta, de Sulfato de Protamina. A dose está dependente da quantidade de
heparina a neutralizar. Cada mg de protamina
neutraliza cerca de 100 UI de heparina. Por
cada dose não deverá ser administrado mais
do que 50 mg de protamina [41]. Na decisão de
administrar Sulfato de Protramina deve ser
considerado o risco de hipotensão grave e
reacções anafilácticas [45].
Tienopiridinas e Antagonistas
do Receptor da GP IIb/IIIa
Fondaparinux
Na hemorragia induzida por ticlopidina,
clopidogrel ou antagonistas do receptor da GP
Na hemorragia num contexto de anticoagulação por fondaparinux, este deve ser sus203
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
IIb/IIIa, estes devem ser suspensos e a terapêutica adequada instituída, incluindo a
endoscópica. No caso de ser necessária uma
reversão rápida da agregação plaquetária, a
transfusão de plaquetas ou desmopressina
pode ser apropriada, num contexto de hemorragia major [45].
mente antes, suficiente para obter uma contagem de 20.000 para exames de baixo risco e
de 50.000 para procedimentos de alto risco.
Se a hemorragia acontecer após o procedimento, mais plaquetas devem ser transfundidas. A metilprednisolona e a gamaglobulina
podem ser usadas se a resposta à transfusão de
plaquetas for insatisfatória [33,49].
Recomendações de actuação em doenças
com perturbação da Hemostase
PREVENÇÃO EM PROCEDIMENTOS
ENDOSCÓPICOS ESPECÍFICOS
Na Doença de von Willebrand e nas
hemofilias A e B há necessidade de administração de factor de coagulação VIII (ou IX)
de maneira a existir uma actividade de 0,80 –
1,20 U/ml durante o procedimento e de 0,300,50 U/ml depois, nas duas semanas seguintes
para procedimentos terapêuticos e de 2-3 dias
para exames diagnósticos. Na Doença de von
Willebrand menos severa (tipo I) e para procedimentos diagnósticos, sem ou com biopsias, o tratamento com desmopressina poderá ser suficiente [33].
Prevenção de complicações em Endoscopia Digestiva Alta
Não existem estudos prospectivos de qualidade, recentes, sobre as complicações da
EDA diagnóstica. Um estudo retrospectivo,
realizado em 1974 nos EUA mostrou uma
taxa de complicações de 0.13% e mortalidade
de 0.004% [50]. Cerca de 50% são complicações cardiopulmonares relacionadas com a
sedação [17]. A pneumonia de aspiração, especialmente em doentes com depressão do estado de consciência e/ou estase gástrica, é um
risco inerente a qualquer EDA.
A hemorragia digestiva (HD) com significado clínico é uma complicação incomum das
EDA diagnósticas com biopsia e, habitualmente, não necessita de qualquer intervenção
na ausência de coagulopatia, trombocitopenia
ou hipertensão portal. A realização de biopsias parece ser segura com plaquetas em
número igual ou superior a 20 000. Na presença de trombocitopenia mais grave e, caso a
obtenção de biopsias seja imprescindível,
deverá ser realizada transfusão prévia de plaquetas [51].
A perfuração durante a EDA diagnóstica
é rara, estimando-se uma frequência entre
0.0009% e 0.1%, com mortalidade de 0.01%
[50]
. Esta pode ocorrer em qualquer local do
tubo digestivo alto, habitualmente na faringe
ou esófago, em zonas com patologia e/ou
durante a passagem cega do endoscópio. Factores de risco para a sua ocorrência são a existência de osteófitos cervicais, divertículos,
Por norma, na coagulopatia da doença
hepática, não há necessidade de correcção em
exames diagnósticos, apesar de alguns centros
o fazerem quando o INR é superior a 2,5. A
correcção para valores de INR de cerca de 1,5
é recomendável para procedimentos terapêuticos, utilizando vitamina K e plasma fresco
congelado e, mesmo, concentrado de complexo protrombínico em procedimentos de alto
risco hemorrágico [33,47].
Na insuficiência renal ocorre um defeito
qualitativo plaquetário, associado à urémia,
não identificado analiticamente. A transfusão
de plaquetas não é necessária por rotina, a
não ser que coexista trombocitopénia significativa mas, recomenda-se hemodiálise pouco
tempo antes do procedimento (com reduzida
dose de heparina), de maneira a reduzir a
ureia abaixo de 50-75 mg/dl [33].
Na trombocitopénia, se o procedimento
endoscópico não pode ser deferido, é recomendável a transfusão de plaquetas imediata204
R. Godinho, R. Loureiro
estenoses e, possivelmente, esofagite eosinofílica, devendo ser evitada a passagem cega do
endoscópio [51].
Entre as complicações raras descritas
incluem-se edema cerebral agudo, embolia
gasosa, luxação da articulação temporomandibular, traumatismo dentário, laceração de
Mallory-Weiss, impacto do endoscópio [2,51].
São frequentes complicações minor
como a odinofagia e o desconforto abdominal; no entanto, um estudo prospectivo
mostrou que 2% destes doentes procuravam
observação médica e que, por vezes, eram
hospitalizados [52].
A endoscopia terapêutica está sujeita às
mesmas complicações que a diagnóstica, com
maior frequência pela duração mais prolongada e doses mais elevadas de sedoanalgesia, e
às complicações inerentes à realização de
cada procedimento.
Num contexto de hemorragia digestiva
alta, antes da endoscopia, deverá ser assegurada uma adequada estabilização hemodinâmica do doente e iniciado o tratamento farmacológico para a causa mais provável. Todo
o material eventualmente necessário à terapêutica endoscópica deverá ser preparado
antecipadamente, assim como, na suspeita de
hemorragia de causa varicosa, um balão para
eventual tamponamento, deverá estar disponível. Qualquer que seja a modalidade de tratamento endoscópico, o doente deve ser sedado eficazmente, de modo a diminuir o risco de
perfuração traumática ou hemorragia e, caso
necessário, protegida a via aérea através de
entubação orotraqueal, particularmente na
hemorragia por rotura de varizes [53].
Hemostase de lesões não varicosas
As complicações mais temidas da hemostase endoscópica de lesões não varicosas, felizmente raras, são a indução de hemorragia
incontrolável com necessidade de cirurgia
(0,3% dos casos) e a perfuração de víscera
(0.5% dos casos). A hemostase endoscópica
pode ser obtida através da utilização de métodos de termocoagulação por contacto (sonda
térmica e electrocoagulação mono ou bipolar),
termocoagulação sem contacto (coagulação por
árgon-plasma, laser), mecânicos (aplicação de
clips hemostáticos, endoloops, ligadura elástica)
ou métodos de injecção (adrenalina, etanolamina, polidocanol, sulfato de tetradecil de sódio,
cianoacrilato, etanol, morruato de sódio), ou
combinação dos diferentes métodos. Os métodos de termocoagulação por contacto estão
associados à indução de hemorragia incontrolável com necessidade de cirurgia, e perfuração
em 0.39% e 0.7% dos casos respectivamente,
enquanto que os métodos de injecção estão
associados a 0.4% e 0% respectivamente [54].
A injecção submucosa de adrenalina
(1/10000) é eficaz, de fácil utilização e segura,
embora com raras mas reconhecidas complicações sistémicas (hipertensão arterial, arritmias
ventriculares, enfarte agudo do miocárdio),
especialmente quando utilizada no esófago
onde a dose administrada deve ser a menor
possível [55]. A utilização de esclerosantes após
a injecção de adrenalina deve ser evitada por
não se traduzir numa maior eficácia, podendo
provocar necrose tecidular, ulceração e perfuração [51,56]. No Quadro 10 estão expressas as
concentrações e doses máximas recomendadas
QUADRO 10 – CONCENTRAÇÕES E DOSES MÁXIMAS DOS AGENTES HEMOSTÁTICOS (adaptado de [57])
Agente
Adrenalina
Etanol
Oleato Etanolamina
Morruato de Sódio
Tetradecil de Sódio
Polidocanol
N-Butil cianoacrilato
Concentração
Dose/injecção
1/10000
98%
5%
50mg/mL
1%
1% (1-3 %)
1:1 com lipiodol
0.5 a 2 mL
0.1 a 0.5 mL
1 a 2 mL
1 a 5 mL
0,5 a 2 mL
0.5 a 1 mL
1 mL
205
Dose max total
?, seguro até 20 mL
2 mL
20 mL
20 mL
10 mL
5 mL
6 mL
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
dos diferentes agentes utilizados na hemostase
endoscópica por injecção de fármacos [57].
O uso de electrocoagulação monopolar
ou laser para a hemostase de lesões não varicosas deve ser evitado devido ao risco acrescido de perfuração [51]. Ao contrário, a electrocoagulação multipolar e sonda térmica são
amplamente empregues e, muitas vezes, associadas à injecção de adrenalina, sendo eficazes na coagulação de vasos com até 2.5 mm
de diâmetro [56]; os aspectos técnicos da utilização da electrocoagulação bipolar estão
expressos no Quadro 11. Deve ter-se em
atenção uma remoção cuidadosa da sonda e,
caso esta se encontre aderente à lesão, utilizar a irrigação para a destacar do tecido coagulado a fim de evitar a precipitação de nova
hemorragia. A aplicação repetida aumenta o
risco de perfuração.
A electrocoagulação por árgon plasma
(APC) é um método eficaz e seguro para a
hemostase de lesões sangrantes não varicosas.
Os parâmetros habitualmente utilizados são:
um fluxo de gás de 0,5 L/min e potência entre
40 e 60 watts (35-40 w como limite superior
quando empregue no transverso proximal e
cólon direito) [56].
Os métodos mecânicos de hemostase
incluem a aplicação de endoloops, clips hemostáticos e ligadura elástica. A aplicação de clips
é eficaz no controlo da hemorragia em 95%
dos casos, sendo a sua complicação mais frequente o insucesso na realização da técnica.
A sua colocação não deve ser considerada nos
casos em que não se consegue observar o vaso
sangrante, não se consegue abordar de face a
lesão ou em lesões observadas apenas em
retroflexão, devido à elevada probabilidade de
falha técnica [56].
Hemostase de lesões varicosas
A técnica hemostática de eleição para o
tratamento das varizes esofágicas é a ligadura
elástica visto ser um método mais eficaz, rápido e seguro que a esclerose [51,54,58]. A variz
deve ser abordada o mais perpendicularmente
possível, aspirada na sua totalidade para dentro do cap, de modo a se atingir a obliteração
do campo de visão (“red out”), evitando-se
assim laqueações parciais. Depois da aplicação de cada elástico, a aspiração deve ser
mantida durante alguns segundos, após o que
se insufla e retrai o endoscópio de modo a
desacopolar a variz laqueada do cap, reduzindo a possibilidade de lesão mecânica [53].
Nos casos em que a técnica não se encontra disponível, a hemorragia activa não permite a aplicação adequada dos elásticos, ou esta
é difícil, a escleroterapia mantém-se uma
alternativa. Os agentes esclerosantes – polidocanol, oleato de etanolamina, morruato de
sódio e sulfato de tetradecil de sódio –são
equiparáveis na eficácia e associados às mesmas complicações. Complicações graves ocorrem em 1-20% dos doentes, com uma mortalidade associada de 2-5% [51].
Na hemorragia por rotura de varizes gástricas a injecção intravaricosa de colas (cianoacrilato, trombina) é o método de hemostase endoscópica mais eficaz [51,53,54,59]. A
aplicação de cianoacrilato nas varizes gástricas tem complicações específicas que podem
ser prevenidas com a adopção de algumas
medidas – quadro 12.
QUADRO 11 – PARÂMETROS TÉCNICOS PARA ELECTROCOAGULAÇÃO BIPOLAR (adaptado de [56])
Lesão
Sonda
Pressão
Potencia
Duração dos pulsos
Úlcera péptica
10 fr
Muito firme
15-20 W
8-10s ou 7x 2s
Lesão de Mallory-Weiss
7,5-10 fr
Moderada
15-20 W
4s
206
Lesão de Dieulafoy
10 fr
Firme
15-20 W
8-10s ou 7x 2s
Angiectasia gástrica
10 fr
Ligeira
10-15W
2s
R. Godinho, R. Loureiro
QUADRO 12 – PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES NA ESCLEROSE COM CIANOACRILATO (ADAPTADO DE [53])
Complicação
Medidas de segurança
Fixação intravaricosa da agulha
• Agulha de esclerose deve ser retirada da variz após a injecção da mistura, durante a injecção continua de água destilada ou lipiodol (não deve ser utilizado soro
fisiológico por provocar a polimerização da cola).
• Se esta acontecer, a agulha não deve ser removida à força (risco de extrusão do
polímero que pode originar uma hemorragia cataclísmica).
Polimerização prematura do cia- • Irrigação do canal de trabalho com lipiodol, óleo de silicone ou azeite antes da
noacrilato dentro da agulha de
introdução da agulha de esclerose.
esclerose
• Evitar a proximidade do sistema com sangue/muco intraluminal.
• A relação cianoacrilato-lipiodol da mistura deve ser de 1:1 (uma diluição superior a 0,5:0,8 é factor de risco para embolização)
Embolização de polímero solidifi• O volume injectado deve ser inferior a 2 mL por injecção.
cado
• Em varizes com diâmetros acima dos 10 mm devem ser ponderadas abordagens
alternativas, dado o maior risco de embolização.
Estrago dos endoscópios
Alergia
• Evitar a aspiração durante alguns minutos após a retirada da agulha da variz
• Utilização de endoscópios com canal de trabalho largo.
• Lavagem com abundante água e simeticone após retirar a agulha da variz.
• Caso o cianoacrilato polimerize na objectiva, esta pode ser limpa com acetona.
• O lipiodol é uma emulsão iodada; esta modalidade terapêutica não deve ser
empregue em doentes com alergia ao iodo [59]
encontrou dificuldade na passagem do fioguia. O dilatador sólido inicial – dilatadores de
Savary-Gilliard ou olivas metálicas de EderPuestow – deve ter o diâmetro estimado da
estenose com aumento progressivo, não
devendo ser passados mais de 3 dilatadores
com incrementos sucessivos de 1mm numa
mesma sessão – “regra dos 3”. O diâmetro alvo
na maioria das estenoses é de 13-15 mm. Em
doentes com estenoses esofágicas malignas, a
dilatação até um diâmetro suficiente para
obtenção de material histológico, realização de
estadiamento através de ecoendoscopia ou
colocação de prótese, evita os riscos associados
a dilatações até diâmetros maiores [60-62].
As próteses metálicas expansíveis (SEMS)
são efectivas na melhoria da disfagia mas as
complicações são frequentes (20-40%, com
mortalidade de 3%) [51]. A complicação mais
temida da colocação de SEMS, para a paliação de estenoses malignas esofágicas, é o
compromisso respiratório por obstrução traqueal provocada pelo deslocamento anterior
da massa tumoral durante a expansão da prótese; nos casos em que esta complicação é
potencial, deverá ser realizada uma broncofi-
Dilatação e colocação de próteses
As complicações mais frequentes da dilatação esofágica são a perfuração, a hemorragia
e a pneumonia de aspiração [51].
A taxa de perfuração associada à dilatação
de estenoses esofágicas é de 0.1 a 2.1%, com
uma taxa de mortalidade de 1%, existindo
vários factores de risco: estenoses complexas,
estenoses malignas, radioterapia prévia, estenoses por cáusticos, esofagite eosinofílica,
inexperiência do endoscopista, anatomia alterada por cirurgia e toma crónica de corticoesteróides. A realização de uma dilatação esofágica deve ser um procedimento planeado em
doentes adequadamente investigados e preparados. Quando a estenose é inultrapassável
endoscopicamente, a realização de um esofagograma permite a sua caracterização anatómica de modo a programar melhor o procedimento [60]. Na maioria dos casos, é prudente a
realização de dilatação sobre fio-guia ou controlo endoscópico. O controlo radiográfico é
recomendado quando a estenose é tortuosa,
complexa ou associada a divertículos ou volumosas hérnias do hiato ou, ainda, quando se
207
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
broscopia com eventual colocação de prótese
traqueal prévia à paliação esofágica. O risco
de aspiração pode ser minimizado através da
monitorização apertada, aspiração de secreções frequente e utilização de pequenos volumes de irrigação com aspiração endoscópica
imediata. A perfuração durante a colocação
de prótese pode ser causada pela passagem do
endoscópio, provocada pela passagem do fioguia ou pela dilatação excessiva da estenose.
A utilização de fios guia com ponta flexível,
evitar passar o endoscópio através da estenose (ou utilizar um endoscópio de pequeno
calibre) e uma dilatação prévia podem diminuir a taxa de perfuração. A perfuração tardia é uma complicação descrita de SEMS
duodenais devido à erosão da parede duodenal pelas extremidades da prótese. No caso
de tumores localizados na 1.a ou 2.a porções
do duodeno, esta pode ser minimizada através do posicionamento da extremidade proximal da prótese no estômago (a perfuração do
antro é pouco provável); em neoplasias mais
distais, deverá ser assegurado que a extremidade distal da prótese não fica “encostada” à
parede duodenal, o que pode ser conseguido
através da colocação da SEMS numa curva,
com a extremidade distal na porção recta
subsequente [63].
ge e avaliada a presença de qualquer objecto a
montante do esófago. A esofagoscopia rígida
ou a laringoscopia directa são as técnicas de
1ª linha para a extracção dos corpos estranhos
na hipofaringe e ao nível do músculo cricofaríngeo. A intubação deve ser escrupulosa,
avançando sempre cuidadosamente e sob
visualização directa, com insuflação e irrigação mínimas até à identificação do corpo
estranho. Na remoção de objectos cortantes
ou pontiagudos devem ser utilizadas manobras para minimizar a lesão mucosa: distensão
esofágica máxima com insuflação, orientação
da parte cortante/perfurante do objecto no
sentido contrário ao movimento de remoção e
utilização de uma campânula protectora tipo
Ballard ou overtube [64,65].
A endoscopia flexível é o melhor meio
diagnóstico e terapêutico mas, provavelmente, a prevenção mais eficaz de complicações é
a sua utilização judiciosa. Pilhas, objectos cortantes/pontiagudos que estão alojados no esófago ou impactos alimentares que causam obstrução completa exigem endoscopia urgente,
mas nem todos os corpos estranhos necessitam de endoscopia intempestiva. Uma vez no
estômago, a maioria das pilhas passam sem
complicações até serem expelidas nas fezes,
pelo que podem não ser retiradas, excepto se
o doente tiver queixas ou se for uma pilha de
maiores dimensões e permanecer no estômago
mais do que 36 - 48 horas. Para outros corpos
estranhos, já no estômago, está indicado, na
maior parte dos casos, uma atitude conservadora, podendo ser removidos endoscopicamente apenas se ao fim de 3 – 4 semanas
ainda permanecerem no estômago. Contudo,
objectos com mais de 6 cm dificilmente passam o bulbo duodenal, devendo ser removidos
de imediato. A rotura de invólucros de narcóticos pode ser fatal e, por isso, não deve ser
tentada a sua remoção endoscópica. No
impacto alimentar, o recurso a fármacos para
o relaxamento do esófago (glucagon; b-hioscina) é seguro e pode promover a sua passagem
espontânea, mas enzimas proteolíticos, como
a papaína não devem ser utilizados, pois
Remoção de corpos estranhos ingeridos
A ingestão de corpos estranhos ou o
impacto alimentar constituem uma emergência gastrointestinal frequente. Previamente à
endoscopia, todo o material potencialmente
necessário deve estar disponível – pinça de
corpos estranhos, cesto de Roth, ansa, cesto
de Dormia, campânula de Ballard, overtubes,
etc – e, se possível, um ensaio com um objecto semelhante deve ser tentado, de modo a
avaliar a melhor forma de remoção do corpo
estranho em questão. Deve ser assegurada a
protecção das vias aéreas do doente com a
posição de Trendlenbourg, a utilização de
overtube ou, mesmo, a intubação traqueal. O
endoscópio deve ser introduzido na hipofarin208
R. Godinho, R. Loureiro
foram responsáveis por hipernatrémia, erosão
e perfuração do esófago [66].
plicação temida, com consequências muitas
vezes cataclísmicas. A punção inadvertida destas estruturas também pode determinar a formação de trajectos fistulosos gastro-colo-cutâneos [67,68]. Contudo, o pneumoperitoneu é
uma complicação frequente da colocação de
PEG (56% dos casos) e não tem, na maioria
dos casos, qualquer significado clínico [69].
A selecção cuidadosa e adequada dos
doentes e do local da punção são os modos
mais eficazes de prevenir as complicações
relacionadas com a técnica. O Quadro 13
apresenta um resumo da prevenção de complicações na colocação de PEG e actuação na
suspeita de complicações precoces [69].
Acessos entéricos
A colocação de gastrostomia endoscópica
percutânea (PEG) apresenta uma taxa global
de complicações que oscila entre 4-23,8%,
com 3-4% de complicações major que condicionam cirurgia ou internamento. Os dados
referentes às Gastrojejunostomias Endoscópicas Percutâneas (PEGJ) e às Jejunostomias
Endoscópicas Percutâneas Directas (DPEJ)
são mais limitados mas semelhantes.
As técnicas de Ponsky (pull) e Sachs-Vine
(push) são igualmente eficazes e com complicações semelhantes. Nestes doentes o risco de
aspiração é mais elevado devido à posição utilizada para a realização do exame (decúbito dorsal) e ao frequente compromisso dos reflexos
de protecção da via aérea. A redução do risco
de aspiração pode ser conseguida através da
prevenção da sedação excessiva, do cuidado na
aspiração de secreções, da minimização da
insuflação de ar no estômago (embora a técnica necessite de uma insuflação generosa) e da
realização expedita do procedimento. A laceração completa do estômago, intestino delgado
ou cólon e consequente peritonite, é uma com-
Prevenção de complicações em Endoscopia Digestiva Baixa
A colonoscopia tem complicações raras
mas potencialmente graves e mortais. A taxa
global de complicações ronda os 0,35%, com
uma mortalidade aos 30 dias que chega aos
0.07%, geralmente em indivíduos idosos, com
comorbilidades múltiplas associadas [9].
A complicação mais frequente da colonoscopia é a dor, durante ou após o exame, associada, na maioria das vezes, a insuflação
excessiva do intestino ou estiramento da vís-
QUADRO 13 – PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES NAS PEG (ADAPTADO DE [69])
Localização do Estômago
• Elevação do leito de modo a deslocar o cólon para baixo na cavidade abdominal
• Obtenção de transiluminação adequada
• Identificação de indentação da compressão digital da parede abdominal no local de transiluminação
• Introdução firme e contínua da agulha
• Evitar puncionar em áreas de cicatriz de laparotomia devido ao risco de aderência
• Introdução da agulha acoplada a uma seringa com líquido, em aspiração contínua – a aspiração de ar para dentro da
seringa deve ocorrer simultaneamente ao aparecimento da agulha na cavidade gástrica; se for aspirado ar e não se
observar a penetração da parede gástrica é possível que outra víscera oca tenha sido puncionada!
Actuação na dor abdominal precoce
• Peritonite generalizada nas primeiras horas indica lesão de órgão ou víscera:
• Laparotomia
• Dor localizada e defesa em torno da PEG:
• Nos casos graves, suspensão alimentar e antibióticos de largo expectro
• PEGograma se a localização do tubo é duvidosa
• Dor severa durante a alimentação sugere deslocamento parcial:
• Suspensão alimentar e PEGograma
• TAC para avaliação do grau de contaminação peritoneal e decisão terapêutica
• Dor severa durante a alimentação com PEGograma normal:
• TAC para exclusão de extravasamento peritoneal sem deslocação
209
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
cera e do mesentério, devido à formação de
ansa mas, pode também ser o reflexo de uma
perfuração pneumática ou mecânica, que
surge em aproximadamente 0,11% dos doentes submetidos a colonoscopia diagnóstica. As
complicações cardiovasculares são mais frequentes que durante a EDA, encontrando-se
provavelmente relacionadas com a reacção
vagal à distensão e estiramento de ansas e
mesentério. A hemorragia é uma complicação
pouco frequente da colonoscopia diagnóstica,
raramente associada à realização de biopsia
simples mesmo em doentes anticoagulados
(em níveis terapêuticos).
Em contraste com a colonoscopia diagnóstica, a colonoscopia com polipectomia associa-se a uma taxa global de complicações de
até 2.3% [70]. As principais complicações são a
perfuração, a síndrome pós-polipectomia e a
hemorragia.
A taxa de perfuração varia entre 0 e
0.21% [9]. O risco de perfuração aumenta com
o tamanho do pólipo, nos pólipos sésseis e nas
localizações mais proximais. A perfuração
após a polipectomia, mucosectomia ou hot
biopsy tem como causa principal a lesão térmica transmural, quer nas perfurações imediatas, quer nas tardias, por necrose e colapso da
parede cólica. Como a maioria das perfurações é determinada pela passagem de corrente, esta deve ser evitada sempre que possível,
o que depende do tipo, tamanho e forma do
pólipo a excisar. A corrente de corte pura ou
blend apresenta, em teoria, um menor risco de
perfuração que a corrente de coagulação de
baixa potência, o que ainda não foi demonstrado.Também a utilização de corrente durante a polipectomia com hot-biopsy deve ser cuidadosa; apenas a extremidade do pólipo deve
ser aprisionada pela pinça e deve-se aplicar a
corrente até à cauterização completa do pólipo mas tendo em atenção não lesar excessivamente a mucosa normal circundante [71,72].
APC; para tal são aplicados pulsos curtos de
electrocoagulação com potência que oscila
entre 30-35 watts no cego e 60-70 watts no
recto baixo [71].
A hemorragia é a complicação mais
comum da polipectomia e pode ser imediata
(1,5% das polipectomias) ou tardia, até 30
dias após o procedimento, (2% das polipectomias) [9,71]. A sua prevenção depende, em primeira instância, da abordagem adequada dos
doentes antiagregados/anticoagulados segundo
as recomendações estabelecidas. Apesar da
suspensão da antiagregação no contexto de
polipectomia não ser recomendada pela generalidade das guidelines, alguns peritos suspendem-na frequentemente, durante 7-14 dias
após a excisão de pólipos sésseis maiores de
2 cm. Existe um risco acrescido de hemorragia
imediata na polipectomia de pólipos volumosos, de pedículos grossos, de pólipos sésseis, e
na utilização de corrente de corte pura/blend
ou coagulação insuficiente. Este perigo pode
ser diminuído através da injecção de adrenalina prévia à polipectomia ou da aplicação profilática de endoloops ou clips no pedículo de
pólipos considerados de maior risco [71].
Procedimentos de segurança na colonoscopia diagnóstica e terapêutica são resumidos
no quadro 14.
A prevenção de complicações associadas à
colocação de SEMS no cólon é semelhante
àquela descrita para a colocação de próteses
duodenais, mas alguns aspectos merecem uma
consideração especial. Na colocação de SEMS
em estenoses malignas no contexto de obstrução cólica em ansa fechada (com válvula ileocecal continente) é importante minimizar a
insuflação de ar de modo a não agravar a distensão do cego. Nos casos em que se torna
necessária a colocação de 2 próteses sobrepostas, é conveniente colocar em primeiro lugar a
mais distal e depois a proximal através da anterior, o que ajuda a diminuir o risco de deslocação da prótese. Dor, tenesmo e incontinência
fecal são aspectos relacionados com a colocação
de SEMS no recto. Não existem recomendações precisas no que se refere a quão baixo se
Por vezes, após a realização da polipectomia/mucosectomia permanecem lesões residuais passíveis de serem fulguradas através de
210
R. Godinho, R. Loureiro
QUADRO 14 – PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES NA COLONOSCOPIA
Procedimentos de segurança na colonoscopia diagnóstica
• Procedimento técnico adequado, evitando insuflação excessiva e formação de ansas
• Reconhecimento precoce da formação de ansas e rectificação frequente do aparelho
• Evitar a introdução forçada do aparelho
• Interrupção do procedimento em caso de dor excessiva, náuseas, vómitos ou alterações do ritmo cardíaco
• Selecção adequada dos doentes tendo em conta os factores de risco para perfuração (doentes idosos, doença diverticular grave, antecedentes de neoplasia ou radioterapia abdominal/pélvica, aderências e bridas pós-cirúrgicas, colite
grave, fulminante ou Megacolon Tóxico)
• Considerar métodos de estudo alternativos (colonografia por TC)
Procedimentos de segurança na polipectomia/mucosectomia
• Evitar passagem de corrente, sempre que possível:
• É seguro remover com pinça de biópsia pólipos <3 mm
• Pólipos pediculados <5mm podem ser removidos com ansa a “frio”
• Pólipos sésseis até 7-10 mm, desde que não muito volumosos (“planos”), podem ser removidos com ansa a “frio”
• Podem ser laçados, conjuntamente com o pólipo, alguns milímetros da mucosa normal circundante de modo a
assegurar a remoção completa da mucosa alterada
• Evitar polipectomia/mucosectomia se a preparação intestinal for inadequada
• Adequada orientação do pólipo (6h)
• Laçar o pedículo do pólipo a 1/3 da distância entre o colo e a base
• Nos pólipos pediculados deve ser evitado o contacto do pólipo com a parede oposta de modo a prevenir a lesão térmica da mucosa contralateral
• Se for sentida resistência no ajuste da ansa durante a passagem de corrente, esta deve ser suspensa e a situação avaliada (confirmação de que não há mucosa adjacente laçada)
• Após laçar o pólipo séssil este deve ser levemente elevado de modo a criar um pseudo-pediculo, assim reduzindo a
probabilidade de lesão transmural
• Remoção em piecemeal de pólipos> 2cm de forma a limitar a extensão e duração da passagem de corrente e assim
reduzir o risco de lesão térmica profunda
• Em pólipos volumosos proximais utilizar injecção submucosa (soro fisiológico, hidroxipropilmetilcelulose 1-1.5% ou
dextrose a 50%) de modo a elevar a lesão e criar um pseudo-pedículo.
• Associação de corantes (azul de metileno/índigo carmim) à substancia injectada para uma melhor percepção da profundidade da ressecção
• Não excisar pólipos que não elevam com a injecção submucosa
• Idealmente as lesões devem ser excisadas numa só sessão, o que nem sempre é possível
• Encerramento de escaras profundas com clips
• Aplicação profilática de endoloops/ clips no pedículo de pólipos de maior risco hemorrágico
pode colocar a prótese de modo a não afectar a
função esfincteriana. As únicas formas de prevenir esta complicação é evitar a colocação de
SEMS no recto distal (caso a estenose se
encontre no recto mais proximal) ou através da
adopção de métodos alternativos de paliação
que não envolvam a colocação de uma prótese
em estenoses muito baixas – colostomia [63].
Existe um maior risco teórico de perfuração do que na EDA (particularmente no esófago cervical e duodeno), dado o maior diâmetro dos ecoendoscópios; no entanto, os
estudos disponíveis não o comprovaram,
demonstrando valores semelhantes, entre 0,03
e 0,15%. Apesar de não haver técnicas estabelecidas para diminuir o risco de perfuração,
alguns autores preconizam a insuflação parcial
com água do balão da extremidade do aparelho durante a intubação e passagem duodenal,
de modo a minimizar qualquer traumatismo.
No estadiamento das neoplasias do esófago, a
EUS é, frequentemente, precedida de dilatação. Apesar do risco acrescido desta estratégia, alguns estudos mostram que a dilatação
até 14-16 mm parece ser segura e influencia a
modalidade de tratamento dos doentes [73,74].
Prevenção de complicações
em Ecoendoscopia
As complicações da ecoendoscopia (EUS)
diagnóstica são decorrentes da via de abordagem e sobreponíveis às da EDA, enquanto a
realização de aspiração por agulha fina (FNA)
está associada a complicações específicas –
Quadro 15 [73].
211
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
QUADRO 15 – COMPLICAÇÕES DA EUS E EUS-FNA (adaptado de [73])
Risco
Perfuração
Pancreatite pós FNA
Infecção
• Bacteriemia transitória
• Infecção/sépsis*
Hemorragia pós FNA
• Ligeira intraluminal
• Ligeira Extraluminal
• Ligeira intraquística
Disseminação neoplásica no trajecto da agulha
Peritonite biliar
Pneumoperitoneu
Taxa de complicações
0.03 – 0.15%
0.85 – 2.0%
0 - 6%
0.2 – 0.6 %
* Drenagem de quistos associada a antibioterapia profilática
A realização de FNA permite a obtenção
de tecidos para citologia e, recentemente, têm
sido utilizadas agulhas trucut (19 G) para
obtenção de material para exame histológico,
com uma taxa de complicações global de 0 a
13% [73,74], sendo maior para lesões quísticas
do que para lesões sólidas [75].
O risco de pancreatite aguda (PA), habitualmente ligeira após FNA de massas pancreáticas sólidas, oscila entre 0.85 e 2%.
Doentes com antecedentes de pancreatite
aguda recente parecem ter um risco acrescido, pelo que, se possível, a EUS-FNA deve
ser adiada para depois de 8 semanas após um
episódio de PA e o número de passagens com
a agulha através de parênquima normal deverá ser limitado.
A frequência de bacteriémia na EUS e
EUS-FNA parece ser sobreponível à da EDA
e da colonoscopia diagnósticas mas, a EUSFNA de lesões quísticas do pâncreas tem as
mesmas recomendações da CPRE em relação
à profilaxia antibiótica – quadros 5 e 6. Deve
também ser considerada profilaxia na punção
de lesões adjacentes ao recto e cólon [75].
A hemorragia é uma complicação rara da
EUS e EUS-FNA e, habitualmente, autolimitada. A sua prevenção passa pela utilização de
Doppler em tempo-real para identificar e evitar as estruturas vasculares e pela limitação
do número de passagens com a agulha, assim
como pelo cumprimento das recomendações
<4%
1.3%
6%
Relato de casos
Relato de casos
Relato de casos
estabelecidas para doentes anticoagulados
e/ou antiagregados – quadros 7 e 8.
O risco de disseminação de células neoplásicas no trajecto da EUS-FNA é pequeno e
parece ser menor que na biópsia aspirativa
percutânea. Tendo em conta este risco de
metastização, só deverá ser realizada se o
resultado for passível de ter um impacto significativo na abordagem terapêutica do doente.
De forma a diminuir o risco de disseminação
metastática, o local e trajectória da punção
devem ser seleccionados de modo a serem
englobados posteriormente na peça de ressecção e a distância entre o local de punção e a
lesão deve ser a menor possível [73,75].
Prevenção em Colangiopancreatografia
Endoscópica
A CPRE é uma das técnicas endoscópicas
mais invasivas, com uma taxa de complicações major significativa. A taxa de complicações global oscila entre 4 e 16% e a mortalidade situa-se entre os 0 e 1%. A CPRE
terapêutica parece estar associada a mais
complicações. Nas séries mais recentes, a ETE
tem uma taxa de complicações global de 5%
(60% ligeiras, 20% moderadas e 20% graves)
e uma mortalidade de cerca de 0.2% [10,76,77,78].
A mortalidade da CPRE está fortemente relacionada com complicações cardiopulmonares,
encontradas em cerca de 22% dos procedi212
R. Godinho, R. Loureiro
Por outro lado, as consequências de uma
CPRE não conseguida podem conduzir à
repetição do exame, à progressão da doença, a
uma abordagem percutânea ou intervenção
cirúrgica, aumentando a morbilidade e mortalidade. Por isso, dependendo do contexto clínico, um procedimento bem sucedido com
uma complicação ligeira ou moderada poderá
ser preferível a uma CPRE falhada mas sem
iatrogenia associada [1,2,81].
mentos, o que sublinha a importância do
apoio anestésico para a sedoanalgesia e monitorização adequadas. Para além das complicações comuns aos exames endoscópicos, a
CPRE, diagnóstica e terapêutica, tem complicações específicas, uniformizadas em 1991, de
maneira a permitir uma comparação adequada entre estudos [79] – quadro 16.
Face a uma morbimortalidade significativa,
a prevenção de complicações da CPRE tem
início antes da realização do procedimento:
1. A indicação para o exame deve ser
clara devendo os exames com indicação
“frágil” ser recusados (como disse Cotton: “ERCP is most dangerous for those
who need it the least”) [80];
2. Se tiver intuito puramente diagnóstico
as modalidades menos invasivas devem
ser consideradas como abordagem primária;
3. Deve obter-se um consentimento (realmente) informado do doente e familiares;
Pancreatite Aguda pós-CPRE
Observa-se hiperamilasémia após CPRE
em até 75% dos exames, podendo atingir 600
UI/L na ausência de evidência clínica de pancreatite; apenas 3 a 10% destes doentes desenvolvem PA clínica [10]. A PA corresponde a
mais de 50% das complicações da CPRE/ETE
com uma incidência, nas séries mais recentes,
que ronda os 5%, a maioria das quais ligeira ou
moderada (0,4% a 0,6% de PA grave) [10, 82,83].
Quadro 16 – Definição das complicações major da CPRE e sua gravidade
Ligeira
Hemorragia
Perfuração
Pancreatite
Infecção (colangite)
Impactação do Cesto
1
Moderada
Grave1
Evidência clínica de hemor- Transfusão de ≤ 4 UCE, sem Transfusão de >4 UCE ou
ragia; queda de Hgb <3g/dl necessidade de intervenção intervenção angiográfica ou
sem necessidade de transfu- angiográfica ou cirurgia
cirúrgica
são
Possível ou leak muito Qualquer perfuração defini- Tratamento médico> 10
pequeno de fluído ou con- da tratada medicamente em dias ou intervenção (cirúrgitraste, tratável por soros EV 4 a 10 dias
ca ou percutânea)
e aspiração em ≤ 3 dias
Pancreatite clínica, amilase Pancreatite necessitando de Hospitalização> 10 dias ou
≥ 3 x normal> 24 horas hospitalização 4-10 dias
pancreatite hemorrágica,
após o exame, necessitando
fleimão, pseudoquisto ou
de internamento ou prolonintervenção (cirúrgica ou
gamento do internamento
percutânea)
por 2-3 dias
> 38° durante 24-48 horas
Doença febril ou séptica Choque séptico ou cirurgia
necessitando de> 3 dias de
tratamento hospitalar ou
intervenção (endoscópica
ou percutânea)
Cesto libertado espontanea- Intervenção percutânea
mente ou por repetição da
endoscopia
Cirurgia
Qualquer evento que obrigue a internamento em UCI ou cirurgia não planeada é considerado grave
213
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
O desempenho técnico correcto, com treino e competência adequadas do endoscopista
e assistente, é de extrema importância na prevenção de complicações.
Alguns estudos mostram que a canulação
com esfincterótomo e fio guia, em comparação com cânula, pode diminuir a taxa de pancreatite, talvez devido a uma canulação mais
rápida e com menos tentativas [85,86]. Não está
demonstrado que a utilização de contrastes
não iónicos, de baixa osmolaridade, reduza a
incidência de PA, pelo que a sua utilização,
excepto em doentes com antecedentes de
reacções anafilácticas graves à administração
endovenosa de contraste [77], não é recomendada pela ASGE [87]. O tipo de corrente electrocirúrgica utilizada não parece ser um factor
determinante para o desenvolvimento de PA,
mas é prudente evitar a utilização excessiva
O mecanismo exacto da PA pós CPRE
não está completamente esclarecido, sendo
múltiplos os factores propostos: lesão ampular
mecânica ou térmica, lesão hidrostática, química e/ou alérgica causada pela injecção do
contraste, lesão enzimática causada pela
introdução de enzimas activadas com origem
no duodeno, libertação de mediadores próinflamatórios desencadeada pela contaminação bacteriana [10,76,81]. Os factores de risco
para o desenvolvimento de PA estão relacionados com o endoscopista, o doente e o procedimento (Quadro 17). A presença de múltiplos factores aumenta dramaticamente o
risco de PA [76].
A prevenção da Pancreatite Aguda envolve estratégias relacionadas com o gesto técnico e a utilização profilática de fármacos –
quadro 18.
QUADRO 17 – FACTORES DE RISCO PARA PA PÓS CPRE EM ANÁLISE MULTIVARIADA (adaptado de [75,76,81,84])
Endoscopista
Baixo nº de CPRE
1
SOD – disfunção do esfíncter de Oddi
1
Possível aumento de risco
2
Sem aumento significativo do risco
Doente
Idade jovem
Sexo feminino1
Bilirrubina normal1
PA pré-existente
História de PA pós-CPRE
Suspeita de SOD
Ausência de coledocolitíase1
Ductos biliares não dilatados2
QUADRO 18 – PREVENÇÃO DA PA PÓS-CPRE (ADAPTADO DE [75,76,81])
Estratégias técnicas
• Treino e competência adequada do endoscopista e assistente
• Evitar canulação do ducto pancreático quando não indicada
• Canulação com esfincterótomo em vez de cânula
• Limitar o tempo de canulação para evitar traumatismo papilar
• Limitar o n.° e volume de injecção de contraste
• Evitar o uso de coagulação excessiva próximo do orifício do ducto pancreático
• Utilização de pré-corte apenas se indicação forte
• Colocação de prótese pancreática profiláctica
Prevenção farmacológica – fármacos estudados
Gabexate mesilato1
Antibióticos
Inibidor C1
Somatostatina1
Calcitonina
Secretina
Octreótido
Glucagon
Heparina
Interleucina-10
Nifedipina
Corticóides EV
Diclofenac
Alopurinol
Afritonin
Nitroglicerina
1
Fármacos com eventual interesse clínico, em doentes seleccionados
214
Procedimento
Canulação difícil
Injecção do ducto pancreático
Acinarização1
Pré-corte
ETE do pancreático
ETE Biliar2
Dilatação Papilar Endoscópica
Manometria do esfíncter do Oddi2
R. Godinho, R. Loureiro
de coagulação junto ao orifício pancreático
[81]
. A utilização apenas de corrente de corte
durante a ETE, de forma a minimizar a formação de edema e assim reduzir a taxa de pancreatite, tem sido advogada; no entanto os
resultados dos estudos realizados são díspares
com alguns a mostrar uma diminuição na
incidência de PA [88,89] e outros não [90,91].
Uma meta-análise de colocação profilática de
prótese pancreática em doentes de alto risco –
disfunção do esfíncter de Oddi (SOD), vias
biliares finas, utilização de pré-corte, dilatação com balão, canulação difícil – demonstrou benefício, com uma redução do risco de
PA de 3 vezes, sendo necessária a sua colocação em 10 doentes para evitar um episódio de
PA [92]. Próteses curtas (2-3 cm), de pequeno
diâmetro (3-4 F), sem aletas, estão associados
a uma maior taxa de sucesso e menos complicações [76]. A dilatação papilar endoscópica
(DPE) é uma forma alternativa do tratamento
da coledocolitíase. Em comparação com a
ETE, a taxa global de complicações da DPE é
semelhante, com a ETE mais frequentemente
associada a hemorragia e aquela a PA. No
entanto, 2 estudos mostraram uma maior
incidência global de complicações, especialmente de PA grave (5,2 a 6,1% vs 0%), no
grupo DPE [93,94]. Actualmente, a utilização
rotineira da DPE no tratamento da coledocolitíase não é encorajada, sendo advogada por
certos autores apenas para o tratamento de
alguns doentes com risco acrescido de hemorragia (coagulopatia, Billroth II) [76].
A utilização de fármacos com o objectivo
de prevenir a PA pós-CPRE tem sido objecto
de múltiplos estudos com resultados discrepantes e, na sua maioria, desapontadores
[2,10,76]
. Apenas o gabexate mesilato e a somatostatina demonstraram algum benefício em
estudos randomizados e a interleucina-10,
resultados promissores, em estudos preliminares. Em relação ao gabexate mesilato, um inibidor da protease sintético, apenas a infusão
durante 12 horas, iniciada 30-90 minutos
antes da CPRE, demonstrou redução na taxa
de PA clínica (8% para 2%) [95]. A infusão de
curta ou intermédia duração não mostrou
qualquer benefício ou revelou resultados conflituosos [96,97,98]. A somatostatina, que inibe a
secreção pancreática e a contracção do
esfíncter de Oddi, diminuiu a incidência da
PA pós-CPRE em alguns estudos, o que não
foi aparente noutros [84,99,100]. Pelo contrário, o
octreótido (análogo de longa duração da
somatostatina), apesar de levar à diminuição
dos níveis de amilase, não parece ser eficaz na
redução da incidência de PA, provavelmente
devido ao seu efeito estimulatório na contracção do esfíncter de Oddi [101,102]. Actualmente,
não existe nenhum agente universalmente
aceite para a profilaxia da PA pós-CPRE e os
resultados promissores de alguns fármacos
necessitam de confirmação. Enquanto algumas intervenções farmacológicas podem ser
razoáveis em doentes de alto risco, não existem estudos de custo-eficácia que justifiquem
a sua utilização.
Hemorragia pós-CPRE
A CPRE diagnóstica está associada a um
risco virtual de hemorragia, sendo a ETE responsável pela quase totalidade das hemorragias
significativas. A incidência global de hemorragia varia entre 0.76% e 3.2% (considerada
mais perto de 2%) e a da hemorragia grave
entre 0.3 e 0.5%, com uma taxa de mortalidade na ordem dos 0.1% [10,76]. Algum grau de
hemorragia é observado na maioria das ETE,
na maior parte dos casos sem relevância clínica. Cerca de 50% dos casos das complicações
hemorrágicas significativas são reconhecidos
imediatamente após a realização de ETE, mas
podem demorar até 10 dias a tornarem-se aparentes [103]. Foram identificados diversos factores de risco para a hemorragia pós-CPRE –
quadro 19. A realização de ETE grande, alargamento de ETE prévia e a existência de
ampuloma não parecem constituir factores de
risco [2,10,76,78]. A maioria dos casos de hemorragia é facilmente controlada endoscopicamente
com injecção de adrenalina, embora modalidades alternativas como a coagulação com árgon215
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
QUADRO 19 – FACTORES DE RISCO PARA HEMORRAGIA PÓS CPRE (adaptado de [2,75,76])
Anatómicos
Gastrectomia Billroth II
Divertículo peri-ampular
Estenose da ampola de Vater
Cálculo impactado no colédoco
Dilatação do colédoco
Doente
Coagulopatia
Anticoagulação <3 dias antes da CPRE
Cirrose classe C de Child
Insuficiência renal crónica em hemodiálise
Tentativa de hemostase como indicação
Colangite
plasma, sonda térmica, tamponamento com
balão ou colocação de clips hemostáticos
tenham sido utilizadas com sucesso; deverá ser
evitada a injecção de esclerosantes. Qualquer
que seja a modalidade utilizada deverá haver a
precaução de evitar qualquer traumatismo do
esfíncter pancreático. A angiografia ou a cirurgia são raramente necessárias, utilizadas em
doentes refractários à terapêutica endoscópica,
o que sucede em menos de 1/1000 doentes
submetidos a ETE [78].
A prevenção da hemorragia pós-CPRE
envolve a identificação dos doentes em risco,
associada, quando possível, à correcção dos factores de risco e a alguns aspectos técnicos. Em
todos os doentes devem ser obtidos a contagem
de plaquetas e INR prévios à CPRE, de preferência não mais de 24 horas antes; plaquetas>
50 000 e INR <1.2 são considerados seguros
para ETE [10]. Em doentes anticoagulados
e/ou antiagregados, deverá ter-se em atenção as
recomendações estabelecidas, sendo a CPRE
com ETE considerada um procedimento de alto
risco hemorrágico – quadro 7 (ver acima, “anticoagulação e antiagregação plaquetária”). Em
doentes anticoagulados, o risco hemorrágico, se
os anticoagulantes orais forem introduzidos até
3 dias após a ETE (a recomendação geral de
prevenção hemorrágica em doentes anticoagulados determina a reintrodução na noite do
procedimento), aumenta 3x, pelo que, na ETE,
a reintrodução dos anticoagulantes deve ser
determinada caso a caso, numa solução de
compromisso entre o risco hemorrágico e o
risco tromboembólico [43]. A utilização de corrente de corte pura parece estar associada a
uma maior taxa de hemorragia minor, desprovi-
Procedimento
Pré-corte
Extensão de ETE prévia
ETE não controlada
ETE com faca de Morey
Endoscopista inexperiente
Hemorragia durante a CPRE
da de significado clínico [76,91,104]. Quando comparada com a utilização de corrente de corte
pura ou blend, a utilização de Endocut está associada a uma redução da incidência de hemorragia minor pós ETE, não havendo, contudo, diferenças significativas nas taxas de hemorragia
clínica, pancreatite ou perfuração [104,105]. Em
alguns doentes com coagulopatia ou cirrose a
DPE constitui uma alternativa à ETE no tratamento da coledocolitíase, devido ao menor
risco hemorrágico associado [76,81].
Perfuração pós-CPRE
A perfuração relacionada com a CPRE é
rara, ocorrendo em 0,3 a 1,3% dos procedimentos, mas com uma mortalidade elevada –
8 a 14% [76]. Distinguem-se 4 tipos de perfuração: 1) perfuração dos ductos ou tumores
(melhor denominada de penetração) – perfuração dos ductos e tumores pelo fio-guia ou
outros instrumentos, mais frequente após
dilatação de estenoses malignas – 2) perfuração retroduodenal – tipo mais comum, relacionada com a ETE – 3) perfuração endoscópica – perfuração distante da papila causada
pelo duodenoscópio – 4) perfuração associada
a prótese – penetração e perfuração do duodeno, intestino delgado ou cólon por migração de próteses bilio-pancreáticas (rara) [81].
Os factores de risco considerados relevantes
na perfuração são apresentados no quadro 20.
A maioria das perfurações é evidente através do extravasamento de ar ou contraste da
árvore biliar ou lúmen intestinal, e o seu reconhecimento tardio associa-se a um mau prognóstico.
216
R. Godinho, R. Loureiro
QUADRO 20 – FACTORES DE RISCO PARA PERFURAÇÃO PÓS CPRE (adaptado de [75,76,81])
Doente
SOD
Dilatação do colédoco
Divertículo peri-ampular
Gastrectomia Billroth II
Estenose da ampola
Procedimento
Realização de ETE
Duração prolongada do procedimento
Dilatação de estenoses biliares
ETE grande
Pré-corte
Injecção intramural
drenagem cirúrgica ou percutânea em casos
de insucesso endoscópico.
A profilaxia antibiótica, para além da prevenção da endocardite infecciosa em doentes
de risco, está indicada nos doentes com obstrução biliar e pseudoquistos pancreáticos, estando recomendados os antibióticos referidos no
quadro 6. No entanto, conforme foi referido
acima, a ESGE [27] recomenda profilaxia em
todas as CPRE terapêuticas. Sempre que não
se consiga uma drenagem eficaz, deverá ser iniciada antibioterapia endovenosa e, em casos de
desobstrução incompleta da via biliar por litíase, deve-se assegurar uma drenagem temporária com sonda naso-biliar ou prótese [106].
A orientação adequada do sentido do
corte (entre as 11 e a 1 hora) durante a ETE e
a aplicação controlada de corrente de forma a
evitar cortes longos e descontrolados (zipper),
pode reduzir o risco de perfuração. A extensão
da ETE deve ser ajustada ao tamanho da papila, do colédoco e do cálculo observado durante a colangiografia. Especial atenção deverá
ser dada no caso de papilas pequenas, planas,
quase integradas na parede duodenal, cujo
ducto biliar apresenta um trajecto intramural
mínimo, que permite apenas a realização de
ETE com uma extensão muito limitada [10].
Infecção pós-CPRE
As complicações infecciosas da CPRE
incluem a colangite ascendente, a colecistite
aguda e a sépsis pancreática. A mais frequente é a colangite ascendente (0.3 a 1.3% das
CPRE), habitualmente no contexto de uma
drenagem incompleta da árvore biliar obstruída ou oclusão de uma prótese biliar. A colecistite aguda complica 0.1 a 0.7% das CPRE,
sendo causada pelo compromisso da drenagem do canal cístico (por tumores, cálculos
ou próteses biliares) ou injecção de contraste
não estéril. A sépsis pancreática é rara e está
associada à infecção de um pseudoquisto após
drenagem incompleta ou injecção de contraste no ducto pancreático [10,76,81].
Para a prevenção deste tipo de complicações há que assegurar a limpeza e desinfecção
adequada dos endoscópios, a utilização de
meios de contraste estéreis e, fundamentalmente, uma adequada descompressão da via
biliar em caso de obstrução, considerando a
Impactação do Cesto de Dormia
Antes da introdução da litotrícia mecânica esta era uma complicação major, que se
tornou menos frequente nos dias de hoje. O
Cesto de Dormia pode ficar impactado em
qualquer local das vias biliares, habitualmente
na porção intra-duodenal do colédoco,
durante a remoção de cálculos volumosos, a
montante de estenoses. Como factores de
risco assumem-se cálculos grandes, com formas irregulares e duros, ETE pequenas e um
colédoco terminal estreito e fibrosado.
Pode-se tentar a resolução do impacto,
empurrando o cesto com o cálculo para um
segmento mais largo da via biliar, libertando o
cálculo e removendo o cesto. Muitas vezes tal
não é possível, pelo grau de impactação,
sendo a litotrícia mecânica, utilizando um
litotritor tipo Soehendra, uma alternativa
para a qual se deve estar preparado. A exten217
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
são da ETE, litotrícia intra ou extracorporal
ou, em alguns casos, cirurgia, restam como
alternativas.
Medidas a adoptar para prevenir esta
complicação [10,76,105]:
• O tamanho do cálculo e a sua relação
com o colédoco distal devem ser cuidadosamente avaliados;
• A ETE realizada deverá ser adequada ao
tamanho do cálculo;
• Deve-se evitar encerrar completamente o
cesto em torno de um cálculo grande, de
modo a impedir que fios do cesto fiquem
distorcidos ou embebidos no cálculo;
• Utilização de balão de remoção.
218
R. Godinho, R. Loureiro
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Mergener K. Defining and measuring endoscopic complications: more questions than answers.
Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2007; 17:1-9.
Cremers MI. Iatrogenia em Endoscopia – Parte I. GE – J Port Gastrenterol 2005, 12:306-330.
Green J. Complications of gastrointestinal endoscopy. British Society of Gastroenterology (BSG)
– Clinical Practice Guidelines 2006. (Acesso 16 Mar 2007). www.bsg.org.uk.
Schwartz PJ, Breithard G, Howard AJ, Julian DG, Rehnqvist Ahlberg N. The legal implications
of medical guidelines – a Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J – 1999;
1152-1157.
ASGE/ACG Taskforce on Quality in Endoscopy. Measuring the Quality of Endoscopy. Gastrointest Endosc 2006; 63:S1-38.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE): A consensus document on bowel
preparation before colonoscopy. Gastrointest Endosc 2006; 54:829-32.
Greenwald DA. Peri-procedure pharmacotherapy, preparation, and infection control. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2007; 17:29-40.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE ): position statement on laboratory
testing before ambulatory elective endoscopic procedures. Gastointest Endosc 1999; 50:906909.
Epstein O. Complications of colonoscopy. British Society of Gastroenterology (BSG) – Clinical
Practice Guidelines 2006. (Acesso 16 Mar 2007). www.bsg.org.uk.
Chapman RW. Complications of ERCP. British Society of Gastroenterology (BSG) – Clinical
Practice Guidelines 2006. (Acesso 16 Mar 2007). www.bsg.org.uk.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE ): modifications in Endoscopic Practice for Pediatric patients. Gastointest Endosc 2000; 52:838-842.
Mougenot JF. Endoscopie Digestive Pediatrique. Société Française D’Endoscopie Digestive
(SFED). 1999. (Acesso 7 Mar 2007). www.sfed.org.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE ): guideline for endoscopy in pregnant
and lactating women. Gastointest Endosc 2005; 61:357-362.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE ): modifications in endoscopic practice for the elderly. Gastointest Endosc 2006; 63:566-569.
Lord DA, Bell GD, Gray A, Quine A, Bowles J, Romaya C, et al. Sedation for gastrointestinal
endoscopic procedures in the elderly: getting safer bul still not nearly safe enough. British Society of Gastroenterology (BSG) – 2006. (Acesso 16 Mar 2007). www.bsg.org.uk.
Teague R. Safety and sedation during endoscopic procedures. British Society of Gastroenterology (BSG) – Clinical Practice Guidelines 2003. (Acesso 16 Mar 2007). www.bsg.org.uk.
Bell GD, Quine A. Cardio-pulmonary and sedation-related complications. British Society of
Gastroenterology (BSG) – Clinical Practice Guidelines 2006. (Acesso 16 Mar 2007).
www.bsg.org.uk.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE): Guidelines for the use of deep sedation and anesthesia for GI endoscopy. Gastrointest Endosc 2002; 56: 613-17.
Kalloo AN, Beitler D. Endoscopic sedation. In: Bayless TM, Diehl AM (ed.) Advanced therapy
in gastroenterology and liver disease. London, 2005: 17-22.
American Society of Anesthesiologists (ASA): Practice Guidelines for sedation and analgesia by
non-anesthesiologists. Anesthesiology 2002; 96: 1004-17.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE): Infection control during gastrointestinal endoscopy. Gastrointest Endosc 1999; 49:836-841.
219
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
Cremers MI. Iatrogenia em Endoscopia – parte II. GE – J Port Gastrenterol 2006, 13:26-39.
Centers for Disease Control. Guideline for infection control in health care personnel. Am
J Infect Control 1998; 26:289-354.
Centers for Disease Control. Guideline for isolation precautions in hospitals. Am J Infect Control 1996; 24: 24-52.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE). Technology status evaluation report
- Personal protective equipment. Gastrointest Endosc 1999; 49: 854-7
British Society of Gastroenterology (BSG) – Clinical Practice Guidelines 2001. Antibiotic prophylaxis in gastrointestinal endoscopy. (Acesso 25 Abril 2007). www.bsg.org.uk.
Guidelines of the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Antibiotic prophylaxis for gastrointestinal endoscopy. Endoscopy 1998; 30:318-324
Dajani AS, Taubert KA, Wilson W, et al. Prevention of bacterial endocarditis: recommendations
by the American Heart Association. JAMA 1997; 277:1794-801.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE): Guidelines for antibiotic profilaxis
for GI endoscopy. Gastrointest Endosc 2003; 58:475-82.
Société Francaise D’Endoscopie Digestive (SFED). Antibioprophylaxie et endoscopie digestive.
Paris. 2004.
Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). Profilaxia antibiótica e Prevenção das
complicações em hipocoagulados. Folheto de recomendações nº 11. Lisboa. 1999.
British Society of Gastroenterology (BSG) – BSG working party consensus on antibiotic prophylaxis in endoscopy – March 2006 (Acesso 25 Abril 2007). www.bsg.org.uk.
Shoeman M, Nguyen NQ, Abu-Sneineh AT. Patient preparation and pharmacotherapeutic considerations. In: Ginsberg GG, Kochman ML, Norton I, Gostout CJ (ed). Clinical Gastrointestinal Endoscopy 2005: 97-105.
Bernard B., Grangé J., Khac E., et al. Antibiotic Prophylaxis for the Prevention of Bacterial
Infections in Cirrhotic Patients With Gastrointestinal Bleeding: A Meta-Analysis. Hepatology
1999; 29:1655-61
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE). Technology status evaluation report:
transmission of infection by gastrointestinal endoscopy. Gastrointest Endosc 2001; 54: 824-8
Nelson DB. Infectious disease complications of GI endoscopy: Part II, exogenous infections.
Gastrointest Endosc 2003; 57: 695-711.
Multi-society guideline for reprocessing flexible gastrointestinal endoscopes. Gastrointest
Endosc 2003; 58: NO.1
Guidelines of the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Variant CreutzfeldtJacob disease (vCJD) and gastrointestinal endoscopy. Endoscopy 2001; 33: 1070-80
Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). Desinfecção e Esterilização em Endoscopia. Folheto de recomendações nº 6. Lisboa. 1997.
Spach DH, Silverstein FE, Stamm WE. Transmission of infection by gastrointestinal endoscopy
and broncoscopy. Annals of Internal Medicine 1993; 118: 117-128.
Sweetman S (Ed). Martindale: The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press.
Electronic version, (Edition 2007). Royal Pharmaceutical Society of Great Britain.
Societé Française de Endoscopie Digestive (SFED). La prise en charge des patients sous anticoagulants ou agents antiplaquettaires avant une endoscopie digestive - 2006. (Acesso 15 Abril
2007) www.sfed.org
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE): Guideline on the management of
anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2002;
55:775-9.
Infarmed – Instituto Nacional da Farmácia e do Medicamento. Prontuário Terapêutico. Lisboa,
220
R. Godinho, R. Loureiro
45.
47.
48.
49.
5051.
52535455565758596061626364-
2006.
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE): The management of low-molecularweight heparin and nonaspirin antiplatelet agents for endoscopic procedures. Gastrointest
Endosc 2005; 61:189-94.
Hospital Garcia de Orta, EPE - Comissão de Farmácia e Terapêutica. Directriz nº 4 – Utilização
do concentrado de complexo protrombinico. Almada, Maio/2006.
Bijsterveld NR, et al. Ability of recombinant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect of
the pentasaccharide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation 2002; 106: 2550–54.
Van Os EC, Kamath PS, Goustout CJ, Heit JA. Gastroenterological procedures among patients
with disorders of hemostasis: evaluation and management recommendations. Gastrointest
Endosc 1999; 50:536-45.
Silvis SE, Nebel O, Rogers G, Sugawa C, Mandelstam P. Endoscopic complications. Results of
the 1974 American Society for Gastrointestinal Endoscopy Survey. JAMA 1976;235:928.
Riley S, Alderson D. Complications of upper gastrointestinal endoscopy. in Guidelines on Complications of Gastrointestinal Endoscopy, 7-13. British Society of Gastroenterology. -ver ‘‘Clinical Practice Guidelines’’ - 2006. (Acesso 16 Mar 2007). http://www.bsg.org.uk/.
Zubarik R, eisen G, Mastrpietro C. Prospective analysis of complications 30 days after outpatient upper endoscopy. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1539
Caldwel SH, Shami VM, Hespenheide EE, Injection therapy of esophageal and gastric varices:
sclerosis and cyanoacrylate. In: Drossman DA, Shaheen NJ, Grimm IS, Handbook of Gastroenterologic Procedures, 4th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005: 103-111
Waterman M, Gralnek IM. Preventing complications of endoscopic hemostasis in acute upper
gastrointestinal hemorrhage. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2007 Jan;17(1):157-67
von Delius S, Thies P, Umgelter A, Prinz C, Schmid RM, Huber W.
Hemodynamics after endoscopic submucosal injection of epinephrine in patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: a matter of concern. Endoscopy. 2006 Dec;38(12):1284-8.
Savides TJ, Jensen DM. Therapeutic endoscopy for nonvariceal gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am. 2000 Jun; 29(2):465-87
Gangarosa LM., Injection therapy for hemostasis and anal fissures. In: Drossman DA, Shaheen
NJ, Grimm IS, Handbook of Gastroenterologic Procedures, 4th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005: 87-92
Conway J, Shrestha R, Endoscopic variceal ligation. In: Drossman DA, Shaheen NJ, Grimm IS,
Handbook of Gastroenterologic Procedures, 4th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005: 112-118
Mahmoudi N, Whittaker JS. Glueing of fundal varices. Can J Gastroenterol. 2006 Nov;
20(11):691-3
Riley SA, Attwood SE. Guidelines on the use of oesophageal dilatation in clinical practice. Gut.
2004 Feb;53 Suppl 1:i1-6
Kochman ML. Minimization of risks of esophageal dilation. Gastrointest Endosc Clin N Am.
2007 Jan;17(1):47-58
Standards of Practice Committee; Egan JV, Baron TH, Adler DG, Davila R, Faigel DO, Gan SL,
Hirota WK, Leighton JA, Lichtenstein D, Qureshi WA, Rajan E, Shen B, Zuckerman MJ, VanGuilder T, Fanelli RD. Esophageal dilation. Gastrointest Endosc. 2006 May;63(6):755-60.
Baron TH. Minimizing endoscopic complications: endoluminal stents. Gastrointest Endosc Clin
N Am. 2007 Jan; 17(1):83-104
Cender CJ, Endoscopic management of foreign bodies of the upper gastrointestinal tract. In:
Drossman DA, Shaheen NJ, Grimm IS, Handbook of Gastroenterologic Procedures, 4th ed, Lip221
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
6566.
67.
68.
69.
7071727374757677
78798081828384-
pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005: 251-262
American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE). Guideline for the management of
ingested foreign bodies. Gastrointest Endosc. 2002 Jun; 55(7): 802-6.
Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). Actuação na ingestão de corpos estranhos. Folheto de recomendações nº 12. Lisboa. 2000.
McClave SA, Chang WK. Techiques in enteral acess. In: Ginsberg GG, Kochman ML, Norton
I, Gostout CJ (ed). Clinical Gastrointestinal Endoscopy 2005: 349-66.
Fang JC. Minimizing endoscopic complications in enteral access. Gastrointest Endosc Clin
N Am. 2007 Jan; 17(1):179-96
O’Toole P. Complications associated with the placement of percutaneous endoscopic gastrostomy, in Guidelines on Complications of Gastrointestinal Endoscopy, 26-30. British Society of
Gastroenterology. -ver ‘‘Clinical Practice Guidelines’’- 2006. (Acesso 16 Mar 2007).
http://www.bsg.org.uk/.
Dominitz JA, Eisen GM, Baron TH, Goldstein JL, Hirota WK, Jacobson BC, et al; Standards of
Practice Committee. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. Complications of colonoscopy. Gastrointest Endosc. 2003 Apr;57(4):441-5
Fatima H, Rex DK. Minimizing endoscopic complications: colonoscopic polypectomy. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2007 Jan;17(1):145-56
Ginsberg GG, Phatak N, Polypectomy, endoscopic mucosal resection, and tattoing. In: Drossman DA, Shaheen NJ, Grimm IS, Handbook of Gastroenterologic Procedures, 4th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005: 127-137
Shah JN, Muthusamy VR. Minimizing complications of endoscopic ultrasound and EUS-guided
fine needle aspiration. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2007 Jan;17(1):129-43
Adler DG, Jacobson BC, Davila RE, Hirota WK, Leighton JA, Qureshi WA, RajanEet al;
ASGE guideline: complications of EUS. Gastrointest Endosc. 2005 Jan;61(1):8-12
Chang KJ. Endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration of pancreaticobiliary
lesions. In: Ginsberg GG, Kochman ML, Norton I, Gostout CJ (ed). Clinical Gastrointestinal
Endoscopy 2005: 659-69.
Rochester JS, Jaffe DL. Minimizing complications in endoscopic retrograde cholangiopancreatography and sphincterotomy. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2007 Jan;17(1):105-27.
Freeman ML. Adverse outcomes of Endoscopic Retrograde Cholangiography. Rev Gastroent Dis
2002;2: 147–168
Freeman ML, Nelson DB, Sherman S et al. Complications of endoscopic biliary sphincterotomy.
N Engl J Med 1996; 335:909
Cotton PB, Lehman G, Vennes J, Geenen JE, Russell RC, Meyers WC et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus. Gastrointest Endosc
1991; 37: 383-93.
Cotton PB. ERCP is most dangerous for people who need it least. Gastrointest Endosc 2001;
54(4): 535-6.
Cotton PB. ERCP: Risks, prevention, and management. In: Advanced endoscopy: ERCP. Edited
by Cotton PB, Leung J. 2006 Blackwell Publishing Ltd.339-403
Loperfido S, Angelini G, Benedetti G et al Major early complications from diagnostic and therapeutic ERCP: A prospective multi-centre study Gastrointest Endosc 1998; 48:1
Masci E, Toti G Mariani A et al Complications of diagnostic and therapeutic ERCP: A prospective multi-centre study Am J Gastroenterol 2001; 96: 4176
Freeman ML, Guda NM. Prevention of post-ERCP pancreatitis: a comprehensive review. Gastrointest Endosc 2004; 59(7): 845-64.
222
R. Godinho, R. Loureiro
858687888990919293949596979899100-
101102103-
Cortas GA, Mehta SN, Abraham NS, et al. Selective cannulation of the common bile duct: a
prospective randomized trial comparing standard catheters with sphincterotomes. Gastrointest
Endosc 1999;50:775–9.
Lella F, Bagnolo F, Colombo E, et al. A simple way of avoiding post-ERCP pancreatitis. Gastrointest Endosc 2004;59:830–4.
Mishkin D, Carpenter S, Croffie J, et al. ASGE technology status evaluation report: radiographic contrast media used in ERCP. Gastrointest Endosc 2005;62:480–4.
Elta GH, Barnett JL, Wille RT, et al. Pure cut electrocautery current for sphincterotomy causes
less post-procedure pancreatitis than blended current. Gastrointest Endosc 1998; 47:149–53.
Stefanidis G, Karamanolis G, Viazis N, et al. A comparative study of postendoscopic sphincterotomy complications with various types of electrosurgical current in patients with choledocholithiasis. Gastrointest Endosc 2003;57:192–7.
Norton ID, Petersen BT, Bosco J, et al. A randomized trial of endoscopic biliary sphincterotomy
using pure-cut versus combined cut and coagulation waveforms. Clin Gastroenterol Hepatol
2005;3:1029–33.
Macintosh DG, Love J, Abraham NS. Endoscopic sphincterotomy by using pure-cut electrosurgical current and the risk of post-ERCP pancreatitis: a prospective randomized trial. Gastrointest Endosc 2004;60:551–6.
Singh P, Das A, Isenberg G, et al. Does prophylactic pancreatic stent placement reduce the risk
of post-ERCP acute pancreatitis? A meta-analysis of controlled trials. Gastrointest Endosc
2004;60:544–50.
Arnold JC, Benz C, Martin WR, et al. Endoscopic papillary balloon dilation vs. Sphincterotomy
for removal of common bile duct stones: a prospective randomized pilot study- Endoscopy
2001;33:563–7.
Disario JA, Freeman ML, Bjorkman DJ, et al. Endoscopic balloon dilation compared with
sphincterotomy for extraction of bile duct stones. Gastroenterology 2004;127: 1291–9.
Cavallini G,Tittobello A, Frulloni L, Gabexate for the prevention of pancreatic damage related
to endoscopic retrograde cholangiography N Engl J Med 1996; 335:919–23
Andriulli A, Clemente R, Solmi L, et al. Gabexate or somatostatin administration before ERCP
in patients at high risk for post-ERCP pancreatitis: a multicenter, placebocontrolled, randomized clinical trial. Gastrointest Endosc 2002;56:488–95.
Masci E, Cavallini G, Mariani A, et al. Comparison of two dosing regimens of gabexate in the
prophylaxis of post-ERCP pancreatitis. Am J Gastroenterol 2003;98:2182–6.
Andriulli A, Solmi L, Loperfido S, et al. Prophylaxis of ERCP-related pancreatitis: a randomized, controlled trial of somatostatin and gabexate mesylate. Clin Gastroenterol Hepatol
2004;2:713–8.
Poon RT, Yeung C, Lo CM, et al. Prophylactic effect of somatostatin on post-ERCP pancreatitis:
a randomized controlled trial. Gastrointest Endosc 1999;49:593–8.
Poon RT, Yeung C, Liu CL, et al. Intravenous bolus somatostatin after diagnostic cholangiopancreatography reduces the incidence of pancreatitis associated with therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography procedures: a randomised controlled trial.
Gut 2003;52:1768–73.
Binmoeller KF, Harris AG, Dumas R, et al. Does the somatostatin analogue octreotide protect
against ERCP induced pancreatitis? Gut 1992; 33:1129–33.
Binmoeller KF, Dumas R, Harris AG, et al. Effect of somatostatin analog octreotide on human
sphincter of Oddi. Dig Dis Sci 1992; 37:773–7.
Wilcox CM, Canakis J, Monkemuller KE, et al. Patterns of bleeding after endoscopic sphincte223
PREVENÇÃO DAS COMPLCAÇÕES EM ENDOSCOPIA DIGESTIVA
rotomy, the subsequent risk of bleeding, and the role of epinephrine injection. Am J Gastroenterol 2004; 99:244–8.
104- Perini RF, Sadurski R, Cotton PB, Patel RS, Hawes RH, Cunningham JT. Post-sphincterotomy
bleeding after the introduction of microprocessor-controlled electrosurgery: does the new technology make the difference? Gastrointest Endosc. 2005 Jan; 61(1):53-7.
105- Slivka A, Bosco JJ, Barkun AN, Isenberg GA, Nguyen CC, Petersen BT, Silverman WB, Taitelbaum G, Ginsberg GG. Electrosurgical generators. Gastrointest Endosc. 2003 Nov;58(5):65660.
106- NG Enders KW, Chung S. Common bile duct stones and cholangitis. In: Advanced endoscopy:
ERCP. Edited by Cotton PB, Leung J. 2006 Blackwell Publishing Ltd. 88-119
224
PREVENÇÃO EM ENDOSCOPIA
PROTECÇÃO DO PESSOAL NUMA UNIDADE
DE TÉCNICAS DE GASTRENTEROLOGIA
ANA LUÍSA ALVES
Numa Unidade de Técnicas, embora seja
fundamental a desinfecção do material para
protecção do doente, não menos importante é
a adopção de determinadas medidas para a
protecção do pessoal que aí trabalha. Essas
medidas passam por actuações a vários níveis:
protecção física , protecção imunológica, protecção contra lesões profissionais e protecção
psicológica.
to dos endoscópios deve manter o equipamento protector, que deve, contudo, ser trocado entre doentes. A sala de desinfecção,
que tem de estar separada da sala de endoscopia, deve possuir ventilação adequada, bem
como equipamento de extracção de vapores
tóxicos. Como é óbvio, a lavagem das mãos,
entre doentes e entre procedimentos, é obrigatória para todo o pessoal .(1,2)
Durante os procedimentos em que é utilizado material cortante, este deve ser imediatamente colocado em contentores estanques e
imperfuráveis, com a finalidade de evitar acidentes que possam ocorrer durante a sua
manipulação. As agulhas não devem ser reencapsuladas.(3,4)
PROTECÇÃO FÍSICA
Durante a realização de exames endoscópicos, existe uma exposição aumentada a fluidos orgânicos, potencialmente patogénicos,
pelo que o pessoal (médico e de enfermagem)
deve estar devidamente protegido com máscaras com viseira (ou alternativamente com
óculos de protecção), batas e aventais impermeáveis e luvas. As máscaras devem cobrir o
nariz e a boca. Existem vários tipos de máscaras : as máscaras cirúrgicas, promovem a protecção contra gotículas de partículas infecciosas de grandes dimensões e que viajam
distâncias pequenas (inferiores a 1 metro) e
devem ser utilizadas para proteger o doente
de partículas emitidas pelos profissionais; os
respiradores de partículas (EN 149 – Classe
P1), promovem protecção contra partículas
de pequenas dimensões e que viajam distâncias superiores a 1 metro, sendo o seu uso
recomendado na prevenção de inalação de
partículas patogénicas pelos profissionais de
saúde. Após o exame, o pessoal de enfermagem e auxiliar que participa no processamen-
Periodicamente, devem ser efectuadas
avaliações pela Medicina Ocupacional a todo
o pessoal da Unidade, a fim de se detectarem
alterações, nomeadamente do foro alérgico,
uma vez que a exposição continuada aos
desinfectantes pode causar ou agravar patologias alérgicas respiratórias, oftalmológicas ou
dermatológicas. Pessoal que apresente lesões
exsudativas ou extensas soluções de continuidade da pele não deve estar exposto aos
desinfectantes, nem em contacto directo com
os doentes, podendo este facto implicar evicção temporária do local de trabalho ou de
determinadas tarefas.
Todo o pessoal, na altura da sua integração na Unidade, deve receber treino específico em desinfecção, manipulação de material e
protecção individual. Pelo menos uma vez por
225
PROTECÇÃO DO PESSOAL NUMA UNIDADE DE TÉCNICAS DE GASTRENTEROLOGIA
ano, devem ser feitas auto-avaliações de procedimentos, que serão eventualmente revistos
e actualizados.(1,2)
especiais, como o uso obrigatório de óculos
protectores de lesões da retina, adaptados ao
comprimento de onda utilizado, bem como
protecção cutânea, que não permita que o
feixe laser entre em contacto directo com a
pele ou mucosas dos profissionais.(2)
Nas CPREs, dilatações, colocações de próteses e outros procedimentos que requerem a
utilização de Raios X, deve ser considerada a
utilização de barreiras específicas que minimizem a exposição do pessoal. Os raios X são
radiações do espectro electromagnético com
comprimento de onda curto, frequência e
energia elevadas, que cindem as ligações químicas e eléctricas entre as moléculas, podendo originar mutações ao nível do DNA molecular. Estudos efectuados em salas de CPRE
demonstram que a maior quantidade de
radiação se encontra junto à porção cefálica
do doente, que é exactamente o local onde se
situa o pessoal médico e de enfermagem. Todo
o pessoal que permanece dentro da sala onde
exista exposição à radiação, deve usar aventais protectores de chumbo, colares protectores para a tiróide e óculos ajustados de protecção contra radiações a fim de evitar o
aparecimento tardio de cataratas. É obrigatório o uso de monitorização individual de
radiações por intermédio de dosímetros, que
devem ser colocados preferencialmente por
cima do avental, embora a localização do
dosímetro seja controversa. A exposição
anual individual não deve exceder 20mSV.
Pessoal com leituras dosimétricas acima do
permitido não deve ser autorizado a permanecer na sala. Sempre que possível, deve ser
feita rotação do pessoal a deslocar-se para a
sala onde existe radiação. Durante a realização dos exames, deve ser tomado em conta
que o braço emissor de radiação deve estar o
mais próximo possível do doente, devem ser
utilizados aparelhos e materiais de blindagem
que evitem ao máximo a dispersão da radiação e que a fluoroscopia deve ser usada criteriosamente, o menor tempo possível, para
reduzir o tempo de exposição à radiação.(5,6)
Uma prática pouco frequente, mas utilizada em várias Unidades de Técnicas de Gastrenterologia, é a fulguração de condilomas.
Esta prática permite a aerossolização de partículas virais de HPV, que são de muito pequenas dimensões, podendo mesmo atravessar os
respiradores de partículas, estando descritos
alguns casos de colonização das vias aéreas
pelo HPV. Para evitar este facto, preconiza-se
a utilização de material protector superior aos
respiradores de partículas (máscaras P3) pelos
profissionais de saúde e colocação de extractores mecânicos com filtros adequados, nas salas
em que estes procedimentos são efectuados.(7)
Igualmente importantes, mas muitas vezes
negligenciados na concepção das Unidades de
Técnicas são outros factores, nomeadamente,
a ventilação adequada das salas de exames e
de desinfecção, já mencionada atrás; a manutenção de uma temperatura ambiente agradável e constante, de cerca de 20 ºC; a iluminação , que deve ter duas vertentes - a natural,
atenuada com persianas e a artificial, atenuada com recurso a reóstatos; o pavimento, que
deve ser lavável e mantido limpo e seco, para
evitar quedas e ainda o isolamento acústico
das salas.
PROTECÇÃO IMUNOLÓGICA
A todo o pessoal da Unidade que tem
contacto com doentes ou material de processamento de endoscópios , uma vez que estes
são considerados potencialmente infectados,
deve ser fornecida vacinação para a hepatite a
vírus B. Uma exposição acidental deve implicar a pesquisa de entidades patogénicas
(HBV, HCV, HIV) no doente e o fornecimento de terapêutica adequada de imediato (imu-
A utilização de laser nalgumas Unidades
implica igualmente a tomada de medidas
226
Ana Luísa Alves
noglobulina específica, anti-retrovirais, etc.) ,
devendo manter-se o seguimento do funcionário afectado pela Medicina do Trabalho.
Deve igualmente ser considerado o apoio psicológico.(1,2)
superiores. O esforço continuado de suporte
do peso do endoscópio aliado a movimentos
de flexão, torção e rotação internas, causam
lesões no ombro. As lesões do punho e do
polegar são causadas pelo suporte do peso do
endoscópio e pela torção continuada pelo uso
dos comandos.(9)
Para minimizar estas queixas, devem ser
tomadas algumas medidas, como o uso de
monitores com haste regulável em altura e
ângulo, para ser ajustável individualmente, a
fim de que o endoscopista esteja a olhar em
frente e não para cima, em extensão cervical.
As macas em que o doente se encontra deitado devem igualmente ser reguláveis em altura, para conforto do endoscopista e do enfermeiro que, deste modo, minimizam a flexão
do tronco. Os endoscópios devem ser concebidos em materiais cada vez mais leves e flexíveis. Todo o restante material de protecção,
como, p. ex., os aventais de protecção contra
radiações, devem igualmente ser concebidos
em materiais tendencialmente menos pesados, mas mantendo a eficácia protectora.(10)
A avaliação destes parâmetros pela Medicina Ocupacional é geralmente desvalorizada,
mas torna-se fundamental na detecção dos
riscos, na sua correcção e na recuperação dos
trabalhadores. Idealmente, deveriam ser
ministradas, com regularidade, sessões de correcção postural.
PROTECÇÃO CONTRA LESÕES DE
TRABALHO
Em Portugal, pouca importância se dá às
lesões profissionais no âmbito do exercício da
gastrenterologia. No entanto, estudos efectuados no nosso país, demonstram que os profissionais apresentam queixas relacionadas
com o exercício da profissão e que as modificações ergonómicas efectuadas no local de
trabalho são eficazes na diminuição da incidência e da gravidade das lesões.(8) As longas
horas de pé, os movimentos repetitivos, a
necessidade de estar a olhar para um monitor,
as compressões utilizadas durante as colonoscopias, geram posturas incorrectas e lesões
osteoarticulares que podem tornar-se incapacitantes. Assim ,num estudo que incluiu 400
endoscopistas, 27% referiram lombalgia e/ou
dorsalgia; 13% cervicalgia; 19% dor no polegar; 32% síndrome do canal cárpico; 19% dor
no ombro; 15% epicondilite (alguns dos profissionais referiram mais que um sintoma).
Mais de metade dos profissionais mantém dor,
independentemente de estar ou não a realizar
endoscopias, o que os leva a reduzir a sua
actividade profissional e 4% tiveram mesmo
de interromper definitivamente a sua actividade profissional.(9)
A posição de pé, a torção repetitiva anterior e lateral do tronco, conduz a um esforço
acrescido à coluna vertebral, originando o
aparecimento de hérnia discal, radiculopatia e
parestesias dos membros inferiores. As compressões efectuadas pelo pessoal de enfermagem, o trabalho do endoscopista com os braços elevados e a extensão cervical para
manter a posição da cabeça dirigida a um
monitor muitas vezes mal posicionado em
relação à altura , causa lesões da coluna cervical, radiculopatia e parestesias dos membros
PROTECÇÃO PSICOLÓGICA
O pessoal da Saúde é diariamente exposto
a um nível de stress ainda não quantificado,
mas nem por isso negligenciável. A pressão
das listas de espera, que obriga a realizar um
maior número de exames, com as consequentes lesões articulares, as más condições de trabalho (má ventilação, má insonorização, má
iluminação), a agressividade dos utentes, a
insatisfação profissional, tudo leva a um
aumento dos níveis de stress psicológico, que
origina um considerável número de queixas,
orgânicas (p. ex. cefaleias) ou não (síndrome
depressivo). Estas queixas traduzem-se em
227
PROTECÇÃO DO PESSOAL NUMA UNIDADE DE TÉCNICAS DE GASTRENTEROLOGIA
absentismo e baixo rendimento de trabalho.
No futuro, deverá ser considerada a protecção
psicológica, que passará não só pela reeducação dos profissionais no contacto com os
utentes, na educação da população e numa
monitorização e actuação rápida a nível psicológico, a fim de evitar o agravamento de
situações de stress.
228
Ana Luísa Alves
BIBLIOGRAFIA
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Akyuz N, Ozbas A, Cavdar I. Safety of personnel working in endoscopic units AORN J (Jan
2007); 181 – 187
ESGE guidelines
Orenstein R, Reynolds L, Karabaic M, Lamb A, Markowitz JM, Wong ES . Do protective devices prevent needlestick injuries among health workers? Am J Infect Control, 1995 Dec;
23(6):344-51
Ragsdale JA .Needle safety in an endoscopy unit.Gastroenterol Nurs 1994 sep-Oct; 17(2):68-70
Johlin FC, Pelsang RE, Greenleaf M .Phantom study to determine radiation exposure to medical
personnel involved in ERCP fluoroscopy and its reduction through equipment and behaviour
modifications .Am J Gastroentrol 2002 Apr; 97(4):893-7
Cambell N, Sparrow K, Fortier M, Ponich .Practical radiation safety for the endoscopist during
ERCP. Gastrointest Endosc 2002; 55:552-557
Gearhart PA. Human papillomavirus. e-Medicine, Jan 2007
Cotrim T, Francisco C, Freitas JL, Fonseca MC, Rebelo F, Barreiros L. Ergonomis analysis of postural workload during endoscopies– pesquisa electrónica
Buschbacher R. Overuse syndromes among endoscopists. Endoscopy, 1994 Aug;26(6):539-44
Richmann JF.Ergonomics in gastrointestinal endoscopy, what do we need for the future? Endoscopy, 1993; 25:369-370
229