III CURSO NACIONAL DE
INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS
Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008
INFECÇÕES PULMONARES NO
IMUNOCOMPROMETIDO NÃO-SIDA
Epidemiologia e Imunologia do
Imunocomprometido
Jorge Pereira
FMB/UFBA
Barreiras físicas
●Bactérias / vírus
●Alérgenos
●Partículas
●Poluentes
Função regulatória
●Neuropeptidase
enzimática
●Endotelina
●Óxido nítrico
●TGF
Função antimicrobiana
●Muco
●Imunoglobulinas
●Lizozima
●Lactoferrina
●Inib de proteinases
Função pró-inflamatória
●Ác. Aracdônico
●Citocinas inflamatórias
Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160:38-43
D´Ambrosio D et al. Am J. Respir Crit Care Med 2001; 164: 1266-75
D´Ambrosio D et al. Am J. Respir Crit Care Med 2001; 164: 1266-75
Strieter RM et al. J Clin Invest 2002; 109:
DISFUNÇÕES NAS DEFESAS DO
HOSPEDEIRO E PRINCIPAIS ETIOLOGIAS
DISFUNÇÂO
●Neutrófilos
●Imunidade
celular
●Imunidade
humoral
GRUPOS
PATÓGENOS
Bactérias piogênicas
Fungos
Gram +/Filamentosos
Candida
Bactérias
Fungos
Vírus
Protozoários
Helmintos
Legionella, BK, Nocardia.
PCP, dimórficos
CMV, Herpes
Toxoplasma
Strongyloides
Bactérias comuns
Fungos
Pneumococo, Hemophilus
PCP
EPIDEMIOLOGIA DAS INFECÇÕES EM
INDIVÍDUOS IMUNOCOMPROMETIDOS
Longevidade
Bactérias
Imunossupressores
Vírus
Doença auto-imune
Micobactérias
Ac. monoclonais
Fungos
Câncer
Protozoários
Transplantes
SIDA / AIDS
Medicina
intervencionista
PORCENTUAL DE PACIENTES
INTERNADOS EM UM HOSPITAL
GERAL CONFORME O GRUPO ETÁRIO
Jul/2007 a jun/2008
35%
10%
%
ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY
ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE
Cell-mediated immunity
●Thymus involution
●Decrease in naive T-lymphocyte production
●Altered memory T-cell function
●Increase in peripheral memory T lymphocytes
●Decrease in proliferative responses to antigens
●Th1 to Th2 cytokine shift
●Increase in HLA-DR expression
●Decrease in diversity of T-lymphocyte receptor
●Decrease in Fas-mediated T-cell apoptosis
Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9
ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY
ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE
Humoral immunity
●Decrease in B cell number
●Decrease in germinal center formation
●Altered antibody responses to specific antigens
●Decrease in B-lymphocyte receptor repertoire
●Dysfunctional generation of primary B lymphocytes
●Impaired production of memory B cells
●Decrease in generation of protective antibodies
with high affinity for antigen
●Increase in IgA and IgG
●Increase in autoantibodies
Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9
ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY
ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE
Innate immunity
●Decrease in natural killer activity in association with
impending morbidity
●Decrease in T cell proliferation and number
●Decrease in efficiency of antigen presentation by
dendritic cells
●Dysregulated cytokine production
●Decrease in macrophage and neutrophil function
Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9
MORTALIDADE POR
CÂNCER EM HOMENS NO BRASIL
2005
12.005
10.214
8.124
n
5.022
4.840
MS/SVS/DASIS - SIM
MORTALIDADE POR
CÂNCER EM MULHERES NO BRASIL
2005
10.208
7.404
n
6.072
5.408
4.311
MS/SVS/DASIS - SIM
MORTALIDADE POR CÂNCER DE
PULMÃO E MAMA EM MULHERES
1996-2005
Mama
112,6
n/1.000.000
88,9
Pulmão
65,1
44,9
MS/SVS/DASIS - SIM
IMUNOSSUPRESSÂO EM
PACIENTES COM CÂNCER
●Tipo, gravidade e duração da disfunção
(neutropenia, imunidade celular ou humoral)
●Exposição pregressa (reativação)
●Tratamento imunossupressor
●Profilaxia
●Febre é definida por um único episódio
de temperatura 38,3ºC ou por
temperatura 38,0ºC por 1 hora
●Neutropenia é caracterizada por uma
contagem de PMN <500/mm3
ou quando <1.000/mm3, com
previsão de queda para <500/mm3
Clin Infect Dis 2002; 34:730-51
NEUTROPENIA FEBRIL
●Número de neutrófilos (<500)
●Rapidez de queda e instalação
●Tempo de permanência (>10d)
n=900
12%
42%
46%
Gram positivos
Gram negativos
Polimicrobiana
Infecção tecidual associada: 242 (26,9%)
Pulmão: 102 (42,1%)
Elting LS et al. Clin Infect Dis 1997; 25:247-59
PRINCIPAIS INFECÇÕES FÚNGICAS
INVASIVAS – NOVAS TENDÊNCIAS
4%
14%
3%
2%
42%
Candida spp
Aspergillus spp
Outros
Cryptococcus
Endêmicos
PCP
29%
Pfaller MA et al. Clin Infect Dis 2006; 43:S3-S14
71%
Hemoculturas > 10.000 (49 hospitais)
4,5%
4,4% 1,4% 1,4%
31,9%
5,4%
5,7%
7,6%
11,1%
S. epidermidis
S. aureus
Enterococcus
Candida spp
E. Coli
Klebsiella spp
Enterobacter spp
Pseudomonas spp
Serratia spp
S. viridans
15,7%
Clin Infect Dis 1999; 29:39-44
49 hospitais (EUA) 1995-2002
31%
31%
9%
20%
9%
Mortalidade global: 27%
Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17
Mortalidade
20,7%
33,9%
26,4%
39,2%
Mortalidade global: 27%
Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17
Klebsiella sp (2,92)
S. aureus (7,31)
Candidemia (n=712) em 9 cidades brasileiras
Candida sp (2,49)
S. coag neg (11,97)
n/1.000 admissões
Colombo AL et al. J Clin Microbiol 2006; 44:2816-23
NÚMERO E TIPOS DE TRANSPLANTES
REALIZADOS NO BRASIL
http://portal.saude.gov.br
NÚMERO CRESCENTE DE
TRANSPLANTES DE ÓRGÃOS
NO BRASIL
n/1.000.000
2001-2007
Ano
http://portal.saude.gov.br
EVOLUÇÃO DO TRANSPLANTE DE
ÓRGÃOS SÓLIDOS NO BRASIL
2001-2007
20.323
n
1.949
1.168
521
290
Ano
http://portal.saude.gov.br
EVOLUÇÃO DO TMO
NO BRASIL
2001-2007
7.961
n
Ano
http://portal.saude.gov.br
J Clin Invest 2004; 114:1364-70
●Depleção de linfócitos
●Desvio de rota dos linfócitos
●Bloqueio das vias de resposta linfocitária
Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351:2715-29
Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351:2715-29
●Ciclosporina
Fixa-se à ciclofilina. Inibe a calcineurin
fosfatase e a ativação do Linf-T.
●Tacrolimus
Fixa-se à FKBP12. Inibe a calcineurin
fosfatase e a ativação do Linf-T.
●Sirolimus
Fixa-se à FKBP12. Inibe a rapamicina e a
proliferação do Linf-T pela IL2
●Micofenolato
Inibe a síntese do monofosfato de guanosina.
Bloqueia a síntese das purinas. Previne a
proliferação de células T e B
de
Mofetil
●Azathioprina
Converte a 6-mercaptopurina no inibidor
tissular da metaloproteinase, transformada
em tioguanina-nucleotídeo, que interfere na
síntese do DNA. Inibe a síntese das purinas
Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351:2715-29
Herpesvirus - 2 a 6 meses pós-Tx
VIRUS
CONDIÇÕES ASSOCIADAS
●Herpes simplex
●Varicela zoster
Pneumonia (raro)
Reativação (freqüente e,
por vezes, disseminada)
●Epstein-Barr
Doenças linfoproliferativas
●Citomegalovírus
●Herpes 6
●Herpes 8
Pneumonia
Leucopenia
Sarcoma de Kaposi
Respiration 1999; 66:199-207
Respiration 1999; 66:199-207
INCIDENCE OF CMV DISEASE ACCORDING TO
SEROSTATUS OF DONORS AND RECIPIENTS
FOLLOWING SOLID-ORGAN TRANSPLANTATION
Doador / Receptor
CMV-Infecção
%
CMV-Doença
%
●Negativo / Negativo
0
0
●Negativo / Positivo
70
20
●Positivo / Positivo
70
20
●Positivo / Negativo
80
70
●Pulsoterapia ou
80
60
anticorpos monoclonais
Tamm M. Respiration 1999; 66:199-207
IMUNOSSUPRESSÃO INDUZIDA
POR CORTICÓIDES
●Inibem a ativação das células B
●Inibem a função das células T
●Inibem o recrutamento e ativação
de neutrófilos
●Reduzem a habilidade dos MA
para eliminar esporos de fungos
PNEUMOCYSTIS CARINII PNEUMONIA IN PATIENTS
WITHOUT ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME:
ASSOCIATED ILLNESS AND PRIOR CORTICOSTEROID
THERAPY
n=116
10%
13%
25%
Onco-hematológicas
Transplantes
Inflamatórias
Tumores sólidos
Miscelânia
22%
30%
●Corticóides: 105 (91%)
●Tempo: 12 semanas
●Dose: 30mg/dia
●25% usando 16mg/dia
Yale SH et al. Mayo Clin Proc.1996; 71:5-13
Distúrbios imunológicos
●Depressão da função dos PMN (+acidose)
●Aderêcia leucocitária
●Quimiotaxia
●Fagocitose
Joshi M et al. N Engl J Med 1999; 341:1906-12
Niels K. Jerne
1911-1994
Georges J. F. Kohler
1946-1995
César Milstein
1927-2002
TERAPIA BIOLÓGICA PARA
DOENÇAS INFLAMATÓRIAS E
AUTO-IMUNES
SUBSTÂNCIA
NOME
COMERCIAL
CARACTERÍSTICAS
●Infliximab
Remicade®
Anti-TNF quimérico
monoclonal IgG1
●Adalimumab
Humira®
Anti-TNF totalmente
humanizado
●Etanercept
Embrel®
Fusão recombinante
do receptor 75KDa do
TNF com IgG1
●Abatecept
Orencia®
Anti-TNF. Fixa-se às
CD80 e CD 86
n e n/1000.000
INFECÇÕES
INFLIXIMAB
ETARNECEPT
●Tuberculose
106 (54)
32 (28)
●Histoplasmose
37 (19)
3 (2,7)
●Micobactérias Atípicas
22 (11)
7 (6,2)
●Candidose
20 (10)
6 (5,3)
●Aspergillose
17 (8,6)
7 (6,2)
●Listeriose
17 (8,6)
1 (0,88)
●Cryptococcose
10 (5,1)
8 (7,1)
●Coccidioidomicose
11 (5,6)
1 (0,88)
●Nocardiose
7 (3,6)
1 (0,88)
●Toxoplasmose
4 (2,0)
(0)
TOTAL
255 (130)
68 (60)
Branten AJW. The Journal of Medicina 2008; 66:50-2
●TNF aumenta a habilidade dos macrófagos para a
fagocitose de microorganismos intracelulares e
é necessário para a formação de granulomas.
●A interrupção da atividade do TNF compromete a
imunidade celular, que impede a capacidade de
enclausuramento de patógenos intracelulares.
●O risco de reativação de tuberculose é 5x maior.
●As formas extra-pulmonares são mais freqüentes
e costumam ocorrer em 12 semanas (1-52 sem).
●Antes de iniciar anti-TNF deve-se rastrear TB.
Verhave JC et al. The Journal of Medicina 2008; 66:80
III CURSO NACIONAL DE
INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS
Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008
INFECÇÕES PULMONARES NO
IMUNOCOMPROMETIDO NÃO-SIDA
Epidemiologia e Imunologia do
Imunocomprometido
Jorge Pereira
FMB/UFBA