Câncer de Mama Metastático
Quimioterapia
Patrícia Schorn
Índice
• Ixabepilona
• Eribulina
• Bevacizumab – E2100, AVADO, RIBBON1,RIBBON -2, German
• CALGB 40502
• Manutenção até progressão
IXABEPILONA
Ixabepilona - epotilona B
estabilizadoras de microtúbulos
resistência aos taxanos
• ativa em CMM em estudos fase II
Randomized phase III trial of Ixabepilone plus Capecitabine
versus Capecitabine in patientes with metastatic breast
cancer previously treated with and anthracicline and a taxane
Desenho estudo
1221 pacientes CMM
previamente tratados com
antraciclinas / taxanos
Ixabepilona 40 mg/m² q3s
+
Capecitabina 2g/m2/d/14d
q3s
Capecitabina 2g/m2/d/14d
q3s
Objetivo primário: sobrevida global
Objetivo secundádio: sobrevida livre de progressão, resposta
RESULTADOS
PFS
OS
Performance Status – faz diferença?
Recidiva precoce – faz diferença?
Take home message
• Ixabepilona (Ixempra®, BMS) é ativa no tratamento do câncer de
mama metastático após exposição/resistência a antraciclinas e
taxanos ;
• A associação de ixabepilona e capecitabina é superior a capecitabina
isolada com benefício em PFS;
• O benefício é mantido em pacientes com performance status reduzido
(70-80) e em pacientes com recidiva precoce (<12 meses após A/T)
ERIBULINA
EMBRACE: Eribulin monotherapy versus treatment of
physician’s choice in patients whit metastatic breast
cancer – a phase 3 open-label randomised study
Eribulina
EMBRACE: Eribulin monotherapy versus treatment of
physician’s choice in patients whit metastatic breast cancer – a
phase 3 open-label randomised study
Eribulina -
inibidor de microtúbulos
inibe a fase de crescimento dos microtúbulos
forma agregados de tubulina
Eribulina 1,4 mg/m2 D1 e D8
q3s (n=508)
CMM/ recorrência local
esquemas de QT prêvia (A,T)
(762)
Tratamento de escolha do médico
(NVB, GZ,X, Tax, A, outros, HT)
(n=254)
Desfecho Primário: sobrevida Global
EMBRACE: Eribulin monotherapy versus treatment of
physician’s choice in patients whit metastatic breast
cancer – a phase 3 open-label randomised study
PFS
P>0,0001
OS
P>0,001
Take home message
• A eribulina (Halaven®, Eisai Co.) apresenta benefício em PFS
e OS em mulheres com câncer de mama metastático
extensamente tratadas;
• 5% de suspensão de tratamento por neuropatia periférica (
35% de incidência);
• Aprovado para tratamento de câncer de mama metastático
com 2 esquemas prévios incluindo antraciclina e taxano .
Bevacizumab
•
•
•
•
E 2100
AVADO
RIBBON-1
GERMAN
• RIBBON-2
primeira linha
segunda linha
Paclitaxel +/- Bevacizumab in Metastatic
Breast Cancer (E2100)
•Objetivo primário: PFS
–Outros objetivos: ORR, OS, qualidade de vida,
segurança
E2100 incluiu 232 pacientes com CMTN (32%)1,2
Miiler at al. N Engl J Med 2007; O’Shaughnessy et al. SABCS 2010
AVADO
n-52
n-53
n-58
- Objetivo primário: PFS
AVADO incluiu 279 pacientes com CMTN (23%)
Robert at al. ASCO 2009; O’Shaughnessy et al. SABCS 2010
RIBBON-1
n-87
n-50
n-96
Escolha
investigador
n-46
incluiu 110 pacientes com CMTN (15%)
Mayer IA, et al. SABCS 2011. Abstract PD09-06.
Bevacizumab x PFS
HR (IC 95%)
Mediana PFS (MESES)
12
10
0,49
(0,34-0,70)
0,68
(0,46-0,99)
0,78
(0,53-1,15)
0,72
(0,49-1,06)
8
QT
6
10
4
2
5,3
QT + B
6,1
8,1
6,2 6,5
4,2
6,1
0
E2100
AVADO
RIBBON-1
RIBBON-1
Tax/Ac
Capecitabina
German Oncology Practice Study (First-Line):
Open-Label, Single-Arm ‘Real-World’ Study
• Multicentre non-interventional study
• Endpoints: safety and efficacy
• 818
154 patients had TNBC
664 patients had positive or unknown ER, PgR and/or HER2 status
• TNBC group (younger, a short disease-free interval, lung metastases, extensively
treated with anthracycline and taxane therapy, a high tumour grade
1. Schneeweiss et al. EMCC 2011
German Oncology Practice Study:
Efficacy in TNBC and Non-TNBC Subgroups
1. Schneeweiss et al. EMCC 2011
Take Home Message
•Bevacizumab em primeira:
- Tratamento efetivo para pacientes com câncer de
mama metastático - TN
- Rotina oncológica confirmada pelos dados
descritos
- Média PFS of 8.0 months
RIBBON-2 trial design
HER2-negative
LR/mBC, one prior
Line of CT, no prior
Anti-VEGF therapy
(n=684)
Investigator,s
choice of
chemotherapy
Taxane or
gemcitabine or
capecitabine
or vinorelbine
BEV + CT
R
PLA + CT
}
Treat to
disease
progression;
crossover
after
progression
permitted
•Taxane (paclitaxel 90mg/m² d1, 8, 15 q4w or paclitaxel 175 mg/m²,
nab- paclitaxel 260mg/m², or docetaxel 75-100 mg/m² q3w)
• Gemcitabine ( 1250 mg/m² d1, 8 q3w)
• Cabine ( 1000 mg/m² bid d1-14 q3w)
• Vinorelbine ( 30 mg/m² d1, 8, 15 q3w)
• BEV or PLA (15mg/Kg q3w or 10 mg/kg q2w, depending on CT regimen)
Breast Cancer Res Treat , 22 february 2012
RIBBON-2
Breast Cancer Res Treat , 22 february 2012
RIBBON-2
Breast Cancer Res Treat , 22 february 2012
RIBBON-2
Breast Cancer Res Treat , 22 february 2012
RIBBON-2: Conclusions
• Bevacizumab combinado com quimioterapia em segunda linha determina
benefício de sobrevida livre de progressão e taxa de resposta
- PFS: HR0,49 (median 6.0 vs 2,7 months)
- ORR: 41% vs 18%
• Tendência de beneficio em sobrevida global
- OS: HR 0,624 (median 17.9 vs 12.6 months), p= 0,0534;
• Dados sugerem que em pacientes com câncer de mama metastático TN
que não receberam Bevacizumab em primeira linha, a droga é uma opção
Take Home Message
• Bevacizumabe combinado com Paclitaxel semanal duplica a
taxa de resposta e TLP sem aumento da sobrevida global.
• O impacto em pacientes com CMTN é semelhante.
• Na segunda linha, o uso de Bevacizumab apresenta impacto
semelhante ao da primeira linha.
• Bevacizumabe continua aprovado para o tratamento de CMM
em combinação com Paclitaxel semanal no Brasil e com Paclitaxel
e Capecitabina na Europa (EMA).
• NCCN manteve a sua recomendação.
28
BEVACIZUMAB, IXABEPILONA E NABPACLITAXEL
CALGB 40502: Bevacizumab Plus Nab-Pac,
Ixabepilone, or Pac in Untreated MBC
Stratified by receipt of adjuvant taxanes
and HR status
Disease progression†
Paclitaxel 90 mg/m2/wk +
Bevacizumab* 10 mg/kg q2w
(n = 283)
Treatment-naive patients
with locally recurrent or
metastatic breast cancer
(N = 799)
Nab-paclitaxel 150 mg/m2/wk +
Bevacizumab* 10 mg/kg q2w
(n = 271)
Ixabepilone 16 mg/m2/wk +
Bevacizumab* 10 mg/kg q2w
(n = 245)
Note: All chemotherapy given for 3 wks on, 1 wk off.
*†Patients with SD or responding disease after 6 cycles could discontinue chemotherapy and continue bevacizumab alone.
Rugo HS, et al. ASCO 2012. Abstract CRA1002.
Bevacizumab Plus Nab-Pac, Ixabepilone, or
Paclitaxel in MBC: Interim Monitoring
 First interim PFS analysis (165 events)
– Ixabepilone vs paclitaxel crossed superiority futility boundary
– Accrual to ixabepilone arm closed July 2011
 Second interim PFS analysis (236 events)
– Nab-paclitaxel vs paclitaxel crossed superiority futility boundary
– Study closed November 2011
Rugo HS, et al. ASCO 2012. Abstract CRA1002.
Nab-Paclitaxel vs Ixabepilone in MBC:
Survival Not Improved vs Paclitaxel
OS
Comparison
HR
P Value
95% CI
Comparison
HR
P Value
95% CI
Nab vs Pac
1.19
.12
0.96-1.49
Nab vs Pac
1.02
.92
0.75-1.38
Ixa vs Pac
1.53
< .0001
1.24-1.90
Ixa vs Pac
1.28
.10
0.95-1.72
1
1
0.8
Paclitaxel
Nab-paclitaxel
Ixabepilone
0.6
0.4
0.2
0
Proportion Alive
Proportion Progression Free
PFS
0.8
0.6
0.4
Paclitaxel
Nab-paclitaxel
Ixabepilone
0.2
0
0
10
20
Mos
30
0
10
Rugo HS, et al. ASCO 2012. Abstract CRA1002. Used with permission.
20
Mos
30
Nab-Paclitaxel vs Ixabepilone in MBC:
More Discontinuation vs Paclitaxel
Discontinued (%)
60
Paclitaxel
Nab-paclitaxel
Ixabepilone
50
40
30
20
10
0
1

2
3
Cycle number
4
5
45% dose reductions with nab-paclitaxel by cycle 3 compared with 15% for
both ixabepilone and paclitaxel
Rugo HS, et al. ASCO 2012. Abstract CRA1002. Used with permission.
Nab-Paclitaxel vs Ixabepilone in MBC:
Worse Toxicities vs Paclitaxel
P < .0001
Grade ≥ 3 Adverse Event (%)
90
80
79
P = .005
P = .004
70
60
55
60
59
56
51
50
44
40
30
21
20
12
10
0
Any
Hematologic
Nonhematologic
Rugo HS, et al. ASCO 2012. Abstract CRA1002. Used with permission.
Nab-paclitaxel
Paclitaxel
Ixabepilone
Take Home Message
• Paclitaxel apresenta benefício de PFS em relação a Ixabepilona
e nab-paclitaxel (não significativo)
• Não há impacto em sobrevida global
• Maior interrupção do tratamento para Ixabepilona e nabpaclitaxel
• Menor toxicidade para paclitaxel em comparaçào a Ixabepilona
e nab-paclitaxel
35
QUIMIOTERAPIA DE MANUTENÇAO
Phase III Study: Maintenance vs Obs in
MBC with Response to First-line Pac/Gem
Stratified by visceral disease, prior adjuvant taxane,
response (CR/PR vs SD), HR status
Patients with
MBC and CR, PR, or SD
to 6 cycles first-line
paclitaxel/gemcitabine*
(N = 231)
Maintenance Paclitaxel and Gemcitabine*
until progression
(n = 116)
Observation
until progression
(n = 115)
*Paclitaxel 175 mg/m2 on Day 1 and gemcitabine 1250 mg/m2 on Days, 1, 8 q3w
 Primary endpoint: PFS from randomization
 Secondary endpoints: OS, toxicity, QOL, DOR
Im Y-H, et al. ASCO 2012. Abstract 1003.
Maintenance vs Observation in MBC With
Response to First-line Pac/Gem: Results
Im Y-H, et al. ASCO 2012. Abstract 1003. Used with permission.
Maint vs Obs in MBC With Response
to First-line Pac/Gem: Grade ≥ 3 AEs
Im Y-H, et al. ASCO 2012. Abstract 1003. Used with permission.
Maint vs Obs in MBC With Response to Firstline
Pac/Gem:
Expert
Perspectives
• Maintenance paclitaxel/gemcitabine in responding patients with
MBC substantially prolonged PFS vs observation
– 3.8 vs 7.5 mos (HR: 0.73; 95% CI: 0.55-0.96; P = .026)
• OS significantly prolonged in maintenance arm
• Maintenance therapy was tolerable and feasible
• No negative effect on QoL with maintenance
• Maintenance paclitaxel/gemcitabine after 6 cycles should be
considered for selected patients
- Hormone receptor negative
- Visceral disease
- High tumor burden
Im Y-H, et al. ASCO 2012. Abstract 1003.
Take Home Message
• Quimioterapia de mautenção com Paclitaxel e Gemcitabina em
pacientes com resposta apresenta benefício de PFS e OS
• Boa tolerância, toxicidade aceitável
• Adequada seleção de pacientes
41
Obrigada