PANITUMUMABE
RicardoCaponero
Caponero,
Clínica de
de Oncologia
Oncologia Médica
Médica –- São
SP -- 2011
2011
Ricardo
– Clínica
São Paulo
Paulo,- SP
Declaração de Conflito de Interesses:
De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina
e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que:
• Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas:
Novartis; GlaxoSmithKline.
• Participo como palestrante de eventos das empresas: Aché;
AstraZeneca; Bayer; GlaxoSmithKline; Helssin; Janssen-Cilag;
MSD; Novartis; Pfizer; Sanofi-Aventis; Roche, Zodiac.
• Participo como membro do conselho consultivo das empresas:
AstraZeneca; GlaxoSmithKline; Janssen-Cilag; Pfizer; SanofiAventis; Merck; Novartis.
• Não possuo ações de quaisquer destas companhias
farmacêuticas.
Ricardo Caponero, 2011
Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia
1984
Niels K. Jerne
Georges J.F. Köhler
César Milstein
1911 – 1994
1946 – 1995
1927 –
Denmark
Basel Institute for
Immunology
Basel, Switzerland
Federal Republic of Germany
Basel Institute for Immunology
Basel, Switzerland
Great Britain and Argentina
MRC Laboratory of Molecular
Biology Cambridge, Great
Britain
Evolução da tecnologia dos hibridomas
MURINO
QUIMÉRICO
HUMANIZADO
HUMANO
100% de proteína
do camundongo
34% de proteína
do camundongo
(Cetuximabe)
10% de proteína do
camundongo
(Bevacizumabe)
100% de proteína
humana
(Panitumumabe)
Desenvolvimento de mAbs anti-EGFR
mAbs de camundongo
mAbs recombinantes quiméricos
Anticorpos enxertados
mAbs trasfectados por fagos
mAbs humanos derivados de
camundongo transgênico
1975
1990 1994
1984 1986
11 anos
10 anos
1986
11 anos
12 anos
1994
12 anos
1997
2002
2006
Camundongo
Humano
Muronomabe (OKT3)
Abciximabe
Daclizumabe Adalimumabe Panitumumabe
Produção de anticorpos monoclonais humanos
• Rato transgênico (ou outro bicho)
– Com os genes da imunoglobulina humana inserido em
seu genoma
– Que não produza seus próprios anticorpos
XenoMouse™
O Panitumumabe é o único anticorpo monoclonal
totalmente humano aprovado para o tratamento do
carcinoma colorretal
Camundongo
Quimérico
Humanizado
Humano
100% de proteína
do camundongo
~34% de proteína
do camundongo
~10% de proteína
do camundongo
100% de
proteína humana
Cetuximabe
Pré
medicação1
Reações infusionais
• Todos os graus
• Severa
Bevacizumabe Panitumumabe
Cetuximabe†
Bevacizumabe
Panitumumabe†
Anti-histamínico + corticosteróide
(mandatório para a 1º, recomendado
para infusões subsequentes)
Nenhuma
Nenhuma
20%
25%2
<3%
<1%3,4
3%
<1%1
Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23. 1. Erbitux®, MabThera®, Avastin®, Vectibix® European Public Assessment Reports as of
May 2011; 2. Erbitux® US Package Insert as of May 2011, http://packageinserts.bms.com/pi/pi_erbitux.pdf; 3. Avastin® US Prescribing
Information as of May 2011; 4. Kang and Saif. J Support Oncol 2007;5:451–7. † Monotherapy in mCRC. Data are not from comparative studies.
Outras vantagens dos mAbs humanos
• Evitam a formação de anticorpos antianticorpos
– Antimurinos (HAMAs)
– Antiquiméricos (HACAs)
• Reduzem o risco de:
– Reações anafiláticas
– Neutralização dos anticorpos terapêuticos
Yang X-D, Jia X-C, Corvalan JRF, Wang P, Davis CG. Crit Rev Oncol Hematol 2001; 38: 17-23
Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-74
Superfamília de receptores ERBB
HBEGF
AR
ß cell
TGFα
EP
NRG2
NRG4
NRG3
NRG1
AR
ERBB1
EGFR
ERBB2
HER2
ERBB3
HER3
ERBB4
HER4
TK
TK
X
TK
Martin L, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2894-901
Ligação do EGF ao receptor
Resultando em dimerização e autofosforilação
EGF
EGF
TK
TK
EGF
TK
P
P
Aumento da proliferação
celular, inibição da apoptose,
angiogênese neoplásica
TK
P
P TK
P
P
Ativação de moléculas de
sinalização intracelular
Martin L, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2894-901
Via de transdução do sinal do EGF
A ativação do EGFR
desencadeia múltiplos
processos
Shc
Grb2
PI3K
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
Raf
MEK
mTOR
MKK-7
ERK
JNK
Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-74
Via de transdução do sinal do EGF
Angiogênese
Metastases
TGFα Interleukin-8
bFGF VEGF
Shc
Grb2
Sos-1
PI3K
Ras
AKT
MEKK-1
Raf
MKK-7
MEK
mTOR
JNK
Inibição da Apoptose
Proliferação
ERK
Transcrição
KRAS E BRAF em Carcinoma Colorretal
• Mutações constitutivas do KRAS
predizem resistência aos MoAbs
anti-EGFR em CCR
– Contexto refratário1
EGFR
– Contexto 1ª-linha2–3
– Base para aprovação regulatória
(EMEA) e diretrizes nacionais EUA
(NCCN)
RAS
RAF
PI3K
Akt
• O papel das mutações em outras
proteínas transdutoras de sinal
está sendo investivado
– i.e. BRAF: Contexto refratário4
Sobrevida
MEK
MAPK
Proliferação
1. Lièvre. Cancer Res 2006
2. Van Cutsem, et al. NEJM 2009
3. Bokemeyer, et al. JCO 2009
4. Di Nicolantonio, et al. JCO 2008
Relações potenciais entre o status do KRAS e a resposta ao
MoAb anti-EGFR, isolado ou em combinação com
irinotecano em pacientes quimiorrefratários
Não-respondedores
mutação BRAF: 10%
Resposta com a
dose convencional
22%
Não-respondedores:
Perda do PTEN
Ou mutação PI3K
% ignorada
KRAS
Selvagem
Resposta com
o incremento
da dose ~5%
Não-respondedores:
Razão ignorada
% ignorada
Não-respondedores:
KRAS mutado: 40%
KRAS
Mutado
Wong and Cunningham. J Clin Oncol 2008; 26 (35): 5668-70
Terapias disponíveis, dirigidas ao EGFR
• Pequenas moléculas inibidoras de tirosinoquinases
– Gefitinibe
– Erlotinibe
• Anticorpos monoclonais
– Cetuximabe
– Panitumumabe
Manuel Hidalgo, 2009
Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008 358 (11): 1160-74
Anticorpos monoclonais Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
Raf
Anticorpos monoclonais Anti-EGFR
L1
L1
CR1
CR1
EGF
L2
EGF
L2
EGF, TGF-a
Inibição por
ligação alostérica
L1
X
L1
CR1
CR1
L2
L2
Bloqueio do
ligante
CR2
CR2
Johns TG, et al. J Biol Chem 2004; 279: 30375-84
Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008 358 (11): 1160-74
Panitumumabe: Anti EGFR
• Anticorpo monoclonal IgG2 contra o
EGFRR, totalmente humano.
• Alta afinidade, KD = 5 x 10-11 M
• Inibe a fosforilação da tirosino
100% proteína humana
quinase induzida por ligante
Manuel Hidalgo, 2009
Resposta tumoral (CCR M1)
Estudo fase I de Panitumumabe
Basal
Data on file
6ª semana
Melhor resposta
Panitumumabe em pacientes com CCR (20020408)
Panitumumabe
6,0 mg/kg q2s
+ MCS
CCR
Metastático
(n=463)
R
1:1
PD
(n = 231)
Melhor
Cuidado de
Suporte (MCS)
(n = 232)
PD
Estudo opcional
de cruzamento p/
panitumumabe
(n = 176)
76% dos pacientes com apenas MCS
entraram no estudo de cruzamento
Principais critérios de inclusão:
 Progressão de doença na
avaliação tomográfica após
fluoropirimidina, irinotecano e
oxaliplatina
 Positividade padrão membrana
na coloração para o EGFR em
≥1% das células tumorais
Estratificação:
 Escore ECOG: 0 – 1 vs. 2
 Região geográfica
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1658-64
ClinicalTrials.gov identifier: NCT00113763; www.amgentrials.com; protocol ID: 20020408.
S
E
G
U
I
M
E
N
T
O
Recrutados
N = 1.040
Falhas na inclusão
N = 577
Randomizados
N = 463
Panitumumabe + MCS
N = 231
Melhor Cuidado de Suporte
N = 232
Panitumumabe
após cruzamento
N = 176
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
Panitumumab vs BSC: SVLP
K-ras natural (selvagem)
100
Panitumumabe + MCS (n = 124)
90
MCS (n = 119)
Livres de Progressão (%)
80
70
60
50
12,3
7,3
HR: 0,45 (IC95%: 0,34 - 0,59)
P < 0,0001
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
Semanas
Rafael G. Amado, et al. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626-34
Panitumumab vs BSC: SVLP
K-ras mutado
100
Panitumumabe + MCS (n = 84)
Livres de Progressão (%)
90
MCS Apenas (n = 100)
80
70
60
50
7,4
7,3
HR: 0,99 (IC95%: 0,73 - 1,36)
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
Semanas
Rafael G. Amado, et al. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626-34
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64
CCR – Estudos com Panitumumabe em monoterapia
100
93
80
• todos os graus de toxicidade
• graus 3 ou 4 de toxicidade
60
54
53
53
38
40
20
20
17
15
5
16
6
3
2
0
0
0
Fissuras cutâneas
Pele seca
Paroníquia
Rash
Dermatite
Acneiforme
Eritema
Prurido
Qualquer EA
cutâneo
0
Peeters M, et al. ASCO 2007
Toxicidade dermatológica do Panitumumabe
Fases das possíveis reações cutâneas
Dermatite acneiforme
Telangiectasia
Pele seca, fissuras
Hiperpigmentação
Paroníquia
Alterações capilares
Semanas
Van Cutsem E. Oncologist 2006; 11:1010-17.
K-ras selvagem
K-ras mutado
Jean-Yves Douillard, et al. J Clin Oncol Nov 1st 2010; 28 (31): 4697-705
Panitumumabe (Vectibix®)
Indicação
• Vectibix® é indicado como monoterapia para o
tratamento de pacientes com expressão de EGFR
• Carcinoma colorretal metastático, com KRAS não
mutado (natural ou selvagem “wild-type”)
• Após falha a regimes contendo fluoropirimidina,
oxaliplatina, e irinotecano
Vectibix® Resumo das características do produto - 2011
Panitumumabe (Vectibix®)
Posologia
• A dose recomendada é de 6mg/Kg de massa
corpórea.
• Por via endovenosa.
• Administrada a cada duas semanas.
Vectibix® Resumo das características do produto - 2011
Contra Indicações
• Histórico de reações de hipersensibilidade graves
ou potencialmente fatais à substância ativa ou a
qualquer um dos excipientes.
• Pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar.
• Menores de 18 anos (insuficiência de dados de
segurança e eficácia).
Conclusões
• O Panitumumabe é o primeiro e único anticorpo
monoclonal totalmente humano com efetividade e
segurança estabelecidas em todas as linhas de
tratamento do carcinoma colorretal metastático.
• O Panitumumabe é o único anticorpo anti-EGFR
com resultados positivos em estudos de fase III
baseados em dados prospectivos do KRAS.
Ricardo Caponero
Clínica de Oncologia Médica
ricapone@uol.com.br
ricardo.caponero@uol.com.br