PARTE I
Neurociência Celular
Capítulo 2
Nascimento, Vida e Morte
do Sistema Nervoso
Desenvolvimento Embrionário,
Maturação Pós-natal,
Envelhecimento e Morte do
Sistema Nervoso
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Os estágios iniciais da embriogênese transcorrem em diferentes regiões do sistema reprodutor da mulher (pequeno
retângulo no desenho de cima, à direita). Na ampliação em A vê-se um esquema dos eventos que transcorrem entre
a fecundação e a implantação do embrião no útero. O zigoto divide-se várias vezes a caminho do útero, e o embrião
finalmente “ancora” em algum ponto da parede uterina. A sequência de baixo mostra as transformações do embrião
ao implantar-se (B), na fase de aparecimento da cavidade amniótica (C) e do surgimento dos três folhetos
embrionários primordiais (D).
Durante o primeiro mês de
gestação, o embrião pode ser
visto “de cima”, abrindo-se a
cavidade amniótica como
se mostra em A. A formação do
tubo neural a partir da placa
neural pode ser acompanhada
por esse mesmo ângulo (A-D),
ou então em cortes que passam
nos planos assinalados pelas
setas vermelhas, e que podem
ser vistos à direita (A1-D1).
O fechamento do tubo parece
um zíper que se fecha do centro
para as extremidades rostral
(cranial) e caudal. Os últimos
pontos a se fecharem são os
neuróporos.
Logo que o tubo neural se
fecha, no final do primeiro
mês de gestação, podem-se
identificar as três vesículas
primitivas que formam o
sistema nervoso do embrião.
Depois, o tubo vai se
retorcendo, as vesículas
crescem desigualmente, e
apenas no quarto mês o
SNC do embrião começa a
se parecer com o do adulto,
embora o córtex cerebral e o
cerebelo ainda não
apresentem os giros e folhas
que mais tarde se formarão.
Note que os desenhos da
fileira de cima estão feitos
em uma escala muito
ampliada, em relação aos de
baixo. Se a escala fosse a
mesma, o embrião de 25
dias teria a dimensão
ilustrada no pequeno quadro
à esquerda. Aos 25 dias, o
sistema nervoso do embrião
não mede mais que 2
milímetros.
A medula espinhal cresce menos que a coluna vertebral. O embrião de 8 semanas apresenta os nervos raquidianos
de cada segmento medular alinhados com os segmentos vertebrais. Entretanto, o maior crescimento da coluna faz
com que os segmentos vertebrais se desalinhem gradativamente dos segmentos medulares. O resultado é que, ao
nascimento, a medula do bebê termina na altura do segundo segmento lombar, e o conjunto dos nervos raquidianos
forma uma estrutura parecida com a cauda de um cavalo (cauda equina). O primeiro segmento lombar (L1) e o
primeiro sacro (S1) são indicados como referência. A cauda equina não pode ser vista claramente no desenho, pois
apenas um nervo foi representado para facilitar a compreensão.
A. As cristas neurais aparecem em cada lado a partir das células que ficam nas bordas de fusão (em
vermelho) da placa neural, quando esta se dobra para formar o tubo neural. B. Imediatamente as
células da crista neural (pequenas bolinhas vermelhas) migram por longas distâncias para formar
diversos gânglios e outros órgãos e tecidos.
Os alemães Hans Spemann e Hilde Mangold foram pioneiros da embriologia experimental, e
ficaram famosos por seu experimento (A) de transplante de mesoderma do embrião de um anfíbio
para uma região que normalmente seria ocupada pelo ectoderma, em outro embrião. Em vez de dar
origem a um girino normal (B), o mesoderma transplantado induz a transformação do ectoderma em
neuroectoderma, e o embrião desenvolve duas placas neurais, cresce e finalmente se transforma
em dois animais “xifópagos”, com dois sistemas nervosos e dois corpos fundidos (C).
Todo o ectoderma se tornaria neuroectoderma se não fosse a ação intercelular bloqueadora
desse caminho ontogenético, por parte das BMPs (acima). Na região da placa neural,
entretanto (abaixo), o mesoderma subjacente libera fatores indutores que “bloqueiam os
bloqueadores”, fazendo com que essa região se transforme gradativamente em tecido nervoso.
Neurogênese e migração dos
precursores neuronais do cerebelo.
A mostra os prolongamentos da
glia radial do cerebelo de um
camundongo, que orientam o
trajeto migratório dos precursores.
Os prolongamentos radiais estão
marcados em verde, por meio de
anticorpos fluorescentes capazes
de reconhecer de forma específica
a proteína acídica fibrilar glial.
Todos os núcleos estão marcados
em azul, e aqueles que
completaram a neurogênese por
meio da síntese de novo DNA
aparecem em vermelho. Em B,
pode-se ver um neurônio jovem
migrante aderido a prolongamentos
da glia radial, em uma cultura de
células feita no laboratório e
fotografada em microscópio
eletrônico de varreduraG.
No telencéfalo do embrião (A), a formação das camadas corticais pode ser acompanhada passo a passo, observando
ao microscópio cortes histológicos (B) do tecido nervoso. Inicialmente (C), o córtex cerebral primitivo apresenta-se
como um epitélio pseudoestratificado, mostrando figuras mitóticas na base (em verde). Com a migração dos
neurônios pós-mitóticos, começam a se formar as camadas primitivas: primeiro a pré-placa (D), depois a placa, a
camada marginal e a subplaca (E), e finalmente as camadas definitivas (F) que se formam dentro da placa cortical.
A parede do tubo neural
apresenta uma paliçada de
prolongamentos radiais (A),
que pertencem a células
muito precoces chamadas glia
radial (B, em azul-claro). Os
prolongamentos radiais atuam
como “trilhos” sobre os quais
migram alguns dos neurônios
pós-mitóticos juvenis (B e C,
em amarelo). Nem todos os
neurônios migrantes utilizam
esses trilhos radiais: alguns
migram obliquamente
(tangencialmente) seguindo
pistas ainda mal conhecidas.
D mostra prolongamentos de
glia radial no córtex cerebral
de um camundongo recémnascido. O citoesqueleto dos
prolongamentos radiais está
marcado em verde, e entre
eles podem-se ver os núcleos
dos neurônios juvenis
marcados em vermelho.
Depois de migrarem, os neurônios juvenis começam a se diferenciar, isto é, a assumir a sua
forma madura característica. São inicialmente células bipolares simples, adaptadas à migração.
Depois emitem dendritos que se ramificam cada vez mais, e um axônio que se alonga até o alvo.
Na figura, apresenta-se como exemplo um neurônio piramidal do córtex cerebral, mas o processo
é semelhante para quase todos os neurônios.
Os esquemas à esquerda
mostram três estágios bem
precoces do desenvolvimento do
sistema nervoso, durante os
quais ocorre a regionalização
dorsoventral. Os esquemas à
direita mostram os sinais
moleculares correspondentes.
Proteínas da família das BMPs
são sinais dorsalizantes
secretados pelo ectoderma e
pela placa do teto do tubo neural,
reconhecidos pelos
neuroprecursores mais dorsais
que vão originar neurônios
sensoriais. Já a proteína Sonic
hedgehog é um sinal
ventralizante liberado pelo
notocórdio e pela placa do
assoalho do tubo neural, cuja
concentração é “percebida” pelos
neuroprecursores mais ventrais
que vão originar os
motoneurônios.
A. A diferenciação rostrocaudal começa logo
no início do desenvolvimento neural, já que
os fatores indutores são diferentes nas
regiões rostrais e caudais da placa neural.
B. Mais tarde, o tubo neural apresenta
segmentos (rombômeros r1, r2 etc.) que
possuem padrões próprios de expressão
(barras horizontais) dos genes homeóticos e
suas proteínas (à esquerda, em C).
Cones de crescimento de neurônios de um caramujo, mantidos em cultura, isto é, em condições artificiais de
laboratório. A morfologia é semelhante à dos cones que se formam dentro do sistema nervoso do embrião. A
sequência de A a D mostra um cone submetido à ação de uma droga (depositada acima e à direita em A por uma
micropipeta) que desorganiza os feixes de actina do citoesqueleto, provocando uma “curva” de trajeto para a
esquerda. As fotos de E a G mostram a desorganização do citoesqueleto antes da curva ocorrer (no local assinalado
pelas setas), especialmente dos filamentos de actina (corados em verde, em G). A foto em H mostra grande
quantidade de microtúbulos no centro do cone (corados em vermelho, em H).
Os experimentos do neurocientista americano Roger Sperry foram pioneiros, pois permitiram a
formulação da hipótese da quimioespecificidade. Neste exemplo, uma rã, cujos nervos ópticos
normalmente cruzam para o lado oposto (A), era submetida a uma cirurgia de reorientação do
sistema visual (B), após a qual os axônios da retina eram forçados a regenerar para o mesmo lado.
Os circuitos re-formados atingiam o alvo correto, mas do lado trocado. Por consequência, a rã
lançava a língua para o lado errado (C), ao visualizar um estímulo alimentício no seu campo visual.
No trajeto do cone de
crescimento em direção ao
seu alvo, são muitas as pistas
de direcionamento com ação
de curta distância. O cone de
crescimento pode aderir a
moléculas da matriz
extracelular (MEC, em A) ou a
moléculas situadas na
membrana de células ao
longo do caminho (B). Outras
moléculas na membrana de
outras células podem
provocar o efeito contrário,
repulsão. Neste caso, o cone
se afasta (C). Finalmente, ao
encontrar outros axônios, o
cone pode aderir a eles e
crescer junto, formando um
feixe: é a chamada
fasciculação (D).
Outras pistas orientam também os cones de crescimento a longas distâncias.
São geralmente moléculas difusíveis capazes de atrair (A) ou repelir o cone (B).
Os axônios em crescimento buscam
o seu territórioalvo para arborizar
perto das células pós-sinápticas.
Alguns — como os neurônios do
córtex cerebral que atravessam a
linha média em busca do hemisfério
oposto — ultrapassam o alvo
(situado na altura do asterisco)
crescendo para longe (A), mas
emitem ramos colaterais que
arborizam no lugar certo (B). No
final (C), o ramo que cresceu
demais é eliminado.
O efeito de tumor (S, à esquerda) sobre um gânglio espinhal de pinto (à direita).
O gânglio apresentava profuso crescimento de prolongamentos neuronais.
Ao final do desenvolvimento,
ocorrem processos
regressivos que envolvem a
morte neuronal e a
eliminação de axônios e
sinapses. O gráfico A mostra
a diminuição do número de
axônios inter-hemisféricos
após o nascimento. Nesse
gráfico, o número de axônios
de embriões de macacos em
diferentes idades é
representado pelos círculos,
e a média encontrada no
adulto é indicada pela barra
horizontal. O gráfico B
mostra o enorme aumento
do número de sinapses que
ocorre um pouco antes e
depois do nascimento,
seguido da lenta diminuição
posterior, em uma região
restrita do córtex cerebral.
Neste caso, os diferentes
símbolos representam
contagens realizadas
em diferentes animais.
A mielinização marca o estágio final do desenvolvimento do sistema nervoso. Nesse processo,
tipos especiais de gliócitos enrolam-se em torno das fibras nervosas, formando uma bainha
isolante de mielina que contribui para o aumento da velocidade de propagação do impulso
nervoso. As células de Schwann são os gliócitos que englobam axônios do SNP (A), e os
oligodendrócitos são os que embainham axônios do SNC (B).
A foto de cima mostra uma •
colônia
de células-tronco embrionárias,
cultivadas no laboratório sobre
microcarregadores (matrizes que
permitem o crescimento em
suspensão de células aderentes).
Nessas condições, as células
mantêm a sua pluripotencialidade.
A foto de baixo mostra uma
intrincada rede neural formada
numa placa de cultura pelas
células-tronco embrionárias quando
se transformam em neurônios.
Na falta da telomerase ocorre encurtamento dos telômeros, com sérias consequências para
as células. Desprovidas de proteção nas extremidades dos cromossomos, as células são
levadas à morte por instabilidade do DNA, ou produzem-se aberrações cromossômicas pela
fusão inadequada das pontas dos cromossomos durante a mitose. Em ambos os casos,
aumenta a probabilidade de câncer, senescência dos tecidos, e outras anomalias.
O cérebro de um idoso portador
da doença de Alzheimer (B) é
menor que o de um indivíduo
normal da mesma idade (A).
Além disso, os giros são mais
finos, e os sulcos e ventrículos,
mais alargados (D, em
comparação com C).
Examinado ao microscópio,
apresenta placas senis devidas
ao acúmulo de certas proteínas
anômalas como a beta-amiloide
(E), e produtos de degeneração
celular não absorvida, como os
novelos neurofibrilares (F).
A imagem mostra um neurônio
cultivado em laboratório, que foi
exposto a oligômeros do
peptídeo beta-amiloide. Os
pontinhos que vemos são os
oligômeros marcados por um
anticorpo fluorescente, e que se
encontram “colados” nos
prolongamentos dos neurônios.
Foi possível observar que os
oligômeros se ligam com alta
especificidade às sinapses,
sugerindo que está aí o seu
mecanismo de agressão.