FARMACOTÉCNICA ESPECIAL
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Sobre LEITURA RDC 67;
Resposta às perguntas
Quais os principais tópicos relacionados a
boas práticas de manipulação?
Como as boas práticas de manipulação
podem melhorar a estabilidade e a
conservação dos medicamentos?
Treinamentos para funcionários.
Continuaremos Estabilidade.
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BOAS PRÁTICAS DE MANIPULAÇÃO EM FARMÁCIAS
1.OBJETIVOS
Estabelecer os requisitos mínimos de Boas Práticas de Manipulação em
Farmácias (BPMF) a serem observados na manipulação, conservação e
dispensação de preparações magistrais, oficinais, bem como para
aquisição de matérias-primas e materiais de embalagem.
2. CONDIÇÕES GERAIS.
2.1. A farmácia é responsável pela qualidade das preparações magistrais
e oficinais que manipula, conserva, dispensa e transporta.
2.2. A farmácia deve assegurar a qualidade físico-química e
microbiológica (quando aplicável) de todos os produtos reembalados,
reconstituídos,
diluídos, adicionados, misturados ou de alguma maneira manuseados
antes da sua dispensação.
2.3. É indispensável o acompanhamento e o controle de todo o processo
de manipulação, de modo a garantir ao paciente um produto com
qualidade, seguro e eficaz.
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RECURSOS HUMANOS E ORGANIZAÇÃO.
A farmácia deve ter um organograma que demonstre
possuir estrutura organizacional e de pessoal
suficiente para garantir que o produto por ela
preparado esteja de acordo com os requisitos deste
Regulamento Técnico.
3.1 Responsabilidades e Atribuições
As atribuições e responsabilidades individuais devem
estar formalmente descritas e perfeitamente
compreensíveis a todos os empregados, investidos
de autoridade suficiente para desempenhá-las, não
podendo existir sobreposição de atribuições e
responsabilidades na aplicação das BPMF.
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Todo o pessoal, inclusive de limpeza e manutenção, deve ser motivado e receber
treinamento inicial e continuado, incluindo instruções de
higiene, saúde, conduta e elementos básicos em microbiologia, relevantes para a
manutenção dos padrões de limpeza ambiental e qualidade dos produtos.
Visitantes e pessoas não treinadas somente devem ter acesso às salas de
manipulação quando estritamente necessário e se previamente
informadas sobre a conduta, higiene pessoal e uso de vestimentas protetoras,
além de acompanhadas obrigatoriamente por pessoal autorizado.
Devem ser feitos treinamentos específicos quando a farmácia desenvolver
atividades constantes dos diferentes anexos desta Resolução.
. Nos treinamentos devem ser incluídos: procedimentos a serem adotados em
caso de acidente ou incidente; informações quanto à existência de
riscos no desenvolvimento das atividades, suas causas e medidas preventivas
apropriadas.
Todo o pessoal, durante os treinamentos, deve conhecer e discutir amplamente os
princípios das Boas Práticas de Manipulação em Farmácias,
no sentido de melhorar a compreensão de Garantia da Qualidade por toda a
equipe.
Os treinamentos realizados devem ter sua efetividade avaliada.
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Deve haver procedimento operacional escrito, detalhando
todas as etapas do processo de qualificação dos
fornecedores, mantidos os registros e os documentos
apresentados por cada fornecedor /fabricante.
A qualificação do fabricante/fornecedor deve ser feita
abrangendo no mínimo, os seguintes critérios:
a) Comprovação de regularidade perante às autoridades
sanitárias competentes;
b) Avaliação do fabricante/fornecedor, por meio de
análises de controle de qualidade realizadas pela farmácia
e da avaliação dos laudos analíticos
apresentados, verificando o atendimento às especificações
estabelecidas pelo farmacêutico e acertadas entre as
partes.
c) Auditorias para verificação do cumprimento das normas
de Boas Práticas de Fabricação ou de
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Os recipientes adquiridos e destinados ao
envase dos produtos manipulados devem ser
atóxicos, compatíveis físico-quimicamente
com a composição do seu conteúdo e devem
manter a qualidade e estabilidade dos
mesmos durante o seu armazenamento e
transporte.
Qualquer divergência ou qualquer outro
problema que possa afetar a qualidade da
matéria-prima deve ser analisada pelo
farmacêutico para adoção de providências
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Os equipamentos e instrumentos de medição
e ensaios devem ser periodicamente
verificados e calibrados.
Todos os materiais devem ser armazenados e
manuseados sob condições apropriadas e de
forma ordenada, de modo a preservar a
identidade e integridade química, física e
microbiológica, garantindo a qualidade e
segurança dos mesmos.
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Deve haver procedimentos escritos para a limpeza e
manutenção do sistema de purificação da água com os
devidos registros.
Devem existir procedimentos operacionais escritos para
manipulação das diferentes formas farmacêuticas
preparadas na farmácia.
Todas as superfícies de trabalho e os equipamentos da
área de manipulação devem ser limpos e desinfetados
antes e após cada manipulação.
Devem existir procedimentos operacionais escritos para a
prevenção de contaminação cruzada.
Nas etapas do processo de manipulação, quando forem
utilizadas matérias-primas sob a forma de pó, devem-se
tomar precauções especiais, com
a instalação de sistema de exaustão de ar, devidamente
qualificado, de modo a evitar a sua dispersão no ambiente.
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SÃO CONHECIDOS 5 TIPOS DE ESTABILIDADE:
1. Estabilidade química: quando cada ativo da
formulação mantém sua integridade química e potência
rotulada dentro de limites especificados.
2. Estabilidade Física: quando as propriedades físicas
originais, incluindo aparência,, palatabilidade,
uniformidade, dissolução e suspendabilidade são mantidas.
3. Estabilidade microbiológica: quando a resistência ao
microorganismo ou esterilidade ( quando aplicável) é
mantida; significa que os agentes antimicrobianos mantêm
sua efetividade dentro de limites especificados no produto.
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4. Estabilidade Terapêutica: o produto
apresenta estabilidade terapêutica quando o
seu efeito terapêutico permanece inalterado.
5. Estabilidade Toxicológica: o produto não
apresentou nenhum aumento significante de
toxicidade.
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Cada fórmula é única. Personalizada. Feita
especialmente para um paciente conforme seu
peso, idade, sexo, enfermidade e características
especiais.
Estas fórmulas são feitas por funcionários
diferentes. As matérias-primas que chegam de
diferentes fornecedores. Portanto, deve-se
padronizar os processos e ter os registros por
escrito. Cada funcionário deverá estar ciente dos
procedimentos e deverão discutir periodicamente
cada método e atualizá-lo, se for o caso.
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A escolha dos fornecedores idôneos deverá ser
feita, levando em consideração a experiência do
fornecedor, a compra com notas fiscais e
acompanhadas de laudos que comprovem a
identidade da matéria-prima.
Cada matéria-prima será inspecionada ao dar
entrada na Farmácia. Suas características
organolépticas (cor, odor, sabor, textura) devem
estar de acordo com o laudo. Os testes mais
simples, como solubilidade, ponto de fusão,
poderão ser efetuados logo em seguida.
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Os mecanismos de degradação química
ocorrem por oxidação, hidrólise, fotólise ou
fotodegradação.
os processos de degradação podem ser
observados através de alguns sinais como
mudança de cor, formação de precipitados e
evolução de gases, odor, diminuição ou
ganho de volume, separação de fases
(emulsões), sedimentação (suspensões),
fragmentação e caking (formas sólidas).
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Mas, a maioria das incompatibilidades
químicas não são visivelmente observáveis.
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Todos os materiais sofrem alterações, com
o tempo, sob a ação do ambiente:
◦ Materiais extraídos da natureza
◦ Materiais sintéticos
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Meio ambiente: fatores ambientais
(extrínsicos)
◦
◦
◦
◦
◦
Físicos:
luz (radiação UV)
Umidade
Calor
Microrganismos
Com os fármacos ocorre o mesmo:
◦ Fármacos puros são mais estáveis que em
misturas: as chances de interação com
outros materiais aumentam.
◦
Medicamentos são misturas de
fármacos e veículos ou excipientes
◦ Fármacos em formas sólidas são mais
estáveis que em formas líquidas: as reações
químicas ocorrem melhor em meio líquido.
◦ Fármacos sujeitos a algum
processamento são também mais
facilmente decompostos:
granulação úmida, secagem,
aquecimento para facilitar a
solubilização, etc.
 Maior exposição aos agentes
ambientais: oxigênio, luz,
aquecimento, microrganismos
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A decomposição dos fármacos,
puros ou nos medicamentos, obriga aos
fabricantes estipular a sua data de
validade.
◦ Baseados em experimentos que permitem
estimar o tempo em que os fármacos
permanecem em condições de exercer seu
efeito sem alterar sua toxicidade
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No desenvolvimento de formulações
são feitos exaustivos estudos para
compreender o mecanismo de
degradação dos fármacos e a
velocidade com que os processos
ocorrem, sob vários aspectos:
químico, físico e microbiológico
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Por esse motivo há um tempo considerável entre a
elaboração de uma nova formulação e o seu
aparecimento no mercado
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A estabilidade física significa que o
medicamento não sofreu alterações,
durante seu armazenamento, que
impliquem em mudança das
características físicas:
◦
◦
◦
◦
Aspecto, cor, odor, sabor
Aparecimento de cristais em soluções
Dureza ou friabilidade em comprimidos
Separação de fases em emulsões
◦ Separação de fases em emulsões
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Outros exemplos:
◦ Supositórios: fusão fora da faixa ideal
◦ Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo de
dissolução do fármaco
◦ Suspensões: formação de sedimento
compactado; alteração do tamanho de partícula
◦ Todas as formas: aparecimento de
polimorfismo
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É a capacidade da forma farmacêutica em
manter a identidade molecular do
fármaco
Mecanismos principais de degradação
química:
◦ Hidrólise
◦ Oxidação
◦ Fotólise
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A estabilidade química depende de:
◦ Umidade: em meio líquido as reações de
decomposição aumentam pois as moléculas
estão mais sujeitas a colisões estando em
solução
◦ Temperatura:
◦ a temperatura catalisa a maioria das reações
◦ Luz
◦ pH
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Efeito da temperatura:
◦ Em geral, o aumento de 10 graus na
temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a
velocidade de uma reação
◦ Importante lembrar que, em nosso país, a
temperatura ambiente varia muito,
ultrapassando os 30º C
◦ A temperatura é um importante catalisador
das reações de hidrólise e oxidação.
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O pH é um importante catalisador da
hidrólise
Existe um pH ótimo, no qual a
hidrólise é mínima
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Os metais também influem na
velocidade de hidrólise
◦ Cátions divalentes funcionam
como H+, em baixos pHs
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Como evitar ou diminuir a hidrólise:
◦ Remover a água: substituir por solventes
como glicerina, sorbitol.
◦ Nem sempre é possível.
◦ Proteger da umidade, usar dessecantes –
formas sólidas
◦ Preparar suspensões em vez de soluções
◦ Acondicionamento impermeável
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Como evitar ou diminuir a hidrólise:
◦ Remover traços de metais que podem
catalisar a hidrólise:
 uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico,
polifosfatos, ác. glucônico
◦ Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:
 Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico,
acetato, entre outras
◦ Manter boas condições de temperatura e
umidade
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Reação que ocorre na presença de
oxigênio, com o ganho de oxigênio ou
perda de hidrogênio
É iniciada tanto pela luz como pela
presença de metais
Caracteriza-se por uma série de
reações em cadeia mediadas por
radicais livres
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Compostos sujeitos à oxidação
◦ Alcenos
◦ Aldeídos
◦ Heteroátomos adjacentes a anel benzênico
(hidroquinonas)
◦ Tióis e compostos de enxofre não totalmente
oxidados
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Como evitar ou reduzir a oxidação:
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◦
◦
◦
◦
Remover traços de metais
Evitar a luz
Reduzir o contato com oxigênio
Manter a temperatura
Usar antioxidantes
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Quelantes
◦ EDTA (edetato de sódio, ác. edético)
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Antioxidantes
Ácido ascórbico
Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio)
Ácido ascórbico e seus ésteres,
Tocoferóis
BHT (butilhidroxitolueno), BHA
(butilhidroxianisol)
◦ Sulfoxilato
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◦
◦
◦
◦
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A luz UV afeta as ligações químicas
fornecendo energia para a separação dos
elétrons compartilhados entre os dois
átomos dessa ligação.
Pode resultar em:
◦ Formação de radicais livres no processo de
oxidação- fotodegradação
◦ Lise da molécula formando dois radicais –
rearranjos químicos
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Fármacos sujeitos à fotólise:
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Vitaminas (A, B1, B12, D, E)
Ácido fólico
Corantes
Dipirona
Ácido meclofenâmico
Metotrexato
Fenotiazinas
Corticóides:hidrocortisona, metilprednisolona
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Como prevenir os efeitos da ação da luz:
◦ Fármacos oxidáveis: uso de antioxidantes e
quelantes,
◦ proteção contra O2,
◦ temperatura de armazenagem adequada,
◦ material de acondicionamento opaco ou
âmbar.
◦ Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz
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É a conversão de um isômero em outro,
resultando em mistura de ambos,
geralmente, acompanhada de perda de
atividade.
Se um isômero é mais farmacologicamente
ativo que o outro, esse processo pode
resultar em perda de atividade ou aumento
de efeitos adversos.
Pode ocorrer:
◦
◦
◦
◦
Luz
pH
Tipo de solvente
Presença de grupos aromáticos na molécula
podem facilitar
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Não só pode haver perda de atividade na
racemização...
Talidomida:
(fazia parte de um programa de
desenvolvimento de novas substâncias com
propriedades anti-histamínicas no tratamento
de alergias,tornando-se num calmante popular
na Europa e Japão bem como um anti-emético,
usualmente prescrito a mulheres grávidas para
alívio de enjoos matinais, já era considerada
“pílula de dormir do século”).
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No princípio dos anos 60, os investigadores demonstraram ser
ela, a responsável direta pelo nascimento de bebes com
malformações congenitas.
Estima-se que, pelo menos, 10 mil bebes teriam amelia,
surdez, cegueira, abertura do palato, paralisia facial,
anomalias de origem óssea na face, ausência de orelha,
ouvido pequeno, malformações nos órgãos internos, defeitos
no coração, deficiências a nível tanto urinário como genital,
bem como intestinais e ausência de um dos pulmões.
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Como prevenir a racemização:
◦ Escolha adequada de solvente e pH
◦ Proteção da luz
◦ Controle de temperatura
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A contaminação microbiana acarreta em
perda de estabilidade química e física
◦ Odor, cor e cheiro desagradável
◦ Presença de patogênicos
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Os agentes são: algas, bactérias e fungos
As formas particularmente susceptíveis
são as preparações líquidas e semisólidas
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Principais causas
◦ contaminação ambiental
◦ pessoal
◦ matérias-primas: água, produtos de origem
natural, insumos em geral
◦ concentração ou tipo de conservante
inadequado
◦ inativação de conservantes
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Como evitar a perda de estabilidade
microbiológica:
◦ Uso de matérias-primas dentro dos limites
microbianos especificados
◦ Boa qualidade microbiológica da água
◦ Produção dentro das GMPs – qualidade
ambiental adequada, higiene pessoal, etc.
◦ Uso de conservantes para não estéreis
◦ Controle e validação de processos de
esterilização
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Conservantes:
São adjuvantes que mantém, dentro dos
limites preconizados, a carga microbiana
presente nas formas não estéreis durante
o armazenamento e a qualidade
microbiana nas estéreis multidose durante
o uso
◦ Uso externo:álcool benzílico, parabenos,
imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio,
cloroxilenol
◦ Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido
benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil,
hidroxietil (0,05 a 0,4%)
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Tanto as alterações físicas quanto químicas
podem decorrer de alterações
microbiológicas.
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Interações entre fármaco e
excipientes
◦ Físicas: formação de misturas eutéticas
◦ Químicas: interação química (lactose e
metformina, lactose e ranitidina,
conservantes e tensoativos)
◦ Outras: alteração da dissolução de
fármaco com o tempo
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Interações entre o fármaco e o
recipiente
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Interações entre o fármaco e o recipiente:
◦ Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do tipo
pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou
traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações de
oxidação;
◦ Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações;
◦ Plásticos e borrachas - possuem na sua
composição
estabilizantes,
antioxidantes,
lubrificantes, corantes, plastificantes e outros.
Também adsorvem fármacos e conservantes
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Data ou prazo de validade: deve ser
fixado pelo Controle de Qualidade
Deve ser apoiado por informações
da literatura
Orientações da Farmacopéia
Americana
CARACTERÍSTICA DA FORMA FARMACÊUTICA
Sólidas, semi-sólidas e líquidas não contendo água
PRAZO DE VALIDADE
(a partir da data de manipulação)
6 meses
Sólidas, semi-sólidas e líquidas não contendo água, com drogas
3 meses
reconhecidamente susceptíveis a processos de degradação
química
Sólidas, semi-sólidas e líquidas não contendo água, preparadas
25% do tempo remanescente para a
a partir de produto industrializado
expiração da validade do produto original, ou
6 meses, o que for menor
Líquidas e semi-sólidas, contendo água, sem adição de
14 dias (sob refrigeração)
estabilizantes e conservantes
Líquidas e semi-sólidas, contendo água, com adição de
estabilizantes e conservantes
Líquidas e semi-sólidas, contendo água e contendo drogas
reconhecidamente susceptíveis a degradação química, com
adição de estabilizantes e conservantes
Semi-sólidas e líquidas contendo bioativos (derivados de
proteínas animais e vegetais, aminoácidos, etc...)
3 a 6 meses
2 meses
2 a 4 meses
Líquidas contendo antibióticos e antimicrobianos solubilizados
ou dispersos na forma de suspensão
14 dias (sob refrigeração)
Formulações contendo antibióticos e antimicrobianos na forma
pó para dispersão extemporânea caseira
3 meses
(validade antes da dispersão com água)
7 a 14 dias
(após a dispersão com água e conservada a
partir de então sob refrigeração)
12 meses
Bases galênicas semissólidas e líquidas com adição de
conservantes e estabilizantes e sem adição de ativos.
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Estudos de estabilidade:
◦ Conhecer os produtos de decomposição
◦ Estabelecer o acondicionamento
◦ Estabelecer o prazo de validade
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Prazo de validade:
◦ Período no qual os medicamentos
mantém seus atributos dentro de limites
considerados aceitáveis, ex.:
Teor de fármaco (95-105%)
Carga microbiana
Compostos de decomposição
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Prazo de validade:
◦ Testes de estabilidade:
Preliminar
 Condições drásticas
Acelerada
 Condições de temperatura e umidade relativa
que permitam extrapolação
Tempo de prateleira ou shelf –life
 Condições de temperatura e umidade
ambiente
Armazenamento de matérias-primas e
preparações magistrais
 Embalagens para preparações magistrais
Pesquisa:
Exemplo de fármacos susceptíveis à luz,
temperatura, umidade, CO2, oxigênio e ação
do tempo.
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