Introdução - Migrânea
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Desordem neurológica mais prevalente.
Prevalência ~ 43 milhões na Europa.
Absenteísmo e menor eficiência no trabalho.
Custo ~ €27 milhões/ano – perde para
demências e AVCs.
• Desordem de transmissão neurovascular, sem
lesões estruturais.
• Tratável se drogas efetivas e específicas
puderem ser encontradas.
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Triptanos - agonistas 5HT(1B/D): há > 15 anos.
Auxiliou uma compreensão da fisiopatologia.
Despertou o interesse da indústria farmacêutica.
Venda total dos triptanos ~ $3 bilhões/ano.
10% dos migranosos na Dinamarca são tratados
com triptanos.
• Considerar como as drogas existentes foram
desenvolvidas e como identificar novos alvos
para tratamentos mais eficazes.
Desenvolvimento das drogas
• Analgésicos inespecíficos: aspirina.
• 1925: ergotamina  pela atividade
simpaticolítica presumida. Atividade
vasoconstritora e agonista 5-HT(1B/1D) e 5-HT2.
• Metisergida: antagonista 5-HT potente, a partir
do LSD25, pela Sandoz. Sicuteri mostrou eficácia
na profilaxia.
• Excreção aumentada do ácido 5-hidroxiindolacético durante ataques migranosos.
Desenvolvimento das drogas
• 5-HT mostrou-se reduzido no plasma após
ataques migranosos.
• Sua infusão aliviava os ataques.
• Os estudos com humanos focando a
importância do 5-HT inspirou o
desenvolvimento dos triptanos.
• Sumatriptano, por P. Humphrey da Glaxo.
Modelos animais de migrânea
1. Modelo da Inflamação Neurogênica (de
Moskowitz).
– Estimulação elétrica do gânglio trigeminal causa
extravasamento de proteínas durais.
– Papel das fibras trigeminais envolvendo os vasos
sanguíneos.
– Durante o ataque migranoso, um estímulo não
identificado estimularia essas fibras trigeminais a
liberar peptídeos que causam inflamação asséptica dos
vasos.
– Triptanos: ligam-se aos receptores 5-HT1D e 5-HT1F,
pressinapticamente, hiperpolarizando os terminais.
Modelos animais de migrânea
1. Modelo da Inflamação Neurogênica (de
Moskowitz).
– Diidroergotamina e AINEs previnem a liberação de
proteínas plasmáticas na dura-mater.
– Modelo usado para predizer drogas eficazes sem
causar vasoconstrição.
– Várias substâncias encontradas: antagonistas NK1
(RPR100893, LY303870, GR205171 e MK-0869);
agonistas seletivos 5-HT1D (PNU 142633, CP-122,288);
e o antagonista do receptor da endotelina 1B,
bosentan.
– Bloqueiam a inflamação neurogênica, mas falharam
em aliviar a migrânea em ensaios clínicos.
Modelos animais de migrânea
2. Estimulação dos vasos sanguíneos cerebrais no
gato (P. Goadsby).
– Seio sagital superior.
– A atividade neuronal no tronco encefálico é
registrada.
– Este modelo respondeu às drogas lipofílicas
naratriptan, eletriptan e zolmitriptan.
– Não respondeu ao sumatriptan, ao antagonista do
CGRP e à ergotamina e diidroergotamina.
– Além de ser caro, nenhuma droga ainda foi
utilizada no homem com base nesse modelo.
Modelos animais de migrânea
3. Administração de moléculas inflamatórias à
dura-mater (Strassman).
– Os neurônios no gânglio trigeminal eram ativados e
sensibilizados.
– Importância da sensibilização dos neurônios
trigeminovasculares periféricos e centrais.
– Importância: os triptanos não demonstraram efeito
no estado hiperssensibilizado dos neurônios
centrais; clinicamente apresentado como alodínia
em 70% dos pacientes.
– Promissor, mas ainda não foi usado para validar
novas drogas.
Modelos animais de migrânea
4. Modelo da janela cranial fechada em ratos.
– Gravação contínua por laser Doppler do diâmetro
das artérias piais e durais.
– Contribuição para a farmacologia das artérias
cerebrais e intracerebrais.
– Avaliar ação de novos agonistas e antagonistas e
seus efeitos vasculares.
– Ainda não demonstrou relevância nas pesquisas de
migrânea.
Modelos humanos de migrânea
• Depressão alastrante cortical (CSD):
– Demonstrado em modelo animal por Leão em 1944.
– Nos anos 80, estudos humanos sobre fluxo sanguíneo
cerebral regional (rCBF) durante ataques de migrânea
mostraram alterações patgnomônicas da CSD.
– Início no polo posterior do cérebro, uma área de CBF
reduzido espalha-se gradualmente para a frente numa
taxa de 2-3mm/min.
– Tonabersat (Smith Kline Beecham): sem sítio de ligação
conhecido, com habilidade de bloquear a CSD em
experimentos animais. Falhou no tratamento agudo, mas
tem mostrado uma tendência na profilaxia.
Modelos humanos de migrânea
• Óxido Nítrico (NO)
– Experimentos provocadores utilizando nitroglicerina
e gliceril trinitrato (GTN) como doadores de NO.
– GTN: altamente lipossolúvel; induz cefaléia em
voluntários normais de forma dose-dependente.
– Em pacientes migranosos a infusão de GTN causa
cefaléia mais intensa e imediata e, mais importante,
leva a uma cefaléia tardia que é máxima após 6-7h
do início da infusão.
– Característica dos ataques de migrânea sem aura.
– Inibidor não seletivo da óxido nítrico sintase (NOS),
L-NMMA, foi efetivo em ataques espontâneos.
Modelos humanos de migrânea
• Óxido Nítrico (NO)
– L-NMMA: baixa biodisponibilidade, curta duração de
ação e o bloqueio da NOS endotelial leva a hipertensão.
– GW274150: iNOS seletivo, em fase II.
• Histamina
– Mecanismo via receptor H1.
– Mepyramine foi efetivo em prevenir migrânea induzida
por histamina.
– Entretanto os antagonistas H1 e H2 são inefetivos em
tratar a migrânea espontânea.
– Se uma substância pode induzir uma crise migranosa,
não significa que bloquear os seus receptores será
efetivo no tratamento de uma migrânea espontânea.
Modelos humanos de migrânea
• Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
(CGRP).
– Ensaio clínico fase II, Boehringer Ingelheim:
composto BIBN4096BS  olcegepam.
– Mostrou efeito dose dependente.
– Infusão EV lenta.
– Não foi para frente por não ser disponível VO.
– Outras companhias farmacêuticas estão
pesquisando antagonistas do receptor CGRP por via
oral e pelo menos um composto já se mostrou
efetivo na fase II e agora está em fase III.
Modelos humanos de migrânea
• Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
(CGRP).
– Detectado em nervos perivasculares do cérebro e da
dura-máter e seus receptores nos músculos lisos dos
vasos.
– Um vasodilatador potente, com maior atividade no
crânio que nas artérias abdominais, onde não induz
relaxamento.
– Estudos humanos demonstraram um aumento no CGRP
na veia jugular externa, durante ataques migranosos
(não confirmado em outro estudo).
– Infusão de CGRP em migranosos desencadeou cefaléia
migranosa em 8 de 10 indivíduos (critérios completos
em 3).
Identificação de alvos na migrânea
• Experimentos animais são importantes em
demonstrar a presença de moléculas sinalizadoras,
receptores, canais iônicos ou enzimas nos tecidos
relevantes. Também é útil em saber se há dilatação
dos vasos cranianos.
• Até agora todos os agentes provocadores de
migrânea tinham propriedade vasodilatadoras.
• Otimamente, a validação de um alvo deve ser feita
em experimentos humanos. Isto é possível com
todas as substâncias naturais e com entidades
químicas que passaram por estudos toxicológicos.
Identificação de alvos na migrânea
• Os autores validaram e usaram extensivamente
um modelo de provocação de migrânea em
humanos em voluntários normais e em
migranosos.
• A experiência atual é que os voluntários normais
devem ser testados primeiro.
• Somente substâncias que causam cefaléia
considerável nos voluntários saudáveis têm
potencial para induzir migrânea nos migranosos.
Identificação de alvos na migrânea
• O modelo foi usado para validar o inibidor de NOS e
o antagonista do CGRP.
• Sugeriu-se que a inibição da adelinil cíclica
monofosfato e da gualinil cíclica monofosfato pode
ser efetiva.
• O antagonismo da adenosina e do VIP parece ser
um princípio menos provável.
• Se o estudo humano não for possível, deve-se
utilizar modelos animais.
• São importantes para estudar substâncias ou
mecanismos já conhecidos por induzir migrânea,
para o melhor entendimento do seu mecanismo de
ação.
Conclusões
• Existem mais alvos terapêuticos novos e interessantes na
migrânea que na maioria das doenças do SNC.
• Isto se deve ao extenso uso da experimentação humana.
• Se uma substância de ocorrência natural é capaz de
desencadear migrânea, então é provável, embora não seja
certo, que o bloqueio do seu efeito seja efetivo no
tratamento de um ataque agudo.
• Os autores sugerem a condução do desenvolvimento de
drogas para a migrânea exclusivamente baseado em
evidências experimentais humanas e no conhecimento do
local e da função dos receptores/íons, canais/enzimas
relevantes.