PATOLOGIA GERAL
È literalmente, o estudo (logos) do
sofrimento (pathos).
•Saúde: estado de perfeita adaptação do organismo ao ambiente
físico, psíquico ou social em que se vive, sentindo-se bem e sem
apresentar sinais ou alterações orgânicas evidentes.
•Doença: é um estado de falta de adaptação ao ambiente físico,
psíquico ou social, no qual o indivíduo sente-se mal (apresentando
sintomas) e explicita alterações orgânicas evidenciais.
•Adaptação - Homeostasia: prioridade geral dos organismos que
se relaciona com a capacidade de ser sensível às variações do meio
ambiente e de produzir respostas capazes de adaptá-lo.
•Síndrome: reunião de sinais e sintomas ou uma combinação de
lesões sem os quais a doença não pode ser diagnosticada.
Patologia Geral
• Ciência básica/prática clínica,
• Estudo das alterações estruturais e
funcionais nas células, tecidos e órgãos que
dão origem ás doenças.
• Tenta explicar os “porquês” e as causas dos
sinais e sintomas manifestados por
pacientes, fornecendo fundamentações
sólidas para assistência clínica e tratamento.
Rudolf Virchow (1821-1905).
Patologista em Berlim. Uma das figuras mais importantes da Medicina
européia na segunda metade do século XIX. Defendeu que as alterações
fundamentais nas doenças seriam traçáveis às células, e cada doença
provocaria alterações microscópicas características.
Livro: Patologia Celular, 1858.
Patologia
• Patologia Geral – aborda as reações básicas
das células e tecidos a estímulos anormais
que geram doenças.
• Patologia Sistêmica (especial) – examina as
respostas específicas de órgãos e tecidos
especializados a estímulos bem definidos.
Aspectos Básicos de um Processo Mórbido que
formam o Cerne da Patologia:
• Causa – Etiologia,
• Patogenia – Os mecanismos do seu
desenvolvimento,
• Alterações Morfológicas – Alterações
estruturais induzidas nas células e órgãos do
corpo,
• Importância Clínica – Conseqüências
funcionais das alterações morfológicas.
Etiologia ou Causa
• Fatores etiológicos: intrínsecos ou genéticos e
adquiridos (p.ex., infecciosos, nutricionais,
químicos, físicos).
• Causa – Diagnóstico – Enfermidade – Tratamento.
• Fatores genéticos – afecções – induzidas pelo
ambiente – exerce influências – doenças
genéticas.
Patogenia
• É a seqüência de eventos nas respostas das
células ou tecidos ao agente etiológico, do
estímulo inicial á expressão final da doença.
Alterações Morfológicas
• Alterações estruturais nas células ou tecidos
que são típicas da doença ou diagnóstica do
processo etiológico.
Perturbações Funcionais e
Importância Clínica
• A natureza das alterações morfológicas e
sua distribuição em diferentes órgãos ou
tecidos determinam as manifestações
clínicas ( sinais e sintomas), evolução e
prognóstico da doença.
Célula Normal
• É confinada dentro de uma faixa
razoavelmente estreita de função e estrutura
por seus programas genéticos de
metabolismo, diferenciação e
especialização; por limitações das células
vizinhas; e pela disponibilidade de
substratos metabólicos. Entretanto, é capaz
de dar conta das demandas fisiológicas
normais – homeostase normal.
A UNIDADE DA VIDA
Se os limites da resposta adaptativa a um
estímulo forem ultrapassados ou, em certos
casos, quando a adaptação é impossível lesão celular
A lesão celular é reversível até um certo
ponto, mas, se o estímulo persistir ou for
intenso, a célula atinge um ponto sem retorno
e sofre lesão celular irreversível e morte.
Morte Celular
• É o resultado final da lesão celular,
• Maior conseqüência da isquemia, infecção,
toxinas e reações imunes.
• Padrões morfológicos: necrose ( necrose de
coagulação), apoptose.
Necrose/Necrose de Coagulação
• É o tipo mais comum de morte celular após
estímulos exógenos ( isquemia, lesão
química).
• Manifesta-se por tumefação intensa ou
ruptura da célula, desnaturação e
coagulação das proteínas citoplasmáticas e
degradação das organelas celulares.
Necrose de Coagulação
Necrose de Coagulação – Músculo Cardíaco
Anatpat-unicamp.
Normal – Músculo Cardíaco
Anatpat-unicamp.
Apoptose
• Ocorre quando a célula morre mediante
ativação de um programa de suicídio
controlado internamente.
• É um processo destinado a eliminar células
indesejáveis durante a embriogênese e em
diversos processos fisiológicos.
• Características morfológicas - condensação
e fragmentação da cromatina.
NECROSE X APOPTOSE
Respostas Celulares á Lesão
Alterações Subcelulares
•Lesão Celular Aguda
•Lesão Reversível
•Morte Celular
Necrose / Apoptose
•Adaptações Celulares
•Acúmulos
Intracelulares
•Calcificações
Patológicas
•Envelhecimento Celular
Causas de Lesão Celular
•
•
•
•
•
•
•
•
Oxigênio,
Agentes Físicos,
Agentes Químicos,
Agentes Biológicos,
Mecanismos Imunes,
Distúrbios Genéticos,
Distúrbios Nutricionais,
Envelhecimento.
Oxigênio
• Hipóxia ( O2 baixo) - anemias,
envenenamento( CO, cianetos),
insuficiência cardiorrespiratória.
• Anóxia ( O2 ausente) - afogamento.
• Isquemia ( falta de circulação) - trombos,
embolos, aterosclerose, compressões.
• Radicais Livres.
Agentes Físicos
•
•
•
•
•
Mecânicos - traumatismos,
Temperatura - frio, calor,
Pressão atmosférica - variações repentinas,
Radiações ionizantes,
Correntes elétricas
•
•
•
•
•
•
Agentes Químicos
Venenos - mercuriais, arsênico, cianeto,
fenóis, CCL4, agentes alquilantes etc,
Drogas medicamentosas,
Drogas não terapêuticas - álcool, narcóticos,
Poluição do ar - tabagismo,
Inseticidas, herbicidas, CO,
Agentes inócuos em proporções
inadequadas - sódio, glicose, O2.
“Todas as substâncias são venenos; não existe nada que
não seja veneno. Somente a dose correta diferencia o
veneno do remédio. "Paracelsus (1493-1541)
Agentes Biológicos
• Vírus - citolíticos, citopáticos e
•
•
•
•
oncogênicos,
Rickettsias,
Bactérias - endotoxinas / exotoxinas,
Metazoários,
Fungos.
Louis Pasteur (1822-1895) e Robert Koch (1843-1910) foram os
primeiros cientistas a descrever o papel das bactérias como vectores
de várias doenças.
Organismos unicelulares procariontes
Reino Monera.
BACTÉRIAS
FUNGOS
VÍRUS
Imagem de microscópio do vírus influenza (gripe)
Mecanismos Imunes
•
•
•
•
Imunidade humoral - células B,
imunidade celular - células T.
Defesa contra agentes biológicos.
As reações auto-antígenos endógenos sejam
responsáveis por uma série de doenças autoimunes.
• Reação Anafilática.
Distúrbios Genéticos
• Hereditários,
• Adquiridos.
• Lesão genética - Síndrome de Dawn (malformação
congênita).
• Lesão genética - Substituição de um único aminoácido da
hemoglobina S na anemia falciforme.
Trissomia do 21 - Dawn
Anorexia Nervosa/ Obesidade/ Bulimia/ Excesso
Alimentar
Distúrbios Nutricionais
Distúrbios Nutricionais
• Avitaminoses - escorbuto,
• Desnutrição Protéico-Calórica - marasmo,
• Problemas Nutricionais Auto-infligidos (anorexia
nervosa ou inanição auto-induzida)
• Os excessos de lipídios predispõem à
aterosclerose.
• Subnutrição/Hipernutrição - composição da dieta
• Envelhecimento.
Lesão Celular - Princípios
• A resposta celular a estímulos nocivos depende do
tipo de lesão, sua duração e sua intensidade. Lesão
reversível - Baixas doses de toxina ou períodos
breves de isquemia.
• As conseqüências da lesão celular dependem do
tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada.
Perda do suprimento sangüíneo e hipóxia?
• Sistemas intracelulares vulneráveis - manutenção
da integridade das membranas celulares, respiração
aeróbica, síntese de proteínas, preservação da
integridade do aparelho genético da célula.
Lesão Celular - Princípios(cont)
• Os elementos estruturais e bioquímicos da célula
estão tão intimamente relacionados que; seja qual
for o ponto preciso do ataque inicial, a lesão em
um locus produz efeitos secundários
generalizados.
• As alterações morfológicas da lesão celular
tornam-se evidentes somente depois algum
sistema bioquímico crucial dentro da célula ter
sido atingido.
Mecanismos Bioquímicos Gerais - Lesão e
Morte Celular.
• Depleção de ATP,
• Oxigênio e Radicais Livres derivados do
Oxigênio,
• Cálcio intracelular e perda da Homeostase
do cálcio,
• Defeitos da Permeabilidade da Membrana,
• Lesão Mitocondrial Irreversível.
•
•
•
•
•
•
•
DEPLEÇÃO de ATP
É essencial a muitos processos sintéticos e
degradativos dentro da célula - fosfato de alta
energia:
Transporte na membrana,
Síntese de proteínas,
Lipogênese,
Reações de desacilação-reacilação - turnover de
fofolipídios.
O ATP é produzido de duas maneiras Fosforilação oxidativa do ADP(mamíferos),
Via Glicolítica - gera ATP na ausência de
oxigênio usando glicose dos líquidos corporais ou
da hidrólise de glicogênio.
A depleção de ATP e redução da síntese de
ATP são conseqüências comuns da lesão
isquêmica e tóxica.
Oxigênio e Radicais Livres Derivados do
Oxigênio
• Célula/energia = redução do oxigênio molecular
em água.
• Durante esse processo, pequenas quantidades de
formas de oxigênio reativas parcialmente
reduzidas são produzidas como um subproduto
inevitável da respiração mitocondrial.
• Algumas dessas formas são radicais
livres(espécies de oxigênio reativo) que podem
danificar lipídos, proteínas e ácidos nucleicosestresse oxidativo.
Cálcio Intracelular - Perda da Homeostase do
Cálcio
• Cálcio livre no citosol < 0,1micromol
(mitocôndrias e retículo endoplasmático)
• Cálcio extracelular = 1,3 milimol,
• Gradiente modulados por Ca2+, Mg2+ -ATPases
dependentes de energia associadas á membrana,
• A isquemia e certas toxinas causam aumento da
concentração citosólica de Ca. Devido ao influxo
líquido de Ca2+ através da membrana plasmática e
a liberação de Ca2+ das mitocondrias e ret.
Endoplasmático.
Ca2+
Permeabilidade
membrana
Fosfolipases
Proteases
ATPases
Endonucleases
Ca2+
Lesa a
membrana
Degradam as
proteínas
Depleção de ATP
Fragmentação
Cromatina
Enzimas
Defeitos da Permeabilidade da Membrana
• A perda inicial da perm. Seletiva da membrana,
levando a lesão franca da membrana, é uma
característica constante de todas as formas de
lesão celular.
• Tais defeitos podem advir de uma série de eventos
que envolvem depleção de ATP e ativação das
fosfolipases modulada pelo cálcio.
• Pode afetar a mitocondria, membrana plasmática e
outras membranas celulares.
Lesão Mitocondrial Irreversível
• As células mamíferas são obrigatoriamente
dependentes do metabolismo oxidativo para
sobrevida, independente da capacidade glicolítica.
• São alvos de muitos estímulos nocivos - hipóxia,
toxinas.
• Podem ser danificadas: pela elevação do Ca2+
citosólico, estresse oxidativo, degradação de
fosfolipídios(fosfolipases A2).
• Uma lesão irreparável das mitocondrias destruirá
as células.
Disfunção Mitocondrial
Lesão Isquêmica
• É uma perda do suprimento sangüíneo por redução
do fluxo arterial ou da drenagem venosa em um
tecido.
• A isquemia compromete a oferta de substrato
metabólicos(fornecidos pelo sangue corrente),
incluindo a glicose.
• Lesa mais rapidamente que a hipóxia( prejudica a
respiração oxidativa aeróbica).
O primeiro ponto de ataque da Hipóxia é a
respiração aeróbica celular, isto é, a
Fosforilação Oxidativa pelas mitocondrias.
Á medida que a tesão de oxigênio cai, há
perda da fosforilação oxidativa e diminuição
da geração de ATP.
A resultante depleção de ATP exerce efeitos
difusos sobre muitos sistemas dentro da
célula:
Bomba de Sódio
• A atividade da bomba de sódio depende de energia
na membrana plasmática (Na+, K+ - ATPase) é
reduzida.
• A falha desse sistema de transporte ativo, devido a
uma concentração reduzida de ATP e aumento de
atividade de ATPase, leva ao acúmulo de sódio no
meio intracelular, com difusão do potássio para
fora da célula.
• O ganho final do soluto é acompanhado por ganho
isosmótico de água, tumefação celular e
dilatação do retículo endoplasmático.
BOMBA Na/K
O Metabolismo Energético Celular é Alterado
• Quando os níveis de oxigênio baixa, a fosforilação
oxidativa cessa e as células dependem da glicólise
para produção de energia.
• A glicólise anaeróbica, visa manter as fontes de
energia da célula, gerando ATP através do
metabolismo de glicose derivado de glicogênio.
• Em conseqüência, as reserva de glicogênio são
rapidamente exauridas.
• A glicólise resulta no acúmulo de ácido lático e
fosfatos inorgânicos. Isso diminui o Ph
intracelular.
O próximo fenômeno a ocorrer é a ruptura
estrutural do aparelho de Síntese de Proteínas,
manifestada por desprendimento dos
ribossomas do RER e dissociação dos
polissomas em monossomas, com
conseqüênte redução da síntese de proteínas.
•Se a hipóxia continuar, a depleção de ATP
crescente causa deteriorização morfológica
adicional: O citoesqueleto sofre dispersão,
resultando na perda de características ultraestruturais como as microvilosidades e a
formação de bolhas na superfície celular.
“Figuras de mielina”, oriundas da MP e
organelas, podem ser vistas dentro do
citoplasma ou no meio extracelular.
•Nessa fase, as mitocôndrias geralmente estão
tumefactas, devido a perda do controle do
volume; o RE permanece dilatado; e toda a
célula sofre tumefação acentuada, com
concentração aumentada de água, sódio e
cloreto e uma concentração reduzida de
potássio.
•Se o oxigênio for restaurado, todas essas
perturbações são reversíveis, caso persista
sobrevém uma Lesão Irreversível.
•A lesão irreversível está associada
morfologicamente a tumefação intensa das
miticôndrias, lesão extensa da MP e
tumefação dos lisossomas.
No miocárdio, estas são indicações de lesão
irreversível e podem ser encontradas 30 a 40
minutos após isquemia.
•Dois fenômenos caracterizam a
irreversibilidade de maneira consistente: o
primeiro é a incapacidade de reverter a
disfunção mitocôndrial que causa depleção
acentuada de ATP, e o segundo é o
desenvolvimento de perturbações profunda na
função da membrana.
•Um grande volume de evidências indica que
a lesão da membrana é um fator crucial na
patogenia da lesão celular irreversível.
•A perda da função da membrana
mitocondrial, aumento da permeabilidade ás
moléculas extracelulares e defeitos ultraestruturais da membrana plasmática ocorrem
nos primeiros estágios da lesão irreversível
•A hipóxia afeta a fosforilação oxidativa e,
por conseguinte, a síntese de suprimentos
vitais de ATP. A lesão da membrana é crucial
para o desenvolvimento da lesão celular letal,
e o cálcio é um mediador importante das
alterações bioquímicas e morfológicas que
levam á morte celular.
Padrões de Lesão Celular Reversível - MO
• Tumefação celular e Degeneração gordurosa.
• A tumefação celular aparece sempre que as células
são incapazes de manter a homeostase iônica e
hídrica.
• Degeneração Gordurosa ocorre na lesão hipóxiae
em várias formas de lesão tóxica ou metabólica.
Manifesta-se pelo aparecimento de vacúolos
lipídicos pequenos ou grandes no citoplasma.
Morfologia
• Ao exame microscópio, pode-se ver pequenos
vacúolos claros dentro do citoplasma - alteração
hidrópica ou degeneração vacuolar.
• A tumefação celular é reversível.
• Alterações ultra-estruturais: alteração da
membrana plasmática ( formação de
bolhas,distorçaõ das microvilosidades, criação de
figuras mielínicas, afrouxamento das fixações
intercelulares ), alterações mitocondriais
(tumefação) , dilatação do RE, alterações
nucleares.
LESÃO DE ISQUEMIA/REPERFUSÃO
• A restauração do fluxo sangüíneo para tecidos
isquêmicos permite a restauração das células caso
elas tenham sofrido lesão reversível, ou não afeta
o prognóstico caso já tenha ocorrida lesão celular
irreversível.
• De acordo, com a intensidade e duração do insulto
isquêmico, números variáveis de células podem
continuar a morrer após a recuperação do fluxo
sangüíneo, por necrose ou por apoptose.
•A lesão de isquemia/reperfusão é um
processo clinicamente importante em
distúrbios como infarto do miocárdio e
acidente vascular cerebral, podendo ser
acessível a intervenções terapeuticas.
Como a lesão de Reperfusão Ocorre?
• Várias células isquêmicas estão
estruturalmente intactas, isto é, ainda não
estão necróticas, mas bioquimicamente
comprometidas e perdem a integridade
durante a reperfusão.
• Novos processos lesivos são desencadeados
durante a reperfusão, causando a morte de
células que, de outro modo, poderiam ter se
recuperado:
Mecanismos:
• Uma lesão nova pode ser desencadeada durante a
reoxigenação por aumento da geração de radicais
livres de oxigênio por células parenquimatosas e
endoteliais e leucócitos infiltrantes.
• As espécies reativas de oxigênio podem promover
a transição da permeabilidade mitocondrial.
• A lesão isquêmica está associada á produção de
citocinas e ao aumento da expressão de moléculas
de aderência por células parenquimatosas e
endoteliais hipóxicas.
Lesão Celular Induzida por Radicais Livres:
• São espécies químicas que possuem um único
elétron não-pareado em órbita externa.
• A energia criada por essa configuração instável é
liberada através de reações com moléculas, como
substâncias químicas inorgânicas ou orgânicas proteínas, lipídios e carboidratos.-particularmente
com moléculas essenciais das membranas e ac.
Nucleicos.
• RL desencadeiam reações autocatalíticas através
das quais as moléculas que reagem com eles são
convertidas em radicais livres e propagam a cadeia
de lesão.
Os RL podem ser desencadeados dentro das
células por:
• Absorção de energia radiante (p.ex., luz
ultravioleta, raios X).
• Metabolismo enzimático de substância químicas
exógenas ou drogas ( p.ex., tetracloreto de
carbono),
• Reações de redução-oxidação que ocorrem
durante processos metabólicos normais.
Efeitos dessas espécies reativas:
• Peroxidação lipídica das membranas,
• Modificação oxidativa das proteínas,
• Lesões do DNA.
Inativação dos RL
• Antioxidantes ( vit. Lipossolúveis E e A, ac.
Ascórbico.)
• Enzimas ( catalase, superóxido-dismutases,
glutationa-peroxidase).
•Substância química - metabólitos tóxicos
reativos - atuam sobre células-alvo.
Essa modificação costuma ser realizada pelas
oxidases de função mista do citocromo P-450
no retículo Endoplasmático liso do fígado.
•Embora esses metabólitos possam causar
lesão da membrana e lesão celular por
ligação covalente direta á proteína e lipídios
da membrana, o mecanismo mais importante
de lesão da membrana envolve a formação
de radicais livres reativos e subseqüente
oxidação lipídica.
MORTE CELULAR CCL4
Conversão pelo P-450 no Ret. End.
CCL3 Liso - metabólito tóxico e reativo.
Aumento da permea. MP
Influxo de cálcio
Auto-oxidação
Tumefação progressiva
Ac. Graxos poliênicos presentes dentro dos
LESÃO MIT.
Esteatose
Hepática
fosfolipídios da membrana - decomposição
oxidativa do lipídio é iniciada.
Peróxido orgânicos são formados após
reagirem c/ oxigênio - peroxidação lipídica
(autocatalítico)
•A exportação de lipídios dos hepatócitos é
reduzida devido á incapacidade de sintetizar
apoproteínas para formar complexos com
triglicerídios, o que facilita a secreção de
Lipoproteínas.
•A Necrose refere-se a um espectro de
alterações morfológicas que sucedem a morte
celular no tecido vivo, em grande parte
resultantes da ação degradativa progressiva de
enzimas sobre a célula letalmente lesada.
É o correlato macroscópico e histológico da
morte celular que ocorre no contexto de uma
lesão exógena irreversível.
•Sua manifestação mais comum é necrose de
coagulação, caracterizada por desnaturação
das proteínas citoplasmáticas, degradação
das organelas celulares e tumefação celular.
Morfologia
• A aparência morfológica da necrose resulta
de dois processos essencialmente
concomitantes: 1. Digestão enzimática da
célula e 2. Desnaturação de proteínas.
• As enzimas catalíticas provêm dos
lisossomas das próprias células mortas digestão enzimática - autólise. Quando
provêm dos lisossomas de leucócitos
imigrantes - heterólise.
Morfologia da Necrose
•
•
•
•
•
•
Células necróticas mostram eosinofilia aumentada,
Célula com aparência homogênea mais vítrea,
Citoplasma vacuolizado e parece roído por traças.
Calcificação das células mortas.
Núcleo: a basofilia pode esmaecer ( cariólise),
picnose- retração nuclear e aumento da basofilia,
cariorrexe - o núcleo sofre fragmentação.
Tipos de Necrose (Padrões Morfológicos)
•
•
•
•
•
•
•
•
Coagulação,
Liquefação,
Caseosa,
Gordurosa,
Gomosa,
Hemorrágica,
Fibrinóide,
Gangrenosa.
Necrose de Coagulação
• Quando a desnaturação é o padrão primário.
• Tipo mais comum.
• Representam necroses observadas nos infartos,
como aqueles que ocorrem no coração, rim e baço
e nos tumores de crescimento rápido, queimaduras
e nas lesões produzidas por ácidos e bases fortes.
• MO ( preservação do contorno básico da célula,
acidofilia do citoplasma, picnose, cariorrexe,
cariólise.
Infarto Renal – Necrose de Coagulação.
Infarto do Miocárdio
Necrose de Coagulação
Necrose de Coagulação
Miocárdio
Necrose de Liquefação
• É típica de infecções bacterianas focais.
• A morte hipóxica de células dentro do SNC
é por necrose liquefativa.
• Digestão( enzimas hidrolíticas) de células
mortas e a transformação do tecido em uma
massa viscosa líquida.
Cérebro – Necrose Liqüefativa
Infarto do Miocárdio
Necrose Caseosa
• É uma forma distintiva de NC, é encontada com
maior freqüência em focos de infecção
tuberculosa.
• O termo caseoso origina-se da aparência
macroscópica(branco e semelhante a queijo) da
área de necrose.
• Ao exame microscópico, o foco necrótico aparece
como detrítos granulares amorfos compostos de
células fragmentadas e coaguladas dentro de uma
borda inflamatória nítida - reação granulomatosa.
Necrose Caseosa
Tuberculose – Necrose Pulmonar
Necrose Caseosa
Necrose Gordurosa
• Esteatonecrose - ocorre no tecido adiposo.
• É o resultado da ação lítica de enzimas
pancreáticas(necrose gordurosa enzimática), ou
como conseqüência da agressão mecânica
traumática no tecido gorduroso(N. gordurosa
taumática.)
• Macroscópica - pingos de velas ou depósito de giz
branco sobre o tecido adiposo.
• Microscópico - focos com contornos sombredos de
adipócitos necróticos, circundados por uma reação
inflamatória.
Necrose Gordurosa
Necrose Gordurosa no Pâncreas
Necrose Gordurosa
Necrose Hemorrágica
• Predomina no local necrótico uma grande
quantidade de sangue.
Necróse Gomosa
• Rara, tipo de n. coagulação
• Encontrado na sífilis tardia ou terciária e na
sífilis congênita - goma sifilítica,
• A área necrótica apresenta-se compacta,
uniforma e elástica, como uma goma, isto é,
uma borracha, ou mais raramente fluida
viscosa como a goma arábica.
Necrose fibrinóide
• Pode acontecer nas paredes dos vasos nos
casos de hipertensão arterial malígna, na
poliartrite nodosa e no lupus eritematoso.
• A necrose é representada por alteração
granular, eosinofílica da parede vascular.
• Histologicamente: demonstra-se fibrina na
parede.
Necrose fibrinóide
Necrose Gangrenosa
• Gangrena é um tipo de n. considerada uma
evolução de uma n. de
coagulação(isquêmica).
• São necroses que ocorrem sempre ás custas
do somatório de dois fenômenos
anatomopatológicos: isquemia e liquefação
ás custas de bactérias e leucócitos
( putrefação do tec. Necrótico).
GANGRENA É NECROSE QUE SOFREU AÇÃO
DO AR OU DE BACTÉRIAS
Necrose Gangrenosa
APOPTOSE
“ Cair fora”.
“Cair das
Folhas”
Apoptose
APOPTOSE
• Reconhecida em 1972 - morfologia distintiva.
(Australiano-John Kerr)
• È uma forma de morte celular destinada a
elimunar células do hospedeiro indesejáveis
através da ativação de uma série coordenada e
programada internamente de eventos executados
por um conjunto exclusivo de produtos gênicos.
• Autodestruição ativa de células, espontâneo, como
se as células cometessem suicídio, uma vez, que
sua função não é mais necessária.
Importância da Morte Celular Programada no
desenvolvimento de anfíbios
Aumento do hormônio tiroxina dispara a apoptose
Exemplos da importância da Morte Celular Programada
no desenvolvimento embrionário em mamíferos
Ocorrência:
• Durante o desenvolvimento.
• Como um mecanismo homeostático para
manter as populações celulares nos tecidos.
• Como um mecanismo de defesa, como nas
reações imunes.
• Quando as células são lesadas por uma
doença, ou agentes nocivos.
• No envelhecimento.
A apoptose é responsável por numerosos
eventos fisiológicos, adaptativos e
patológicos:
Uma característica marcante é que a
apoptose é “silenciosa” . Não há, como na
necrose, o “alvoroço” da inflamação.
As células apoptóticas – Macrófagos =ingeridas antes
da sua desintegração. Isso evita o derrame do
conteúdo celular, não havendo inflamação e lesão de
tecido, garantindo o seu funcionamento normal.
APOPTOSE FISIOLÓGICA
• A destruição programada de células durante a
embriogênese.
• Involução dependente de hormônio no adulto, como a
degradação de células endometriais durante o ciclo
menstrual, atresia folicular ovariana na menopausa, a
regressão da mama lactante após o desmame e a atrofia
prostática após a castração.
• Deleção celular em populações de células em proliferação,
como nos epitélios das criptas intestinais.
• Morte celular em tumores, em tumores em regressão, e de
crescimento celular ativo.
APOPTOSE FISIOLÓGICA
• Morte das células do hospedeiro que já cumpriram seu
propósito, tais como os neutrófilos, na resposta
inflamatória aguda, e os linfócitos ao final da resposta
imunológica.
• Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente
danosos.
• Morte celular induzida pelas células T citotóxicas: elimina
células infectadas com vírus ou células neoplásicas e
também é responsável pela rejeição celular dos
transplantes.
Apoptose Patológica
• Morte celular produzida por vários estímulos
•
•
•
•
nocivos: lesão do DNA pela radiação, drogas
citotóxicas anticancerosas.
Lesão celular em certas doenças viróticas, como a
hepatite viral.
A atrofia patológica dos órgãos parênquimatosos
após obstrução ductal, como ocorre no pâncreas,
na parótida e nos rins.
A morte celular nos tumores (regressão) e em
tumores em crescimento.
Estímulos nocivos que causam aumento da
permeabilidade mitocondrial.
Morfologia - Apoptose
• Retração Celular - a célula exibe um tamanho
menor, o citoplasma é denso, as organelas mais
compactadas.
• Condensação da Cromatina - característica mais
marcante. A cromatina agrega-se na periferia, sob
a membrana nuclear, em massas densas de forma e
tamanhos diversos. O núcleo pode romper-se,
produzindo dois ou mais fragmentos.
Morfologia - Apoptose
• Formação de Bolhas Citoplasmáticas e
Corpúsculos Apoptóticos.
• Fagocitose das células ou corpúsculos apoptóticos.
Características Bioquímicas da Apoptose
• Degradação de Proteínas
• Decomposição do DNA
• Reconhecimento Fagocitário.
DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS
• É a hidrólise de proteínas envolvendo a ativação
de varios membros de uma família de cisteínoproteases chamadas de caspases.
• Células normais pré-enzimas inativas – ativadas –
apoptose:
• As caspases ativas clivam proteínas celulares
vitais – as lamininas – destruindo a estrutura
nuclear e citoesqueleto; as DNases (degradam o
DNA nuclear)
DECOMPOSIÇÃO DO DNA
• Decomposição característica do DNA em grandes
pedaços de 50 a 300 quilobases;
• Ocorre clivagem internucleossomal do DNA em
oligonucleossomos , em múltiplos de 180 a 200
pares de bases, por endonuleases dependentes de
Ca+2 e Mg+2.
RECONHECIMENTO FAGOCITÁRIO
• As células apoptóticas expressam a
FOSFATIDILSERINA na camada mais externas
de suas membranas.
• TROMBOSPONDINA – glicoproteína adesiva –
opsonizam – fagocitadas.
• Fagocitose sem liberação de componentes
celulares que induzem a inflamação…
Apoptose
• Certas PROTEASES, chamadas de
CASPASES(nome derivado da cisteína-protease
que cliva) têm papel central na apoptose.
• A família já tem + 14 integrantes.
• Ao ser ativada, uma caspase iniciadora(2,8,9e 10)
cliva outras, em sequência , até gerar uma caspase
executora (3,6 e 7). Esta destroi proteínas
essenciais á célula, ativa proteínas tóxicas ou
destroi proteínas que protegem a célula da
apoptose.
• Genes: Bcl-2 protege as células de
morte(antiapoptótico) . P53 desencadeia a
apoptose.
Apoptose Insuficiente
• Câncer :câncer de mama, linfomas,
carcinomas, câncer de ovário e câncer de
próstata.
• Doenças auto-imunes: LES,
• Infecções viróticas: herpesvírus, adenovírus,
poxvírus
Apoptose Excessiva
• AIDS
• Doenças Neurodegenerativas: Parkinson,
Alzheimer
• Lesões Isquêmicas: infarto do miocárdio,
AVC
• Doenças do fígado induzidas por toxinas:
Álcool.
A via extrínseca da apoptose é mediada pelos chamados “receptores de
morte” os quais encontram-se nas superfícies celulares, transmitindo um sinal
de morte para o interior da célula.
Receptores de morte incluem o gene da superfamília de receptores para o
fator de necrose tumoral (RTNF), incluindo RTNF-1, Fas (CD95), DR-4 e
DR-5 (receptores TRAIL). (Ashkenazi, 2002).
Todos os membros da família do RTNF consistem em
cisteínas ricas em domínios extracelulares, com substancial
especificidade, resultando na trimerização e ativação dos
seus respectivos receptores de morte. Subseqüentemente o
sinal é transduzido para o interior do citoplasma sendo
reconhecido pelo domínio de morte do receptor (DD).
Moléculas adaptadores do tipo FADD ou TRADD possuem
DDs os quais recrutam e ativam os complexos indutores dos
domínios de morte, reconhecidos como DISC. Em adição
aos DDs, os adaptadores FADD contém os domínios
efetores de morte (DED), os quais interagem formando um
complexo DED-DED seqüestrando pró-caspases 8 para o
complexo DISC. (Scaffidi, 1998).
•A via intrínseca de apoptose envolve a ativação da prócaspase 9 a qual é ativada por eventos de transição da
permeabilidade mitocondrial (TPM) , com liberação de citocromo
c para o meio intracitoplasmático.
• Neste casos de ativação da caspase 9, há interação com o fator
de ativação das proteases pró-apoptóticas 1 (Apaf-1).
•Uma vez ativada, a caspase 9 ativa uma série de outras prócaspases como por exemplo a caspase 3, 6 e 7 subseqüentemente,
clivando estas pró-caspases em substratos menores, resultando
numa amplificação do sinal de morte.
• Neste momento poderíamos observar alterações bioquímicas e
morfológicas nas células, agora, em apoptose. (Earnshaw, 1999).
O mecanismo celular da apoptose é marcado por alterações na permeabilidade
celular (transição da permeabilidade mitocondrial) – TPM – onde há formação
de um canal de alta condutância com perca do potencial para fosforilação
oxidativa; há extravasamento de citocromo c para o meio intracitoplasmático;
ativação de uma série de substâncias serino-proteases como caspases (realizam
clivagem protéica), transglutaminases (entrecruzamento de proteínas),
endonucleases (clivagem nuclear) e fosfatidilserina / trombospondina
(marcadores da membrana externa dos corpúsculos apoptóticos com indução da
fagocitose).
O processo implica na fragmentação da cromatina e das organelas com
posterior clivagem das mesmas. Corpúsculos apoptóticos são
fagocitados por macrófagos, que reconhecem suas sinalizações. O
sistema imunológico não desencadeia uma resposta inflamatória, não
havendo lesão de células periféricas (Damiani D, 2004).